考布他汀A4磷酸酯（CA4P）抗肿瘤作用研
究进展
现代肿瘤医学2012年3月第2O卷第3期MODER99L0GYMar.20l2y0I_2o'No.03?643?
考布他汀A4磷酸酯(CA4P)抗肿瘤作用研究进展
蒋蕾，霍介格Advancesinthestudyoftheanti——tumoractivityofcombretastatinA4phosphate JIANGLei.HUOJiege
eF/rstClinicalMedicalCollege,NangUnwe~ityofChinec,JiangsuNang210029,China; DepartmentofOncology, JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineMedicine,JiangsuNanjing210028,Chin a.
【Abstract】ComhretastatinA4phosphate(CA4P)isoneofthemostpotentlow—molecular —weightvascular～disrup—
tingagents(VDAs),whichbindstotubulinandtargetxistingtumorbloodvesls.Pronoun cedtumorbloodflow shutdownhasbeendemonstratedinpreclinicalmodelsandpatientsbyvarioustechnique
s.C A4Ptypicallyinduces rapidtumornecrosisinthecenterofthetumorandleavesarimofviablecellsintheperiphery.In oncology,CA4P appearstobemoreefficaciouswhencombinedwithchemotherapy,antiangiogenictherapya ndradiationtherapy.The drugiscurrentlyundergoingphanlclinicaltrials.
【Keywords】eombretastatinA4phosphate(CA4P);antitumor;vascular—disruptingagents(VDAs);tubulin—bind—
ingagent
ModemOncology2012,20(03):0643—0645
【指示性摘要】考布他汀A4磷酸酯(eombretastatinA4phosphate,CA4P)是小分子血管破坏剂的代表药物之
一
，可结合微管蛋白，选择性破坏现存肿瘤血管.其快速特异性阻断肿瘤血管的作用已被众多临床前及临床
研究应用多种观测技术所证实.CA4P可致肿瘤组织快速坏死，遗留外周活瘤带，可增强放化疗，免疫疗法,
血管生成抑制剂等的抗癌作用.该药目前已进入Ⅲ期临床研究.
【关键词】考布他汀A4磷酸酯；抗肿瘤；血管破坏药物；微管蛋白结合剂
【中图分类号】R730.5【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1672—4992.2012.03.65 【文章编号】1672—4992一(2012)03～0643—03
CA4是Pettit等1982年从南非灌木combretumcaffrum
树皮中分离得到的一种作用于秋水仙碱位点的微管蛋白结
合剂.CA4P是CA4的水溶性的磷酸酯化前体药物，是第一
装修家装的公司哪个好高清动漫图个低于最大耐受量(MTD)就可以选择性地产生抗肿瘤血管
作用的小分子血管破坏药物….目前CA4P作为前药被OX—
IGEN公司开发，已进入Ⅲ期临床研究.
1抗肿瘤机制研究
CA4结构上与秋水仙碱相似，主要作用于肿瘤内皮细
胞.CA4P对增殖状态的人脐带血管内皮细胞(HUVECs)具有特权网吧
细胞毒性(约1txmol?L)，并可抑制其增殖；对多种肿瘤
收稿日期
喝白酒怎么解酒
修回日期
基金项目
作者单位
【作者简介】冥府之握
【通讯作者】
201l—l0—10
运动注意事项
2011一l0一l9
江苏省科技厅国际合作项目(编号:BZ2009097)
南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京
210029
江苏省中西医结合医院肿瘤科，江苏南京
210028
蒋蕾(1985一)，女，江苏丹阳人，硕士研究生在读，主
要从事肿瘤中西医结合治疗和研究工作.E—mail:
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霍介格(1966一)，男，江苏赣榆人，副教授，副主任医
师，主要从事肿瘤中西医结合治疗和研究.E—mail:
~
****************
细胞也有高度的细胞毒性，包括部分多重耐药细胞.CA4P
介导的肿瘤细胞死亡具有细胞凋亡特征，但凋亡不是其引起肿瘤坏死的主要因素E23.Lo~'cVincent等证实,CA4P通过阻断VE—cadherin/~一catenin/Akt信号传导通路，增加内皮细胞通透性，同时抑制内皮细胞迁移和毛细血管形成，从而导致快速血管阻断和肿瘤组织坏死.
