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（收稿日期：2018-09-10）
Ⅰ型唾液酸沉积症一例
刘茅茅 邵晓秋 李志梅 吕瑞娟 王 群 崔 韬
【摘要】 目的 探讨I型唾液酸沉积症的临床特点及诊断。方法 分析1例I型唾液酸沉积症患者的
临床资料及基因检测。结果 患者为12岁女童，10岁时出现肢端疼痛，随后出现进行性行走不稳、视力
下降及抽搐发作；眼底检查提示黄斑樱桃红斑。无家族史。应用二代测序方法对全外显子测序，发现患者
携带NEU1基因 c. 239 C>T（p.P 80 L）和c.544A>G（p.S 182 G）复合杂合突变，分别来自其表型正常母亲
和父亲。结论 I型唾液酸沉积症具有共济失调、肌阵挛发作、视力下降的特点，基因检测对于明确诊断具
责任方有重要意义。
【关键词】 I型唾液酸沉积症；共济失调；癫痫；NEU1
中图分类号：R741 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2019）03-0148-05
Sialidosis: a ca report Liu Maomao, Shao Xiaoqiu, Li Zhimei, Lv Ruijuan, Wang Qun, Cui Tao. Department
of Neurology, the Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100070, China
Corresponding author: Cui Tao, Email:
【Abstract】 Objective To explore the clinical features and diagnosis of sialidosis type I. Method The
clinical data and genetic test results of a ca with sialidosis were retrospectively analyzed. Results The patient 猪头肉做法
was a 12-year-old girl who prented with limb pain at age 10, followed by progressive ataxia, visual defects and
基金项目：首都医科大学基础-临床（天坛专项）科研合作基金(17JL (TTZX) 02)
作者单位：100070 北京，首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心癫痫科
通信作者：崔韬，Email:
·论 著·
已知的唾液酸酶编码基因包括NEU1、NEU2、NEU3、NEU4，其蛋白分别位于细胞内不同部位，具有不同的功能［1］。溶酶体唾液酸酶基因（NEU1）是与临床最相关的，突变可导致唾液酸沉积症。唾液酸沉积症由Durand等［2］于1977年首先命名，是常染色体隐性遗传的溶酶体病。其基因NEU1的致病性突变导致唾液酸酶（sialidas）活性降低，引起唾液酸化的复合糖分解途径缺陷，使其在溶酶体中贮积，从而产生一系列临床表型常染色体隐性遗传的溶酶体病。唾液酸沉积症根据起病年龄及临床表型分为2型。现报道I型唾液酸沉积症病例1例。
临床资料
患者女性，12岁，因发作性肢端疼痛、猝倒2年，行走不稳1年，视力下降半年入院。入院前2年出现间断四肢远端疼痛，呈过电样，每次1~2min，对称性，无季节差别，并出现无故跌倒，双膝跪地，全程1~2s，意识清楚，每月均有发作，最多每天数次，有时出现发作性四肢抖动，均为夜间出现。1年前开始行走不稳，“深一脚浅一脚”的感觉，夜间明显，逐渐加重至迈步困难，7月前出现语言含糊不清，饮水偶尔呛咳，记忆力下降。半年前出现明显视物不清，自觉为近视，视力下降快速加重。当地医院诊断为癫痫，给予丙戊酸钠、左乙拉西坦、氯硝西泮、B族维生素后行走及肢体抖动有所好转，但出现头晕、偶有视物成双，性格暴躁，2月前自行停药。3d前睡眠中出现意识不清伴四肢抽搐，2d前再次出现类似发作，并感行走困难较前加重，无法独立行走。
