【列线图教程】列线图的前景与缺陷？看看这篇综述如何评价先前开发的列线图们
在细致的梳理后提出了一些建议，主要是：
1. 有效性、可及性（基于网络或应用程序）和易用性的证据可能是列线图成功的关键因素；
陶渊明的资料2. 持续开发缺乏外部评估和未证实具有临床益处的“新”模型并不一定能为日常决策提供帮助；
3. 改进现有的已验证的模型，比如通过纳入已证实有作用的新变量（例如前列腺癌中的生物标志物或 mpMRI），可以提高“旧”列线图的准确性。
4. 亟待开展前瞻性比较试验，以证明这些开发的列线图在直接临床护理、改善结果和生活质量以及控制治疗成本方面的功效，并最终推进其纳入临床指南。
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DOI: 10.3390/jcm10050980
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泌尿肿瘤学中的列线图：前景与缺陷
泌尿肿瘤学中的临床决策需要整合多种临床数据以提供具体患者需要的答案。尽管医学实践一直是一门涉及经验、临床数据、科学证据和判断的“艺术”，但专科和亚专科的发展使医生每天面临的挑战成倍增加。在过去的几十年中，随着泌尿肿瘤学领域变得越来越复杂，
能够整合多种信息并在做出艰难决策时支持临床判断和经验的工具有所增加。这些工具中的绝大多数都基于数学模型中集成的各种信息来计算特定事件的风险。具体来说，泌尿外科领域的大多数决策工具都侧重于术前或术后阶段，并根据可用的临床和病理数据提供预后或预测的风险评估结果。最近，图像和基因组学特征开始被纳入这些模型，以提高它们的准确性。基因组分类器（Genomic classifiers）、显示查找表（look-up tables）、回归树（regression trees）、风险分层工具（risk stratification tools）和列线图（nomograms）都是其中的例子。列线图是迄今为止临床实践中最常用的，但也是这些工具中最具争议的工具之一。这篇综述将重点关注列线图在泌尿肿瘤学领域的应用、传播情况和局限性。
1. 简介
列线图是一种图形计算工具，一种二维图表，旨在允许对数学函数或方程进行近似的图形计算。列线图中包括多个标尺，每个变量对应一个标尺。对每个变量分配分数。然后，通过所有计算所有变量的总分，去与预测结果标尺上的结果相匹配。在另一些形式中，该数学函数保存在计算机或智能手机中，通过向其中输入特定变量，可以将列线图的结果反馈给用户。
几线城市列线图的开发是一个多阶段的过程。首先，应选择适用列线图的临床人群和相关的临床问题，并明确定义该列线图预计会预测哪些结果。在第二阶段，选择变量（协变量）。这个过程至关重要：协变量的选择将对列线图的性能产生深远的影响，它应该基于临床意义（源自现有证据）而不是仅仅基于统计学的结果。此外，还需选择统计模型：针对二分类型结局事件的logistic回归分析是泌尿外科预测建模最常用的统计模型；而对于生存分析，则大多数时候使用 Cox 比例风险模型来拟合 Kaplan-Meier 生存曲线。
在广泛临床使用之前，研究人员需要评估列线图的性能：验证、区分度和校准度。验证是指在不同人群中测试列线图，这可能是在与训练/开发人群无关的人群中进行的（外部验证）。当无法进行外部验证时，内部验证（即在用于开发的同一数据集上）可能仍然可以接受，但需要使用统计方法进行改进。更常见的是随机抽取数据库的不同子集进行验证。校准度是指，预测概率和观察概率之间的一致性。校准图通常用于以图形形式展示其结果。最后，区分度是列线图区分会经历某种结局事件的患者和不会经历某种结局事件的患者的能力，它通常表示为受试者工作特征曲线 (ROC) 的曲线下面积 (AUC)，也称为一致性指数（concordance index，CI）。CI可能从0.5（列线图的使用等于扔硬币——不具有预测能力）到1（100%的完美预测）不等。
Steyerberg等人[2]描述了开发预测模型的七个结构化步骤：（1）考虑研究问题和检查初始数据；(2) 编码预测变量；(3) 确定模型种类；(4) 建立模型；(5) 模型性能评估；(6) 内部验证；(7) 展示模型。然后应该从四个关键的方面来验证模型：（1）大规模校准（calibration-in-the-large，模型截距；例如模型的总体预期案例数是否超过观察到的数量，或者预期与观察到的案例的比例是否显着偏离“1”）；(2) 校准斜率（calibration slope）；(3) 具有一致性估计的区分度；(4) 临床有效性，涉及决策曲线分析（decision-curve analysis）。
理想情况下，为了在临床实践中获得尽可能高水平的证据，每个列线图都应在前瞻性随机临床试验 (RCT) 中证明其有效性。然而，学界非常清楚严格应用这一原则所将带来的风险。事实上，本综述中讨论的大多数结果都来自高水平的回顾性研究，这些研究在提供及时准确的临床预测方面发挥了重要作用。
2. 前列腺癌
前列腺癌 (prostate cancer，pCa) 的诊断和治疗过程中不同时刻可能都需要相应的预测工具来协助决策。
2.1. 诊断阶段
临床怀疑pCa的男性面临的第一个难题是“是否进行活检”。前列腺活检是一种与不良事件风险相关的侵入性手术，例如血尿、感染、泌尿系统症状恶化甚至死亡。此外，不必要的前列腺活检会导致对缓慢进展pCa的过度诊断，从而影响生活质量和其他与健康相关的问题。由于这些原因，已经开发了几种策略，以识别具有较高 pCa 风险的男性，进而减少前列腺活检的数量。前列腺特异性抗原 (PSA)或游离/总PSA 被广泛用于活检前对pCa 风险进行分层。为了提高 PSA 的诊断性能，prostate health index (PHI) 结合了三种形式的 PSA：总 PSA、游离 PSA 和isoform [-2]proPSA。其在预测pCa 方面的性能优于总 PSA 和游离 PSA。而且PHI与侵袭性 pCa有关。PHI 也可以与前列腺体积相结合以计算出PHI 密度，从而提高其诊断能力，甚至可以与mpMRI结合获得良好的预测效果。由于越来越多的证据表明 pCa 风险是多因素的，并且不能完全由单一标志物评估，因此前列腺癌风险计算工具旨在基于多种因素估计个体的pCa 风险。
