标准与规范 遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识在先翻译
中华医学会变态反应学分会ꎬ中国医师协会变态反应医师分会
支玉香ꎬ安利新ꎬ赖㊀荷ꎬ刘瑞玲ꎬ孙月眉ꎬ文利平ꎬ顾建青ꎬ关㊀凯ꎬ汤㊀蕊ꎬ李㊀宏ꎬ孙劲旅
服装色彩搭配技巧
张建中ꎬ王良录ꎬ尹㊀佳
作者单位:１００７３０北京ꎬ中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态(过敏)反应科(支玉香㊁文利平㊁顾建青㊁关凯㊁汤蕊㊁李宏㊁孙劲旅㊁王良录㊁尹佳)ꎻ１５０００１哈尔滨ꎬ哈尔滨医科大学附属第一医院变态反应科(安利新)ꎻ５１０２６０广州ꎬ广州医科大学附属第二医院变态反应科(赖荷)ꎻ３０００５２天津ꎬ天津医科大学总医院变态反应科(刘瑞玲)ꎻ２６４０００烟台ꎬ烟台毓璜顶医院变态反应科(孙月眉)ꎻ
１０００４４北京ꎬ北京大学人民医院皮肤科(张建中)
通信作者：支玉香ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｙｕｘｉａｎｇ＿ｚｈｉ＠１２６.ｃｏｍ
ＤＯＩ:１０ ３９６９∕ｊ ｉｓｓｎ １６７３￣８７０５ ２０１９ ０１ ００１
ʌ关键词ɔ遗传性血管性水肿ꎻ临床表现ꎻ诊断ꎻ治疗
基金项目：国家自然科学基金资助项目(８１４７２８７０)ꎻ国家重点研发计划精准医学研究重点专项 罕见病临床队列研究资助项目(２０１６ＹＦＣ０９０１５０１)ꎻ中国医学科学院医学与健康科技创新工程资助项目(２０１６￣Ｉ２Ｍ￣１￣００２)
㊀㊀１８８８年ＷｉｌｌｉａｍＯｓｌｅｒ[１]首次报道了遗传性血管性水肿(ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙａｎｇｉｏｅｄｅｍａꎬＨＡＥ)ꎬ当时对此病的描述是 此病具有非常强的遗传倾向ꎬ水肿可以发生在任何部位ꎬ具有局限性ꎬ伴有胃肠道症状 ꎬ认为该病病因不清ꎮ随着对Ｃ１酯酶抑制物(Ｃ１￣ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＣ１￣ＩＮＨ)的认识[２]ꎬ逐渐对ＨＡＥ发病机制有了深入了解ꎬ并继之研发出了有效的治疗药物ꎮ我国张宏誉等[３]从２０世纪８０年代起开始对此病进行报道ꎬ但因其罕见ꎬ至今医生和患者对ＨＡＥ认知度仍然很低ꎬ因此本病常被误诊㊁误治ꎬ严重影响着患者的生活质量和寿命ꎬ为家庭和社会带来了沉重的经济负担ꎮ
１㊀病因和流行病学
ＨＡＥ是一种常染色体显性遗传病ꎬ主要表现为反复发生的皮肤和黏膜水肿ꎮ文献报道患病率约１ ５/１０００００[４]ꎬ我国目前仍然缺乏流行病学数据ꎮ目前所知ꎬＨＡＥ发病是由于Ｃ１￣ＩＮＨ㊁ＦＸＩＩ㊁ＡＮＧＰＴＩ㊁ＰＬＧ基因突变ꎬ导致相应的蛋白质水平和(或)功能异常ꎬ进而引起缓激肽等水平增高ꎬ毛细血管扩张ꎬ最终导致水肿的发生ꎮ部分患者发病机制至今不明ꎮ根据致病机制不同ꎬ目前
