・综述・青霉素皮试现状
王晓川
大学生英语 [案语] 人们会问：既然中华人民共和国药典明文规定注射青霉素前必须先做青霉素皮肤试验，并
对皮试的方法作了明确的规定，为什么还要讨论青霉素皮试的必要性和发表《青霉素皮试现状》的综述呢?从学术的角度出发，我们认为人们对事物的认识总是受到一定时间、条件限制。随着科学技术的发
展以及人们对事物本质的深入了解，有必要对最初的认识进行评估，即再认识。原来的认知可能仍然是
完全正确的；也可能其中部分是正确的，部分内容需要修正；另一种情况可能原来的认知完全是错误的。这就需要以科学资料为依据，按照循证的原理，进行分析、研究和讨论，得出新的正确结论，使我们的知
识能够得以更新。我们希望《青霉素皮试现状》一文的发表，能激发广大读者和作者对这一看似不成问
题的课题进行讨论，促进学术氛围，推动学术争鸣。当然，讨论和分析应该是基于提高学术水平为目的
章丘学校
和以科学和循证为基础的。
杨锡强
青霉素类抗生素是临床上使用最广泛的抗生素，属于β2内酰胺类药物。也是药物不良反应最常见的药物种类，其中许多是过敏反应，尤以过敏性休克最为引人关注。许多医疗纠纷也源于这类药物。为了对这一问题有更深入的认识，现将国内外对青霉素皮试的研究现状回顾并综述如下。
一、青霉素皮试方法
中华人民共和国药典(2000年版)[1]规定：注射青霉素前必须先做青霉素皮肤试验。皮试液浓度为每500U/ml，皮内注射011ml，阳性反应者禁用。我国各级医院采用的青霉素皮试方法基本上是按照中华人民共和国药典的规定进行的。一般采用新鲜相同生产批号的青霉素配制成皮试液,4℃储存,1星期内使用。一般都不采用阴性和阳性对照。
目前国际上采用选择性青霉素皮试的方法，即只针对有青霉素过敏历史的患者进行青霉素皮试。皮试的方法[2,3]为先进行皮肤点刺试验，结果是阴性再采用皮内试验。皮试液包括以下两种：主要抗原决定簇复合物：青霉噻唑酰(penicilloyl)2多聚赖氨酸(polylysine)；次要抗原决定簇混合液：青霉素、青霉烯酸盐(penicilloate)、青霉吡唑酸盐(penilloate)。组胺作为阳性对照，溶解皮试液的溶液为阴性对照。不难看出我国人人都进行青霉素皮试的作法和国际上所通用的选择性青霉素皮试做法有很大的差异。
发达国家自从出现了青霉素过敏问题之后，就对有关青霉素过敏问题进行了深入研究。从1960年代初开始经历了20年的研究，到1980年代初对青霉素皮试及其过敏问题已有一致的认识。
二、青霉素的历史和青霉素过敏流行病学
1928年佛莱明(Flemming)发现青霉素。1941年青霉素应用于临床。不久就发现使用青霉素常有不良反应，尤其是过敏反应。青霉素是抗生素中最容易引起过敏反应的药物，尤其是IgE介导的过敏反应。根据WH O的统计及其他研究报道，各种青霉素过敏在正常人群中占017%～10%。但即刻型反应或速发型反应占使用青霉素者的01002%～01015%[4,5]，甚至有资料表明有青霉素过敏史的患者中80%～90%并非青霉素过敏[6]。
三、青霉素过敏反应的类型
fresh start青霉素可引起I～I V型及特发性等各种类型的过敏反应[7]。用药1h内出现的反应常伴有全身性过敏性休克症状，如喉水肿、喘息或低血压等。荨麻疹可单独发生不伴有全身症状。即刻型过敏反应是由IgE介导的。速发型反应发生在使用青霉素后1～72h，也是由IgE介导的。迟发型反应发生在72h以后。青霉素引起的血清病虽可存在IgE抗体，但主要由主要抗原决定簇———IgG/IgM免疫复合物引起。迟发型反应多非IgE介导，确切的机制还不清楚。
四、青霉素过敏原的研究
经过20世纪60～80年代20多年的研究，青霉素引起过敏的过敏原已经基本明确[8]。青霉素本身引起机体过敏反应较少，引起过敏反应的物质主要是青霉素的降解产物。青霉素降解产物作为半抗原与蛋白质结合后可使机体产生IgE，是发生速发型过敏反应的基础。青霉素的主要降解产物青霉噻唑酰半抗原与非免疫原性蛋白载体多聚赖氨酸结合物是最主要的结合形式(95%)，被称为主要抗原决定簇
作者单位:200032上海，复旦大学附属儿科医院免疫科
