加味逍遥散对ＬＰＳ诱导的抑郁模型大鼠海马小胶质细胞
ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ通路的影响
郭 锐１△，秦卫帅１，张双勇１，张淑玲２
（１．郑州市中医院脑病一科，河南郑州４５０００７；２．郑州市人民医院神经内科，河南郑州４５０００３）
【摘要】 目的：观察加味逍遥散对ＬＰＳ诱导的抑郁模型大鼠海马小胶质细胞ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ通路的影响，探讨其抗抑郁机制。方法：将ＳＤ大鼠随机分为对照组、模型组、氟西汀组（１０．８ｍｇ·ｋｇ １）、加味逍遥散低、高剂量组（３．６４、７．２８ｇ·ｋｇ １）。采用慢性ＬＰＳ注射（ｉｐ，０．５ｍｇ·ｋｇ １）的方法建立抑郁大鼠模型，于造模同时灌胃给药，共１４ｄ。采用旷场和强迫游泳实验评价大鼠的抑郁样行为，免疫组化法检测海马小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ １的表达，ＥＬＩＳＡ法检测海马匀浆液中ＴＮＦ α、ＩＬ ６的含量，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测海马ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ蛋白的表达。结果：与对照组比较，模型组大鼠抑郁样行为显著（Ｐ＜０．０１），海马小胶质细胞明显激活（Ｐ＜０．０１），ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量增加（Ｐ＜０．０１），ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ蛋白明显上调（Ｐ＜０．０１）；与模型组比较，氟西汀和高剂量加味逍遥散组大鼠抑郁样行为明显缓解（Ｐ＜０．０５），小胶质细胞Ｉｂａ １表达恢复正常（Ｐ＜０．０１），
ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量下降（Ｐ＜０．０１），ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ蛋白表达下调（Ｐ＜０．０５）；与氟西汀组比较，高剂量加味逍遥散组各指标无统计学差异，提示两者抗抑郁功效无显著区别。结论：加味逍遥散能明显改善大鼠的抑郁样行为，其机制可能与抑制小胶质细胞ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ通路，进而下调炎症因子的表达有关。
【关键词】 抑郁症；加味逍遥散；ＬＰＳ；小胶质细胞；ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ；大鼠
【中图分类号】Ｒ２７７．７ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１０００ ６８３４（２０２０）０４ ３５４ ００５
【ＤＯＩ】１０．１２０４７／ｊ．ｃｊａｐ．５９３６．２０２０．０７６
ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＬＲ４／ＮＦ κＢｐａｔｈｗａｙｉｎ
ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｍｉｃｒｏｇｌｉａｏｆＬＰＳ ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｒａｔｓＧＵＯＲｕｉ１△，ＱＩＮＷｅｉ ｓｈｕａｉ１，ＺＨＡＮＧＳｈｕａｎｇ ｙｏｎｇ１，ＺＨＡＮＧＳｈｕ ｌｉｎｇ２（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，ＺｈｅｎｇｚｈｏｕＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００７；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ
Ｐｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５０００３，Ｃｈｉｎａ）
【ＡＢＳＴＲＡＣＴ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＬＲ４／ＮＦ κＢｐａｔｈｗａｙｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｍｉｃｒｏｇｌｉａｏｆＬＰＳ ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｒａｔｓ，ａｎｄｔｏｅｘｐｌｏｒｅｉｔｓａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＳＤｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｃｏｎ ｔｒｏｌ，ｍｏｄｅｌ，ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ（１０ｍｇ·ｋｇ １），ｌｏｗａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎ（３．６４，７．２８ｇ·ｋｇ １）ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄ ｅｌｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃＬＰＳｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（ｉｐ，０．