国际上将ＨＡＥ分为Ｃ１￣ＩＮＨ缺乏型(ＨＡＥ￣Ｃ１￣ＩＮＨ)和非Ｃ１￣ＩＮＨ缺乏型(ＨＡＥ￣ｎＣ１￣ＩＮＨ)[５]ꎮＨＡＥ￣Ｃ１￣ＩＮＨ型是由于Ｃ１￣ＩＮＨ基因突变导致Ｃ１￣ＩＮＨ水平降低或者功能缺陷ꎬ临床上分为１型和２型ꎮＨＡＥ１型患者Ｃ１￣ＩＮＨ浓度及功能均降低ꎬ约占８５％ꎻＨＡＥ２型患者Ｃ１￣ＩＮＨ浓度正常或增高ꎬ但功能降低ꎬ约占１５％ꎮ２０００年德国学者Ｂｏｒｋ等[６]发现了Ｃ１￣ＩＮＨ浓度和功能均正常的ＨＡＥ患者ꎬ此类患者绝大多数发生于女性ꎬ称为ＨＡＥ￣ｎＣ１￣ＩＮＨꎬ其中部分患者是由于ＦＸＩＩ基因突变所致的ＨＡＥ￣ＦＸＩＩꎮ最近又发现血管生成素￣１基因(ＡＮＧＰＴ１)突变[７]和纤溶酶原基因(ＰＬＧ)[８]突变导致的ＨＡＥꎬ而且发现ＨＡＥ￣ＰＬＧ患者以面部和舌体肿胀为多见ꎮ此外ꎬ还有些患者致病基因不明ꎮ
北京协和医院研究结果表明ꎬ我国患者ＨＡＥ１型比例更高ꎬ占９８ ７３％ꎻ２型仅占１ ２７％ꎻ目前尚未见ＨＡＥ￣ｎＣ１￣ＩＮＨ型报道[９]ꎮ
２㊀临床表现
ＨＡＥ的临床表现具有很大的异质性ꎬ甚至同一家系中的患者也有很大差异ꎮＨＡＥ通常在３０岁前起病ꎬ青春期加重ꎬ水肿常呈急性发作ꎮ临床上以反复发作㊁难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征ꎮ水肿的特点是发作性ꎬ自限性ꎬ一般３~５ｄ自
然缓解ꎬ呈非对称性ꎬ非可凹性ꎮ水肿可累及身体任何部位ꎬ以四肢㊁颜面㊁生殖器㊁呼吸道和胃肠道
黏膜较为常见ꎮ其中最致命的是上呼吸道黏膜水肿(ｕｐｐｅｒａｉｒｗａｙａｎｇｉｏｅｄｅｍａꎬＵＡＥ)ꎬ可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息ꎬ如抢救不及时可窒息死亡ꎬ致死率高达１１％~４０％ꎬ是ＨＡＥ的主要死因之一ꎮ消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛ꎬ伴恶心㊁呕吐ꎬ因此常被误诊为急腹症ꎬ导致不必要的腹部手术ꎮ
由于ＨＡＥ相对罕见ꎬ医生和患者认知度极低ꎬ本病常被误诊㊁误治ꎬ患者经常多次辗转就医仍不能确诊ꎮ北京协和医院研究表明ꎬ患者从发病到明确诊断ꎬ约需１３年[８]ꎮ
３㊀诊断
３ １㊀家族史
ＨＡＥ是常染色体显性遗传ꎬ因此家族史对
ＨＡＥ的诊断非常重要ꎬ但有近２５％的患者因自发突变所致ꎬ因此这部分患者没有ＨＡＥ家族史ꎮ
３ ２㊀典型的临床表现
jocelin反复发作性的皮肤和黏膜水肿ꎬ且抗组胺药㊁糖皮质激素和肾上腺素均无效ꎮ
３ ３㊀Ｃ１酯酶抑制物及补体检查１型ＨＡＥ患者ꎬ血清补体Ｃ４㊁Ｃ１￣ＩＮＨ浓度和
功能均低下ꎻ２型患者ꎬ血清补体Ｃ４和Ｃ１￣ＩＮＨ功能低下ꎬ但Ｃ１￣ＩＮＨ浓度正常或稍增高ꎮＨＡＥ￣ｎＣ１￣ＩＮＨ型患者血清Ｃ４水平ꎬＣ１￣ＩＮＨ浓度和功能均正常ꎮ以上补体检查均需重复１次ꎮ
３ ４㊀基因检测
条款英语
对于ＨＡＥ￣ｎＣ１￣ＩＮＨ患者ꎬ需要进行相关基因(ＨＡＥ￣ＦＸＩＩ㊁ＡＮＧＰＴＩ㊁ＰＬＧ)的检测ꎬ以明确诊断ꎮ对于１岁以下婴幼儿ꎬＣ１￣ＩＮＨ浓度及功能正常