(M AD)，也是引起青霉素过敏反应的主要物质(90%以上)。
除了上述主要抗原决定簇外，还有许多其他青霉素降解产物可以引起青霉素过敏反应，称为次要抗原决定簇。包括青霉素本身、青霉烯酸盐、青霉吡唑酸盐和青霉噻唑胺等，前三者与M AD涵盖了绝大多数青霉素过敏反应的过敏原。机体对主要和次要抗原决定簇产生的IgE都可以产生危机生命的过敏反应，二者都不能被忽视。使用M AD和新鲜青霉素液皮试，可能有接近10%的过敏患者被漏掉。而单独使用新鲜青霉素对青霉素过敏的检出率更低。国外20世纪50年代曾使用陈旧青霉素或碱化处理的青霉素代替次要决定簇进行皮试，这种方法效果不确实而且不可重复，随后被弃用。
青霉素的降解是一个十分复杂的过程。在青霉素的生产、储存和使用过程中青霉噻唑酰都会自然产生。青霉噻唑酰可以通过蛋白的酰基化或直接由青霉素酸产生。次要决定簇半抗原形成及免疫原性产生的确切机制还不十分清楚。另外在不同条件下还可能形成青霉素多聚体并具有一定的免疫原性。当
然青霉素生产过程中产生的不纯的蛋白质成分也可以使青霉素的免疫原性增强，但这种增强的免疫原性来自青霉素及其降解产物而非相关的蛋白质成分。总之，生产工艺的改变可能降低青霉素降解物的含量，但并不能完全去除并防止在储存和使用过程中各类降解产物的产生。
五、我国皮试方法的解释
为什么我国与国际上青霉素皮试的方法有这么大的区别呢?作者检索了中文文献，没有检索到我国青霉素皮试方法的具体出处和研究依据。根据临床医生和药师的一般观点：我国之所以采用人人做皮试的方法是因为我国的青霉素制剂不纯，由于生产工艺的原因，各个生产批号的青霉素含有的杂质量不同。而青霉素引起过敏反应是由杂质所致。因此即便是同一个人使用青霉素的治疗过程中换用另一个生产批号的青霉素也必须进行青霉素皮试。此外，可能因为人种的原因，中国人可能更容易产生青霉素过敏。这些观点尚未得到以循证为基础的证实。
六、纯度问题
实际上所谓的杂质就是青霉素的降解产物：即青霉噻唑酰和青霉噻唑盐等主要和次要抗原决定簇。青霉素过敏主要不是所谓的“杂质”所致，而是上述青霉素降解产物作为半抗原之故。20世纪70年代有报道青霉素多聚体可能引起过敏反应，但并不是青霉素过敏的主要过敏原。关于青霉素制剂不纯的问题，赵建西等[9]20世纪80年代研究比较了我国和国外的青霉素产品，指出我国青霉素产品并不比国外
同类产品含有更多降解产物。这些半抗原即便在生产工艺中得到有效的去除，在使用和储存过程中也会产生。这也是为什么青霉素皮试应该采用M AD和次要决定簇同时进行的原因。目前我国现行青霉素皮试的依据之一是基于不同批号产品的“杂质”不一样，但是在使用口服青霉素制剂时，并没有按照同批制剂皮试的原则。nikita第四季
七、人种与体质
目前还没有关于人种对青霉素反应不同的报道。我国还没有关于青霉素过敏的流行病学资料。在不同种属的动物实验也没有显示青霉素过敏和抗体产生的差异。过敏性疾病的研究显示不同人种间过敏性疾病的频率差异不大，总IgE水平在黑人群体中略高，但这无法排除环境因素的影响。一些华裔学生发生过敏性疾病的频率略高，但这和环境因素影响也是分不开的[10]。美国变态反应协会的多中心研究显示青霉素过敏与家族和个体的特应性体质没有关系[11]。欧美华人新移民、香港以及东南亚地区的华人同样不需要人人进行青霉素皮试，没有青霉素过敏增加的报道。
八、现行青霉素皮试方法是否需要改进
实际上自从20世纪40年代发现青霉素过敏反应以来，人们就开始采用青霉素原液进行皮试来诊断青霉素过敏，但存在大量的假阴性。主要原因是青霉噻唑衍生物半抗原在皮试部位不能迅速产生并与蛋白成分结合，从而导致假阴性。我国目前的试验方法也正是这种情况。20世纪60年代发现引起青霉素过
敏的真正过敏原后，才明确了上述无效的原因。也就是单纯使用青霉素皮试仅仅能诊断极小部分的过敏患者，漏掉了绝大多数患者。从国外的研究报道看，新鲜青霉素只能诊断出不到5%的过敏者。我国还没有关于青霉素过敏的流行病学资料，但以WH O的青霉素即刻过敏及速发型过敏反应占人群约0101%的标准，新鲜青霉素皮试100万人口只能检测出不到5例真正的阳性患者。如果去除有明确青霉素过敏史的患者不做皮试，进行新鲜青霉素皮试所能诊断的青霉素过敏患者就更少了。