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European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) 计算器有不同的版本：两种适用于非专业人士，其中考虑了年龄、家族史、泌尿系统症状和 PSA；另外两
种适用于医生。另一个类似的工具是Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) 风险计算器，其中包括 PSA、家族史、直肠指检 (DRE) 和先前阴性活检的历史。最近，该计算器已更新，包括了尿液中的生物标志物（如 pCa3 和 MiPS），诊断性能有所提高。然而，头对头比较研究（head-to-head comparison）表明，ERSPC 在预测全体pCa 和临床显着的pCa（clinically-significant pCa） 两类结局上优于 PCPT。Sunnybrook 列线图结合了年龄、泌尿系统症状、PSA、游离 PSA、种族背景、家族史和直肠指检 (DRE) 来估计 pCa 风险。
值得注意的是，这些计算器尚未在 RCT 中进行评估，它们在降低 pCa 死亡率方面的潜在作用仍然未知。由于这些原因，National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 指南目前不推荐所有这些计算器/列线图来决定是否需要进行前列腺活检。
如今，这些预活检工具受到前期 mpMRI 日益改进的作用的挑战。Van Leeuwen等人开发了一种综合前列腺 MRI 和临床特征的列线图，以预测临床显着的 pCa。纳入 MRI 结果极大地改善了列线图的性能：应用该模型将减少 28% 的前列腺活检，而同时仅仅错过了2.6% 的临床显着 pCa。然而，该模型的普遍适用性受到质疑，特别是因为训练人群的 PS过香积寺王维
A 范围相当狭窄。此外，该多变量模型并未与单独的 MRI 进行比较，因此该模型中的大部分预测值可能仅由 MRI 提供，这实际上可能“掩盖”其他变量的影响。
Bjurlin 等人的近期研究表明 PSA 密度、年龄和 MRI 怀疑评分可以预测联合 MRI 靶向和系统活检（combined MRI-targeted and systematic biopsy）的 pCa，并开发了一个列线图。该列线图在没有事先活检的男性中，对于总体和临床显着 pCa的预测具有0.78 和 0.84 的AUC。Radtke等人基于1100 多名在活检之前接受mpMRI检查的男性开发了一个多变量模型。该模型包括 PSA、前列腺体积、DRE 和 PI-RADS 评分，这些都是重要的前列腺癌的重要预测指标。炯炯有神的爱情
然而，基于 MRI 的列线图的作用并未被普遍接受：虽然前期 mpMRI 的广泛使用肯定获得了越来越多的好处，但必须仔细考虑 mpMRI 的局限性（包括分析过程中缺少临床重要pCa 的风险）。事实上，使用 mpMRI 作为模型的一个组成部分而不是作为单一工具可能确实可以减轻这种风险。与常规情况一样，是否进行前列腺活检应基于与患者的知情讨论，而不仅仅是基于列线图（有或没有包括MRI）给出的结果。
2.2. 诊断后决策
另一个有争议的情况是诊断后的决策。鉴于每种治疗策略的副作用不尽相同，准确的风险分层就pCa 的可能管理提供建议是非常重要的。当主动监测 (active surveillance，AS) 是一种可行的选择时，这一点则尤其重要。
济南菜2008 年，Kattan等人开发了一个统计模型来预测未接受治疗的 pCa 男性的 120 个月生存期。其纳入的变量包括临床分期、活检 Gleason 分级、诊断方法（TURP 与活检）、癌症百分比（percent cancer）、基线 PSA、诊断年龄和使用激素治疗情况。从那时起，基于临床病理学变量开发了许多预测模型。最近，Iremashvili等人评估 Kattan 和 Truong 列线图在根治性前列腺切除术队列中选择 Gleason 3 + 3 或 3 + 4 器官局限性 pCa 患者（organ-confined pCa）的能力，并将其与John Hopkins (JH)，University of California-San Francisco (UCSF)，以及Prostate Cancer Rearch International: Active Surveillance (PRIAS) 标准的 AS 标准进行比较。结果表明，列线图比 JH 和 UCSF 稍微准确，但表现不如 PRIAS 标准。这反过来证明了在选择低级别器官局限 pCa 患者时灵敏度和特异性之间的最佳平衡。在同一问题上，Davis等人汇总了适合 AS 但接受前期根治性前列腺切除术的男性的数据，并评估了四种模型在预测非临床显着 pCa（各种定义）方面的表现，并获得了从 0.618 到 0.664 的 AUC。这些数据表明这些模型并不完全令人信服的中等准确性。
在这种情况下，加入mpMRI 派生的信息也很有希望。Siddiqui等人根据病灶数量、MRI 怀疑程度和病灶体积/前列腺体积开发和测试了一个模型，以预测后续活检中 AS 不合格的概率。作者在列线图上定义了 19% 到 32% 的截止概率，发现 27% 到 68% 的患者可以避免活检。然而，该模型依赖于一小群经过精心挑选的患者，其对普通人群的适用性可能会受到质疑。