不能排除ＨＡＥ的诊断ꎬ需在满１岁后重复检查ꎮ
ＨＡＥ诊断流程如图１ꎮ
４㊀鉴别诊断
ＨＡＥ主要与获得性血管水肿(ａｃｑｕｉｒｅｄａｎｇｉｏｅ￣
ｄｅｍａꎬＡＡＥ)相鉴别ꎮ
４ １㊀Ｃ１￣ＩＮＨ低下的ＡＡＥ老爸老妈浪漫史
临床表现和ＨＡＥ１/２型相似ꎬ但没有ＨＡＥ家族史ꎬ并且常发生于４０岁后ꎬ主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病ꎮ实验室检查Ｃ１￣ＩＮＨ抗原水平和功能均低于正常ꎬ但多数情况下Ｃ１ｑ水平低于正常ꎮ如果检测到肿瘤或Ｃ１￣ＩＮＨ自身抗体ꎬ则强烈支持ＡＡＥ的诊断ꎮ
４ ２㊀Ｃ１￣ＩＮＨ正常的ＡＡＥ４ ２ １㊀血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿
(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣ｉｎｄｕｃｅｄ
ａｎｇｉ￣
预订英文>barbarous图１㊀遗传性血管性水肿诊断流程
ＨＡＥ：遗传性血管性水肿ꎻＣ１ＩＮＨ:Ｃ１酯酶抑制物ꎻＣ４：补体Ｃ４ꎻＡＣＥＩ：血管紧张素转换酶抑制剂ꎻＡＥ：血管性水肿
ｏｅｄｅｍａꎬＡＣＥＩ￣ＡＥ)：此类水肿多发生在面部㊁口唇和舌部ꎬ较少累及胃肠道和四肢ꎮ这类患者有明确的ＡＣＥＩｓ用药史ꎮ实验室检查Ｃ１￣ＩＮＨ抗原浓度和功能均正常ꎬＣ４和Ｃ１ｑ水平亦正常ꎮ
４ ２ ２㊀过敏所致水肿：多伴有风团疹ꎬ且有明确过敏史ꎬ实验室检查Ｃ１￣ＩＮＨ抗原浓度和功能均正常ꎬＣ４和Ｃ１ｑ水平亦正常ꎬ而且抗组胺药和糖皮质激素多有效ꎮ
４ ２ ３㊀特发性血管水肿：基于除外已知原因的血管水肿ꎮ
５㊀治疗
尽管遗传性血管性水肿的发病率较低ꎬ但由于近半数患者可出现ＵＡＥ而引发窒息而危及生命ꎬ因此对ＨＡＥ的预防和治疗尤为重要ꎮ
５ １㊀急性发作期治疗
随着对ＨＡＥ发病机制研究的不断深入ꎬ用于治疗ＨＡＥ急性发作的药物也应运而生ꎬ其直接作用于ＨＡＥ病理生理机制中的某一介质ꎬ起效快ꎬ疗效好ꎮ急性期治疗目的在于缓解症状ꎮ主要药物:(１)Ｃ１￣ＩＮＨ替代疗法ꎬ包括血源性Ｃ１￣ＩＮＨ(ｐｄ￣Ｃ１￣ＩＮＨ)和重组人Ｃ１￣ＩＮＨ(ｒｈＣ１￣ＩＮＨ)[１０]ꎻ(２)缓激肽受体拮抗剂爱替班特(ｅｃａｔｉｂａｎｔ)和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ)[１０]ꎮ这些药物对ＨＡＥ急性发作均具有很好的控制作用ꎬ美国ＦＤＡ已经批准上市ꎬ遗憾的是我国目前尚未批准上市ꎮ
目前我国对于急性ＨＡＥ的治疗主要应用冻干新鲜血浆ꎮ水肿急性发作后ꎬ给予２~３Ｕ新鲜血浆ꎬ约３０ｍｉｎ到数小时后ꎬ水肿逐渐消退ꎬ不良反应主要为输血反应ꎮ
除上述对因治疗以外ꎬ急性发作期的患者还应给予对症治疗ꎮ当出现气道阻塞的报警症状(如喘鸣㊁呼吸困难㊁呼吸骤停)时ꎬ应密切观察ꎬ必要时行气管切开或环状软骨切开术ꎬ挽救生命ꎮ对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛㊁恶心㊁呕吐㊁腹泻以及由于大量液体转移到肠壁㊁肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药ꎬ止吐药ꎬ并积极补液ꎮ
５ ２㊀预防性治疗
由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏ꎬ因此预防性治疗尤为重要ꎮ
５ ２ １㊀短期预防：即患者处于缓解期ꎬ针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施ꎬ诱发因素包括手术㊁口腔操作㊁有创检查ꎬ或者有预知的情绪应激及过度疲劳ꎮ
目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前５ｄ给予达那唑或者氨甲环酸ꎬ持续使用至诱发因素终止后２ｄꎮ
５ ２ ２㊀长期预防：对于所有明确诊断的患者ꎬ均推荐进行长期预防ꎬ目的是减少ＨＡＥ对日常生活的影响ꎬ防止致命性水肿的发生ꎮ
５ ２ ３㊀预防用药:
５ ２ ３ １㊀国内推荐用于长期预防的药物ꎬ目前主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂ꎮ(１)达那唑：应用最为广泛ꎬ该药起始剂量可视患者情况给予４００~６００ｍｇ/ｄꎬ后逐渐减量至最小有效剂量维持[１１￣１２]ꎮ不良反应有毛发增长㊁体重增加㊁女性男性化㊁月经紊乱㊁脂溢性皮炎㊁影响生长发育㊁肝损害等ꎮ禁忌证为妊娠㊁哺乳期妇女ꎬ儿童ꎬ前列腺癌患者ꎮ建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能ꎮ(２)抗纤溶制剂：由于其安全性高于达那唑ꎬ目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药ꎬ但疗效不确切ꎮ不良反应有肌痛㊁眩晕㊁直立性低血压㊁血栓形成ꎮ
５ ２ ３ ２㊀国外用于预防的药物:Ｃ１酯酶抑制剂ꎬ已获得ＦＤＡ批准用于青少年及成人ＨＡＥ患者
的预防性治疗ꎮ２０１８年８月美国ＦＤＡ批准了全人源单克隆抗体Ｌａｎａｄｅｌｕｍａｂ抑制血浆激肽释放酶ꎬ用于１２岁以上患者的长期预防ꎬ为ＨＡＥ的预防提供了新选择[１３]ꎮ
致谢：感谢美国华盛顿特区切维蔡斯哮喘和过敏研究所Ｄｒ.ＨｅｎｒｙＬｉ的指导ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
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ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ:ＡｒｅｖｉｅｗｏｆｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐｈａｓｅⅠｓｔｕｄｉｅｓ[Ｊ].
ＢｉｏＤｒｕｇｓꎬ２０１９ꎬ３３:３３￣４３.
scratchpad
(收稿时间:２０１９￣０３￣０５)