患者既往史与家族史无特殊，足月顺产，8个月会说，13个月会走，10岁前精神运动发育均无明显异常。11岁月经初潮。右利手。否认家族遗传病史。
入院时体格检查BP 110/80mmHg （1mmHg=0.133kPa），HR 84bpm。意识清楚，构音障碍，记忆力、计算力减退，双眼视力右侧0.3，左侧0.12，眼动正常，眼震 （－），听力粗测下降。四肢肌力正常，双膝腱反射（+++）。巴氏征阴性，指鼻试验及跟膝胫试验笨拙，Romberg征睁闭眼均阳性，深浅感觉正
常。心、肺、腹查体未见异常。
实验室检查血、尿、粪常规，肝、肾功能、血脂、血糖以及电解质均无异常。甲状腺功能、甲状腺抗体、同型半胱氨酸、血氨均在正常范围。血尿串联质谱分析未见异常。
脑脊液检查腰穿压力：110mmH2O （1mmH2O=0.0098kPa），脑脊液OB弱阳性，自免性脑炎抗体阴性。
脑电图间期为全导多棘波、多棘慢波；发作期为双侧或单侧肢体抖动，同期脑电为双中央、顶、额为著全导多棘慢波。入院后复查脑电图：双额、中央为著的全导多棘波或多棘慢波（图1）。头颅磁共振（MRI）：小脑沟增宽增多（图2）。肌电图：神经传导速度正常，交感反应正常。
BAEP：正常。纯音测听未见异常。VEP：正常。SEP：双上肢诱发电位可见巨大电位（图3）。
眼科检查双眼晶体点状浑浊，眼底黄斑区点状病灶暗红（图4），右眼生理盲点扩大，左眼鼻下象限良好，其余为缺损。OCT
蟹爪兰花卉大致正常。
患者安静状态下EEG显示双侧中央、额为著全导多棘波、多棘慢波
图1
脑电图
双侧脑室对称，大脑皮质及白质未见明显异常，双侧小脑脑沟增宽
卵母细胞
图2 头颅MRI
izure. Fundus examination showed cherry-red spot. Her family history is normal. Whole exome quencing （WES） was performed which detected compound hetero-zygous likely pathogenic variants c. 239 C>T and c. 544 A>G. The patient's father was heterozygous for the c.544A>G variant in NEU1 and her mother was heterozygous for the c.239C>T variant in NEU1, confirming bi-allelic inheritance. Conclusion Sialidosis type I is a dia characterized by ataxia, myoclonic and visual defects. The definite diagnosis of sialidosis type I depends on WES.
【Key words】 Sialidosis type I; Ataxia; Epilepsy; NEU1
双侧皮质可见巨大电位
图3
双上肢体感诱发电位
双侧视盘未见明显异常，双侧黄斑区可见圆型暗红色樱桃红斑
图4 眼底像
基因检测患者为明确诊断本次住院前在外院行
共济失调相关基因检测，结果为： CACNA1A基因 c.
346G>T （p.A116S）杂合变异，其母亲携带同一基因
变异杂合。因患者院前未能明确诊断，经患者及家
属知情同意后，采集包括患者及其父母的外周全血