５ｍｇ·ｋｇ １）ａｎｄｒａｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｂｙｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒ１４ｄａｙｓ．Ａｆｔｅｒｔｈｅｍｏｄｅｌｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ，ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｒａｔｓｗａｓｅｖａｌｕａｔｅｄｂｙｏｐｅｎｆｉｅｌｄａｎｄｆｏｒｃｅｄｓｗｉｍｍｉｎｇｔｅｓｔ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｍａｒｋｅｒｐｒｏｔｅｉｎＩｂａ １ｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ αａｎｄＩＬ ６ｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅ
ｄｂｙＥＬＩＳＡｍｅｔｈｏｄａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆＴＬＲ４ａｎｄＮＦ κＢｐｒｏｔｅｉｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｉｎｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｒａｔｓ（Ｐ＜０．０１），ｔｈｅｍｉｃｒｏｇｌｉａｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｗａｓａｃｔｉｖａｔｅｄ（Ｐ＜０．０１），ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＴＮＦ αａｎｄＩＬ ６ｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｗｅｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０１），ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＴＬＲ４ａｎｄＮＦ κＢｐｒｏｔｅｉｎｓｗｅｒｅｕｐ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ（Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｔｈｅｒａｔｓｉｎｔｈｅｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅａｎｄｈｉｇｈ ｄｏｓｅｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｌｌｅｖｉａｔｅｄ（Ｐ＜０．０５），ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩｂａ １ｉｎｍｉｃｒｏｇｌｉａｒｅ ｔｕｒｎｅｄｔｏｎｏｒｍａｌ（Ｐ＜０．０１），ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＴＮＦ αａｎｄＩＬ ６ｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０１），ａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＴＬＲ４ａｎｄＮＦ κＢｐｒｏｔｅｉｎｗｅｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｈｉｇｈ ｄｏｓｅｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｇｒｏｕｐｈａｄｎｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉ
ｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｅａｃｈｉｎｄｅｘ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｅｆｆｅｃｔｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＭｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｒａｔｓ，ａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＴＬＲ４／ＮＦ κＢｐａｔｈｗａｙｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａａｎｄｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ．
【ＫＥＹＷＯＲＤＳ】 ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ； ｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎ； ＬＰＳ； ｍｉｃｒｏｇｌｉａ； ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ； ｒａｔ