数项研究显示,CA4P单次给药(100mg?kg)延迟肿
瘤生长效果不佳，但小剂量(12.5—25mg?kg)周期多次给
药可使T138鼠乳腺癌模型肿瘤生长延迟50%.4J.CA4P给药后30min内可见快速血管阻断效应(50%一90%)，肿瘤组织中央坏死.CA4P阻断血管作用与肿瘤大小,NO水平,
虎娃金叶子组织液静水压(IFP)，血管通透性等相关，联合一氧化氮酶抑制剂可明显增高药效.研究显示,NO可能通过抑制中性
粒细胞浸润而拮抗CA4P的血管阻断效用71.AbigailFWel—ford等发现CA4P造成血管狭窄，肿瘤组织缺氧坏死伴随
趋化因子CXCL12水平升高，表达nE2的巨噬细胞(TIE2一expressingmacrophages,TEMs)渗透.TEMs含量与CA4P的血管阻断剂疗效成反比.目前CA4P选择性破坏肿瘤血管
的机制尚未完全阐明.
2联合疗法增效研究
CA4P残存活瘤的弊端引发众多研究者对其联合治疗抗
肿瘤的探索.目前，已有多种化疗药物，抗血管生成制剂和
放射免疫疗法用于CA4P联合疗法研究.
644?蒋蕾，等考布他汀A4磷酸酯(CA4P)抗肿瘤作用研究进展与细胞毒药物如伊立替康(irinotecan,CPT一11)或5一
FU联合可以明显延长肿瘤倍增时问，且提高CPT～11体内代谢活性物质SN38含量J，并致5一FU在体内代谢增强, 明显延长结肠腺癌荷瘤鼠肿瘤生长时间8.8天.在
"CA4P+紫杉醇+卡铂"三药联合治疗甲状腺未分化癌的研
究中，联合组较单药组和"CA4P+紫杉醇"组(P=0.053)可
延迟肿瘤生长效果较好，联合组较模型组肿瘤生长明显延迟(P<0.05).
低剂量CA4P联合免疫治疗(IL一18/IFN7转染肿瘤细
胞)可明显延迟肿瘤生长时间，联合治疗组脾细胞抗肿瘤免
疫反应较空白组显着加强，体外研究亦显示0.3Ixg?ml
CA4P可明显促进脾细胞增殖.
联合放疗对肠癌，乳腺癌移植瘤抑瘤效果较单药应用
佳，且具有长期疗效意义.CA4P可延长有效辐射在肿瘤组
织内，增强放疗的治疗效果.放疗在CA4P给药后24h进行
治疗效果最佳.
3临床研究
3.1未分化甲状腺癌(ATC)
CA4P2007年进入FDA的快速通道并被授予治疗甲状
腺癌的孤儿药品地位.多项临床I/II期试验影像学证实用
药30min后肿瘤灌注出现明显下降,24h后肿瘤灌注部分恢复.加用贝伐单抗后,CA4P对肿瘤血供的破坏得以维持，与
单用CA4P相比效果明显提高".一项8O位病人人组的"CA4P+卡铂+紫杉醇"治疗ATC的临床II/III期试验(FACTTria1)报告显示：联合CA4P中位生存期达5.2个月, 一
年生存率27%，是单纯化疗组的3倍.死亡率较单纯化疗
组降低35%，且病人耐受性好.
3.2非小细胞肺癌(NSCLC)
炒排骨的做法CA4P联合放疗治疗肺癌和头颈部肿瘤的I临床实验显
示7/18NSCLC病人有效，不良反应主要为可逆的共济失调和心肌缺血.在美国和印度14个试验点开展
的"CA4P+
贝伐单抗+化疗"治疗III/IV期非小细胞肺癌的II期随机
对照临床试验正在进行中，该疗法耐受性良好，显示对48% 的患者部分有效，癌症消失平均期为5.7个月.
3.3卵巢癌
2010年完成的"CA4P+卡铂+紫杉醇"治疗晚期卵巢癌
Ⅱ期临床试验结果显示：治疗有效率13.5%(RECIST), 34%的病人CA125显着降低，且病人耐受性良好.
4讨论
CA4P具有明确的快速选择性阻断肿瘤血管的作用，对
甲状腺癌，乳腺癌等多种实体瘤均有效.但目前文献多局限于对其抗肿瘤疗效的短期观察，而CA4P所致肿瘤坏死多遗留外周活瘤带，肿瘤复发可能大，对其长期疗效提出挑战. CA4P联合疗法的研究目前已涉及抗代谢类药物，抗肿
瘤抗生素，微管破坏制剂，拓扑异构酶，抗血管生成制剂，放
免疗法等，其联合抗瘤效果尚不理想，联合新的治疗方法有待尝试.就联合治疗时机而言,CA4P致肿瘤中心坏死，形成缺氧，酸性，细胞低度增殖的肿瘤微环境可减少化疗药物进入，不利于化疗药物作用，宜在化疗药物给药后数小时内使用，但仍因根据化疗药物的不同作用机制随机应变.总言