标本，用DNA提取试剂盒（Bioteke，AU1802）提取
DNA。然后进行DNA测序仪the HiSeq X10（Illumina，
San Diego，USA）测序。NEU1基因检测结果：患者
具有复合杂合突变c.544A>G（p.S 182 G）和c.239C>T
（p.P80L）（表1，图5）。c. 544 A>G和c. 239 C>T 分
别来自表型正常的父亲和母亲（表2）。
表1 患者基因检测
基因突变点患者
NEU1
c. 544 A>G
p.S182G
chr6:31829036
杂合突变
NEU1
c. 239 C>T
p.P80L
chr6:31829889
杂合突变
患者NEU1
复合杂合突变
该样本在此基因外显子区域发现两处杂合突变点: c.239C>T,
c.544A>G （胞嘧啶>胸腺嘧啶，腺嘌呤>鸟嘌呤），导致氨基酸改变
p.P80L, p.S182G（脯氨酸>亮氨酸，丝氨酸>甘氨酸），均为已报道
的致病突变。
图5 患者基因检测
表2 患者父母基因检测
基因突变点患者之父患者之母
NEU1
c. 544 A>G
p.S182G
chr6:31829036
杂合突变无突变
NEU1
c. 239 C>T
p.P80L
chr6:31829889
无突变杂合突变
患者之父NEU1基因c.544A>G位点存在杂合突
变，患者之母NEU1基因c.239C>T位点存在杂合突
变。NEU1基因报道为常染色体隐性遗传，理论上单
act的名词杂合突变父母为携带者，应不致病。
讨 论
本文报道1例I型唾液酸沉积症病例，具有典型
的临床表型。唾液酸酶（sialidas）也称为α-神经
氨酸酶（α-neuraminidas），其活性缺乏致使溶酶
体中的糖链末端唾液酸残基不能被除去而影响它们
的进一步水解，结果是带有末端唾液酸残基的寡糖
链及其连接的大分子，主要为连接唾液酸的神经节
苷酯、寡聚糖和糖蛋白在溶酶体中大量沉积，使细
胞液泡化进一步损坏细胞的功能而致病［3］。1979年
Lowden等［4］根据表型的不同将其分为Ⅰ型和Ⅱ型。
唾液酸沉积症Ⅰ型起病晚（多见于10~30岁），症状轻，
其表现包括进行性小脑共济失调、肌阵挛、视力损害，
无或仅有轻微智力损害，眼底检查可发现樱桃红斑，
因此，Ⅰ型也称为樱桃红斑肌阵挛综合征（cherry
red spot-myoclonus syndrome）。唾液酸沉积症Ⅱ型发
病较Ⅰ型早，临床表现亦更为严重，可分为为先天
型（宫内起病）、婴儿型（1岁内发病）和少年型（2
岁后发病），常出现面容丑陋，肝脾肿大、骨骼异常（如
骨骼发育不全、椎骨畸形）、严重的智力障碍等，先
汉溪长隆
天型常表现为胎儿水肿。
本例患者临床特点为:①女性12岁, 慢性病程2
年余；②以神经性疼痛为首发症状，逐渐行走不稳、
肌阵挛发作，进而出现构音障碍；③神经系统查体有锥体束征损害；④自幼体育成绩差，智力发育可；
⑤眼科检查示双侧眼底樱桃红斑；⑥脑电图提示全导棘慢波；⑦头颅MRI可见小脑萎缩。与文献报道的典型病例表现一致［3~4］。
I型唾液酸沉积症患者的脑电图表现可以无明显异常，或双侧阵发性尖波，或低波幅快节律［5~6］，本例患者表现为低波幅棘波、棘慢波，提示患者发作性肢体抖动为癫痫性肌阵挛发作。体感诱发电位检测中出现巨大诱发电位常见于唾液酸沉积症患者，但不具有特异性，提示患者感觉皮质高兴奋性，Louboutin等［7］观察了疾病治疗对体感诱发电位的影响，发现治疗前后巨大电位无变化。脑萎缩可见于I 型唾液酸沉积症的各个阶段，受累的部位没有特异性。Lai等［8］报道的患者，第一次头颅MRI检查结果可以是正常的。Chen等［9］报道了纯合P.S182G错义突变的姐弟俩的随访结果，其发病年龄分别为17岁和14岁。姐姐的头颅MRI在发病后11年出现轻度小脑萎缩，而弟弟的头颅MRI在发病后1