【基金项目】河南省医学科技管管计划项目（２０１８０２０８２１）【收稿日期】２０１９ ０９ １０【修回日期】２０２０ ０６ １６
△【通讯作者】Ｔｅｌ：１３５９８０８８５２７；Ｅ ｍａｉｌ：ｕｈｆｙｊ９２＠１６３．ｃｏｍ 抑郁症是严重威胁人类身心健康的重大疾病，目前全球约有９亿人口患有不同程度的抑郁症，且发病率逐年升高，预测到２０２０年，将成为世界第二
４
５
３ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３６（４）
大疾病［１］。越来越多的证据表明，脑内免疫失衡是导致抑郁症发生的关键原因［２ ３］。小胶质细胞作为脑内的巨噬细胞，扮演着神经系统“清道夫”的角色，可通过固有和适应性免疫反应参与神经免疫调控［４］。那么，在抑郁症状态下，小胶质细胞是否呈现过度激活态，其涉及的相关分子机制如何，尚鲜有深入报道。加味逍遥散是在经方逍遥散基础上增加姜黄、香附、酸枣仁等药物，能增强原方的疏肝健脾、宁心安神功效，临床疗效明显［５］。本研究以海马小胶质细胞为靶区，从免疫调节相关的ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ信号通路为切入点，探讨加味逍遥散对ＬＰＳ诱导的免疫损伤抑郁模型大鼠的保护作用及其机制，以期为该方在临床上进一步推广应用提供理论依据。
１ 材料与方法
１．１ 实验动物
ＳＰＦ级健康雄性ＳＤ大鼠，６０只，体质量为１８０～２２０ｇ，购自北京维通利华实验动物有限公司。实验期间大鼠均饲养在室温（２４±２）℃、相对湿度（５０±５）％、光／暗周期１２ｈ／１
２ｈ的标准环境中，自由摄食饮水。
１．２ 药物
加味逍遥散由柴胡、白芍、当归、川芎、白术、茯苓、姜黄、香附、酸枣仁、郁金、甘草组成，药材均购自郑州市中医院。该方提取两次，第一次加入１０倍量水浸泡３０ｍｉｎ后武火煎煮至沸腾，转为文火慢煎１．５ｈ～２ｈ，倒出煎液，加入８倍量水再煎煮一次，合并两次水煎液，浓缩至生药量为２ｇ／ｍｌ后保存备用。盐酸氟西汀分散片购于礼来苏州制药有限公司，批号为０９３４Ａ。
１．３ 试剂与主要仪器
ＬＰＳ购自美国Ｓｉｇｍａ公司；ＥＬＩＳＡ试剂盒购自南京建成生物公司；ＲＩＰＡ裂解液购自美国Ｔｈｅｒｍｏ公司；兔抗大鼠Ｉｂａ １单克隆抗体购自美国Ｓｉｇｍａ公司；兔抗大鼠ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ多克隆抗体购自英国Ａｂｃａｍ公司；山羊抗兔二抗购自武汉博士德公司；超微量核酸蛋白测定仪购自英国ＢｉｏＤｒｏｐ公司；凝胶成像分析仪购自美国Ｂｉｏ Ｒａｄ公司；组织切片机购自美国Ｔｈｅｒｍｏ公司，显微镜购自德国Ｚｅｉｓｓ公司。１．４ 动物分组、造模与给药
大鼠适应性喂养３ｄ后，进行旷场实验，剔除掉自主活动次数明显偏离平均值的大鼠，并依照该指标将动物随机分为５组，包括对照组、模型组、氟西汀组、加味逍遥散低、高剂量组，每组１１只。除
对照组外，其余组均参照文献方法［６］，采用慢性ＬＰＳ注射诱导抑郁大鼠模型，每天腹腔注射ＬＰＳ０．５ｍｇ·ｋｇ １，共１４ｄ，对照组注射等量生理盐水。于造模同时灌胃给药，氟西汀组给药剂量为１０．８ｍｇ·ｋｇ １，加味逍遥散低、高剂量组分别给予临床等效１、２倍剂量（３．６４、７．２８ｇ·ｋｇ １），正常组与模型组均给予等量蒸馏水，灌胃体积为１０ｍｌ·ｋｇ １。末次给药结束后１ｈ，对所有大鼠进行行为学测试，完成后立即取材。
１．５ 行为学测试
１．５．１ 旷场测试 将大鼠放入底部及四周均为黑色的敞箱中，底部均匀划分为２５个小格。大鼠于敞箱中自由活动１ｍｉｎ后，记录其接下来４ｍｉｎ内的水平活动次数（四爪均落在小格内）和垂直站立次数（两前爪抬离底部）。
１．５．２ 强迫游泳实验 将大鼠放入高５０ｃｍ、直径２０ｃｍ、水深３５ｃｍ的透明圆柱形筒中，待大鼠适应１ｍｉｎ后，记录接下来４ｍｉｎ内的不动时间（以两前爪停止游动，身体漂浮为不动）。
１．６ 免疫组化法检测小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ １的表达
取固定于４％多聚甲醛溶液中的脑组织，常规脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋后，以５μｍ厚连续切片；
分别用７５％、９５％、１００％梯度乙醇脱水，浸蜡，水化，冲洗，滴加山羊血清封闭液，３７℃孵育３０ｍｉｎ，加Ｉｂａ １一抗孵育过夜；ＰＢＳ洗３次，反应增强液孵１０ｍｉｎ，二抗孵１０ｍｉｎ；冲洗，ＤＡＢ染色，苏木精复染，梯度乙醇脱水，封片。将切片置于显微镜下进行拍摄，并采用Ｉｍａｇｅ ＰｒｏＰｌｕｓ软件分析积分光密度值（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｏｐｔｉｃａｌｄｅｎｓｉｔｙ，ＩＯＤ）。
１．７ ＥＬＩＳＡ试剂盒检测海马匀浆液ＴＮＦ α、ＩＬ ６的含量
取冷冻保存的海马组织，称重，加入３倍量的生理盐水，冰上匀浆，４℃、１２０００ｒ·ｍｉｎ １离心１０ｍｉｎ，取上清液，ＥＬＩＳＡ法检测ＴＮＦ α、ＩＬ ６的含量，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。
１．８ Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法检测ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ蛋白的表达
取冷冻保存的海马组织，加入一定量ＲