综 述
IL17 与支气管哮喘
南京医科大学第一附属医院呼吸科( 南京210029) 顾晓燕 综述 殷凯生 审校rla
摘 要 白介素17( IL17) 是由活化CD4+ 、CD45RO+ 记忆T 细胞产生的一种细胞因子。IL17 在体外能激
活支气管哮喘( 哮喘) 患者的成纤维细胞( FB) 、巨噬细胞产生并分泌一系列与气道重构有关的细胞因子, 如GM
CSF、T NF、IL英语常用短语1 等, 还能与FB 一起支持CD34+ 造血前体细胞增殖和分化成熟为中性粒细胞, 是T 细胞诱导的
炎症反应的早期启动因素, 可能参与哮喘的发病与气道重构。本文综述了近年来这方面的进展。
关键词 白介素17; 支气管哮喘; 中性粒细胞
支气管哮喘( 哮喘) 是多种炎性细胞和炎症因子怎样化妆让眼睛变大
相互作用而形成的慢性气道炎症性疾病。在气道慢
性炎症过程中, 嗜酸粒细胞( EOS) 、T 细胞、肥大细
胞等通过释放炎症因子和细胞因子而起主要作用。
IL17 可诱导上皮细胞、内皮细胞、FB 和基质细胞
分泌IL6、I L8、GCSF 以及前列腺素E2( PGE2) ,
增加细胞间粘附分子1( ICAM1) , 并能与FB 一起coroner
支持CD34+ 造血前体细胞增殖和分化成熟为中性
粒细胞。目前认为IL17 是哮喘发病相关细胞因子
网络的重要成员之一, 且间接参与哮喘气道重构。
现就近年来IL17 及其在哮喘发病机制中的作用方
面的国外资料作一综述。
1 基本概念
IL17 即细胞毒性T 细胞抗原8 ( cytotoxic T
lymphocy te associated ant igen 8, CTLA8 ) [ 1, 2] quarrel。
Fossiez 等[ 3] 发现只有PMA 和艾罗霉素共同刺激活
化的CD4+ 、CD45RO+ 记忆T 细胞能够产生IL17。
人体内IL17 主要由外周血CD4+ T 细胞产生[ 4] 。
小鼠体内IL17 的唯一来源是T CR
+
CD4
-
CD8
-
细胞[ 5] 。IL17 是一种同源二聚体蛋白, 编码IL17
的基因在人染色体的2q3135, mRNA 为1. 2kb。
IL17 含有155 个氨基酸, 在第68 位( Asn) 有一个
N糖基化位点。细胞分泌的IL17 是糖基化蛋白和
未糖基化蛋白的混合物, 在SDSPAGE 上显示
28kD 和31kD 的条带。重组IL17 在还原条件下的
分子量是15kD, 提示IL17 以同源二聚体的方式分
泌。小鼠IL17 位于染色体1A。人IL17 的氨基酸
序列与松鼠猴疱疹病毒的开放阅读框13( ORF13)
的氨基酸序列有约57% 的同源性, 而与小鼠的IL
17 有60% 的同源性。
IL17 在体内与细胞膜上的IL17 受体( IL
17R) 相结合而发挥作用。与其它受体家族相比,
IL17R 显示出特异的结构特点[ 6] 。人IL17 受体
mRNA 主要在气道上皮细胞、包皮成纤维细胞、B 细
胞、髓单个核细胞表面表达[ 7] , 而小鼠IL
17RmRNA 主要分布于包括肺在内的一些组织内。
小鼠FB、肠道上皮细胞及T 细胞体外培养亦能表
达IL17R 的mRNA[ 2] 。
2 IL17 的生物学作用
2. 1 IL17 对其他细胞因子的作用 已证实IL17
可诱导基质细胞分泌IL6、I L8 和GCSF 以及前列
腺素E2[ 3, 8] , 并能促进人巨噬细胞释放IL1、TNF
、I L6、I Lcork10、I L12、IL1R、PGE2[ 9] , 增加表达细
胞间粘附分子1( ICAM1) 。体外实验显示hIL17
能以浓度依赖的方式促进高分化气道上皮细胞
( 16HBE) 释放IL8, 而抗hIL17 抗体可阻断这种现
象。对于另一种人气道上皮细胞( Calu3) , IL17 则
是以时间依赖的方式诱导IL8 的释放[ 8] 。
IL17 与TNF 和IFN 在诱导IL6 分泌时
有相加作用。其与TNF 单独应用时均不能诱导
GMCSF 产生, 但两者合用时则有协同诱导作用。
2. 2 IL可爱的英文名17 对核转录因子( NF!B) 的作用 NF!B
在刺激T 细胞抗原受体( T CR) 后的信号转导通道
中起重要作用, 是一个核内多基因转录的启动调节
因素。它进入胞核后可结合在IFN 基因的增强
子区域上而调节IFN mRNA 的转录。小鼠IL17
能活化转录因子NF!B, 因此IL17 可能通过NF
!B 诱导细胞的分化和活化。糖皮质激素广泛应用
于炎性疾病特别是哮喘治疗中, 主要因为其可抑制
细胞因子的表达和对气道的作用。研究发现地塞米
松能减轻IL17 的诱导反应( 在mRNA 和蛋白阶段
降低IL6 和IL11 的合成) , 其原因可能是地塞米