青霉素皮试方法的不完善，如不设阴性对照可能导致错误的诊断为青霉素过敏，这会导致抗生素的滥用和患者费用的提高[12]。而不设阳性对照则可能导致假阴性的发生。当然对其他几种非IgE介导过敏反应类型的青霉素过敏反应，皮试是无法诊断的。
此外，青霉素皮内试验本身就可能造成高度敏感患者发生严重过敏反应，甚至死亡[13,14]。因为青霉素皮试结果阴性而放松警惕，可能对严重过敏抢救不及时，导致严重的后果。此外，新生儿皮试问题、头孢类药物过敏与青霉素过敏的关系、口服青霉素类药物皮试问题等也有待进一步研究和统一认识。hojo
参考文献
1国家药典委员会编.中华人民共和国药典.2000年版.北京：化学工业出版社,2001.606.
2Sussman G L.,Davis K,K ohler PF.Penicillin allergy:a practical approach to management.C M A J,1986,134:135321356.
3M acy E.Risks of penicillin skin testing.Ann Allergy Asthma Immunol, 2000,85:3302331.
4Salkind AR.Is this patient allergic to penicillin?An evidence2bad analysis of the likelihood of penicillin allergy.JAM A,2001,285:24982 2505.
迈克尔经典歌曲
5Bochner BS,Lichtenstein LM.Anaphylaxis.N Engl J M ed,1991,324: 178521790.
6deShaz o RD,K em p SF.Allergic reactions to drugs and biologic agents.
JAM A,1997,278:189521960.
7Sax on A.Immediate hypernsitivity reactions to beta2lactam antibiotics.
Ann Intern M ed,1987,107:2042215.
8Ahlstedt S.Penicillin Allergy2Can the incidence be reduced?Allergy, 1984,39:1512164.
9赵建西，孙学蓝，汪开敏，等.青霉素过敏反应研究Ⅵ：国产青霉素中致敏性杂质含量及稳定性考察.
药物分析杂志,1985,5: 3462348.
故宫院长道歉
10Jarvis D,Burney P.E pidemiology of atopy and atopic dia.In:K ay AB,ed.Allergy and allergic dias.London:Blackwell Science, 1997.120821224.11Anaphylaxis and Anaphylactoid reactions.In:M ain,Adkins on,E lliot M iddleton,eds.Allergy:Principles and Practice.5th ed.New Y ork: M osby2Y ear Book Inc,1998.107921090.
12Harris AD,Sauberman L,K abbash L,et al.Penicillin skin testing:a way to optimize antibiotic utilization.Am J M ed,1999,107:1662168. 13Valyavi M A,Van Dellen RG.Frequency of systemic reactions to penicillin skin test.Ann Allergy Asthma Immunol,2000,85:3632365. 14王会平，董志辰，王顺霞，等.青霉素皮试过敏致死亡1例.现代中西医结合杂志,2001,10:267.