8年仍保持正常。Palmeri等［10］报道1例40岁女性I型唾液酸沉积症患者，17岁发病，21岁头颅CT扫描显示第四脑室轻度增大，而40岁时MRI显示小脑、脑桥、大脑半球和胼胝体严重萎缩。病理上，I型唾液酸沉积症所致的神经元内异常代谢物质沉积可累及神经系统的多个部位［11~12］。但在有些患者，神经元的丧失并不严重，这可能与神经影像学检查相对正常有关。Sekijima等［13］报道的病例则出现不同的影像学表现，在疾病诊断之初即发现侧脑室轻度扩张，在41个月的观察期内，脑萎缩进展迅速。这一现象的病理机制尚有待阐明，可能与不同的基因突变类型、遗传背景不同有关。
眼底樱桃红斑是涎酸沉积症Ⅰ型的特征性表现，也可在Ⅱ型中出现［14］。眼底樱桃红斑是由Kivlin等［15］于1881年首先报导，是在视网膜黄斑中心，呈亮红或暗红色，周围为渐渐减弱的灰白色或黄色的晕。在糖脂或鞘磷脂等沉积性疾病中其形成机制为，视网膜细胞层出现水肿，节细胞变得不透明而呈白色外观。而中心凹区无细胞水肿，呈现为原本的正常的脉络膜血管的颜色。因此而出现中心的红色（正常中心凹）区，周边为渐变的不透明的晕。随着疾病发展，节细胞坏死，红斑变得不明显，随后可出现视网膜神经层及视神经萎缩。这种颜色来源于色素上皮和脉络膜，因此可以因种族不同而出现颜色变异。Lowden等［4］报道在涎酸贮积症Ⅰ型患者中的
发生率为100%。亦有报道部分患者可延迟在发病后15年发现眼底樱桃红斑［10］。曾有报道1例15岁时以肌阵挛起病的唾液酸沉积症Ⅰ型患者，35岁首次观察到眼底樱桃红斑。尽管黄斑区樱桃红斑是唾液酸沉积症的特征性表现，但其缺失并不是该病的排除标准。Canafoglia等［16~17］报道，有些唾液
酸沉积症的患者可以具有典型的临床特征，但不出现黄斑区樱桃红斑。这些临床表现的异质性可能与遗传背景及其相关酶活性的改变不同有关。另外，眼底樱桃红斑除可见唾液酸沉积症外，还可见于其它遗传性代谢疾病如神经酰胺沉积病、尼曼-匹克病等，在视网膜中央动脉闭塞、眶回区的挫裂伤、血管痉挛所致缺血，中毒（奎宁、一氧化碳、甲醛、氨苯砜等）等中也可出现，临床工作中应注意鉴别［18~22］。
该患者临床表型及遗传学检测支持唾液酸沉积症的诊断。有文献报道［23］，在有些病例中尿液检测可能出现假阴性的结果，特别是在老年患者中，因此根据本例经验，建议直接进行遗传学检测，而不需先行尿液检测。
遗传检测在本例患者的诊断中起到决定作用，也提示了遗传检测具有复杂性及迷惑性［24~26］。在早期的基因检测中，本例患者进行了共济失调基因的检测并提示CACNA1A基因杂合突变。CACNA1A基因的致病性突变临床为常染色体显性遗传，可表现为发作性共济失调、家族性偏头痛或脊髓小脑性共济失调6型，本例患者无家族史，其母亲携带相同CACNA1A突变无临床表现，而且本例患者临床表现与此基因表型不同，因此CACNA1A基因的突变为非责任变异［27~29］。再次通过全基因外显子筛查才发现NEU1基因的复合杂合突变，因此临床医师应该熟悉基因检测的相关知识，避免临床误导。本例患者检测的两个突变均为已报道的致病突变。c.544A>G 可能是中国人较为常见的热点突变。在中国台湾地区，17例确诊唾液酸沉积症Ⅰ型病例均携带c.544A>G （p.S182G）突变，其中15例为纯合
突变，另2例为复合杂合突变［8］。
唾液酸沉积症尚无可靠治疗方法，临床治疗也多限于对症治疗［30~31］。如癫痫的治疗，氯硝西泮、丙戊酸钠、左乙拉西坦等可试用。
综上所述，唾液酸沉积症是临床少见但可明确诊断的疾病，对疑似病例可通过基因检测明确诊断。本研究通过对一个家系的NEU1基因研究分析，明确了该家系中的致病基因突变及相关个体基因状况，为该家庭进行准确的遗传咨询提供了可能。
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