国外医学呼吸系统分册 2002 年 第22 卷 第6 期6年级上册英语 281
松抑制IL17 对NF!B 的活化[ 10] 。
2. 3 IL17 对中性粒细胞的作用 IL17 可诱导中
性粒细胞趋化及调控因子的释放。实验已证实
hIL17 不仅能诱导体外培养的滑膜成纤维细胞分
泌IL8 和GMCSF, 而且能通过激活NF!B 诱导小
鼠成纤维细胞产生IL6、刺激人肺成纤维细胞和支
气管上皮细胞释放IL6[ 7] 。由于IL8 可选择性趋
化中性粒细胞、T 细胞和嗜碱粒细胞, 增强中性粒细
胞的功能如诱导中性粒细胞脱颗粒, 释放弹性蛋白
酶、髓过氧化酶及胶原酶B 等。因此, IL17 在体内
应该具有气道中性粒细胞动员能力。大鼠气道内滴
入hIL17 后, 支气管肺泡灌洗液( BALF) 中中性粒
细胞数目明显增多[ 11]
, 而经过抗hIL17 抗体处理
后的大鼠, 此现象明显受抑[ 8] 。hIL17 与rIL1 有
相近的选择性中性粒细胞趋化能力[ 11] , 诱导小鼠气
道IL17 基因过度表达可致选择性中性粒细胞聚
集[ 12] 。地塞米松能有效减轻hIL17 诱导的选择性
BALF 中中性粒细胞增多[ 8] , 提示糖皮质激素通过
抑制细胞因子的分泌而发挥抗炎作用[ 13] 。
IL17 还可以间接活化气道内中性粒细胞。
Hoshino 等[ 14] 通过对大鼠BALF 上清液中性粒细胞
相关弹性蛋白酶和髓过氧化酶活性的分析而进一步
观察了IL17 对气道中性粒细胞的激活能力。该研
究发现气道注入hIL17 后, 弹性蛋白酶活性出现中
度提高[ 12] , 相反, 单独滴入可有效趋化中性粒细胞
剂量的rIL1 并不能引起相应的弹性蛋白酶活性
提高。预先以一定阈剂量rIL1 处理过的大鼠, 再
经hIL17 诱导后, 弹性蛋白酶活性显著提高, 而
BALF 中的中性粒细胞数目却无改变。与弹性蛋白
酶相似, hIL17 能增强BALF 上清液中的髓过氧化
酶的活性, 而rIL1无此功能[ 14] 。
3 IL17 与哮喘
如前所述, IL17 具有诱导基质细胞产生、分泌
其它细胞因子和增加细胞间粘附分子表达的功能,
而TH2型细胞因子如IL4 和IL13 能促进IL17 诱
mood是什么意思
导FB 释放IL6, sweet love什么意思这提示IL17 可能参与了TH2介导
的疾病如哮喘的发病[ 15] 。Sophie 等[ 16] 通过免疫细
胞化学检测发现哮喘患者痰及BALF 中IL17 水平
明显高于正常对照组, 并且除了T 细胞外, 痰和
BALF 中的嗜酸粒细胞亦表达IL17, 哮喘患者外周
血嗜酸粒细胞产生的IL17 明显高于正常组。IL
17 能促进哮喘患者气管FB 合成IL6 和IL11。而
嗜酸粒细胞亦可能产生一些促进气道纤维化的介质
如转移生长因子( TGF) [ 17] 和IL11[ 18] 等。哮喘
患者气道这些介质水平高于正常对照组。研究也发
现, IL17 并不能促进气道FB 的增殖。为进一步研
究IL17 是否对胶原蛋白的分泌有影响, Sophie
等[ 16] 通过对加入IL17 而培养的人气管FB 的观察
发现, 型和!型胶原的分泌并无显著增加, 但这一
结果不能排除其它细胞外基质( ECM) 成分在IL17
的刺激下发生上调现象, IL17 可能会抑制FB 产生
基质金属蛋白酶( mat rix metalloproteinas, MMPS)
或者促进金属蛋白酶组织抑制剂( t issue inhibitor of
metalloproteinas, T IMP1) 的合成, 从而引起支气
管上皮下ECM 的沉积增加, 而不直接影响胶原的
形成。FB 的主要功能是产生ECM, 沉积于基底膜,
保持组织完整。但近来大量的实验发现局部组织细
胞在调节免疫炎症反应中亦具有重要作用。在对
FB 的研究中发现IL17 能增加IL6、IL11mRNA
和免疫反应蛋白的合成, 而IL6 和IL11 可以引起
胶原蛋白和T IMP1 的积聚[ 19] , 从而抑制ECM 分
解, 促进纤维化。通过此途径, IL17 可间接导致气
道重构。另外, IL6 可引起哮喘气道T 细胞的增
殖[ 20] , 促使初始型CD4+ T 细胞分化为产生IL4 的
TH2淋巴细胞[ 21]。哮喘患者气道高表达IL11, 其增
高的幅度与疾病严重程度相关。IL11 可直接通过
激活CD4+ T 细胞产生IL4 或间接通过抑制单核细
胞产生IL12 而调节哮喘TH2反应。
哮喘患者病情加重时, 气道中性粒细胞数目明
显增多。近来有资料表明, 这种中性粒细胞增多的
现象并不表示有新近气道感染[ 22]。中性粒细胞能
释放中性粒细胞弹性蛋白酶, 降解弹性蛋白并促进
气道腺细胞分泌, 由此可导致肺组织的破坏及气道