(收稿日期:2002211221)
(本文编辑：付晓霞)
作者单位:610041成都，四川大学华西医院内分泌科・病例报告・
假性甲状旁腺功能减退误诊为癫 一例李宏亮
鲁豫有约 米勒
患儿女,10岁。因反复手足麻木、搐搦3年，加重2个月入院，患儿于3年前无明显诱因突发手足麻木、搐搦，双手呈鹰爪样，持续约1～5min，初始2～3d发作1次。1年前逐渐加重，并出现强直性搐搦，牙关紧闭、双眼上翻、口吐白沫、意识丧失。曾到多家医院就诊，诊断为“原发性癫 ”，给予抗癫 治疗，病情无明显缓解。2月前，发作呈进行性加重，最多每天5～6次，故来我院治疗。既往体健，顺产，母乳喂养，家庭中无身材短小及智力低下者。体检：身高146cm，体重39kg，发育正常、营养中等，兴奋表情，躁动不安，智力正常。双膝及踝正常，指(趾)无畸形,T rousau征(+), Chv ostek征(+)，其他检查未见异常。辅助检查：血钙1168～2118mm ol/L，血磷2127～2190mm ol/L，尿磷8166～10176mm ol/24h(正常值22～48mm ol/L)，血碱性磷酸酶(AK P)243I U/L(正常值34～86I U/L)，血甲状旁腺激素(PTH)3218ng/L(电化学发光法，正常值1159～6189ng/L)。X 线片：双手示指骨中节可见骨膜下骨皮质吸收，纤维性骨炎所致的骨破坏。头颅CT：广泛脑组织钙化。脑电图：轻度异常。诊断：假性甲状旁腺功能减退性甲状旁腺功能亢进症，继发性癫 。治疗:10%葡萄糖酸钙20ml静脉滴注，每日2次，口服阿法骨化醇胶囊,0125μg/d,7d后症状均消失。改服碳酸钙片,115g/d，阿法骨化醇胶囊,0125μg/d。坚持服用，随访至今(3个月)，无复发。查血钙2118mm ol/L，血磷1185mm ol/L，血AK P降至78I U/L,PTH降至1017ng/L。脑电图恢复正常。
讨论：假性甲状旁腺功能减退症(PHP)是一种罕见的X 染色体显性遗传疾病，国内仅有零星报道[1]。男女发病率为1∶2，多在3～4岁后才出现搐搦,2/3的病例首次在10岁以内发病。PTH的主要靶器官为
骨骼和肾脏。根据靶器官对PTH的反应，分为两类：骨骼和肾脏均不反应型和骨骼和肾脏两者之一不反应型，其中对肾脏无反应而对骨骼仍有反应的称假性甲状旁腺功能减退性甲状旁腺功能亢进症。K olb 等于1962年首次报告这种PHP变异型，由于肾脏对PTH不反应，因此肾小管不能很好地清除血中过多的磷酸盐；同时肾脏1α羟化酶活性减低,1,252(OH)2D3生成减少，导致血磷增高、血钙减低，久之发生继发性甲状旁腺功能亢进引起不同程度的骨改变。本例临床表现及实验室检查符合该病的诊断。典型PHP患者常有先天性发育畸形，如身材矮粗、体胖、脸圆、短颈、短指(趾)畸形等。本例无先天性发育畸形，易被误诊。PHP患者因缺钙引起神经兴奋性增高，脑血管壁及颅内钙盐沉着等可有癫 样发作，易被误诊为原发性癫，而原发性癫 病因未明，血钙磷正常,CT
有助于排除诊断[2]。另外本病尚需除外低钙血症性甲状旁腺功能减退的可能，后者常因甲状腺手术误切甲状旁腺所致，极少数为特发性，与本病有相同临床症状和颅内钙化特点，但无特殊体型和血清PTH减少。
参考文献
1韩会民，徐荣慧，吕雅丽，等.有假性甲状旁腺机能减退表现的甲状旁腺机能亢进一例.中华内分泌代谢杂志,2001,17:56.
2彭志华.假性甲状旁腺功能减退症误诊为原发性癫 一例.华夏医学,2000,13:396.
scientific american(收稿日期:2003205222)
三位外交官被驱逐(本文编辑：江澜)
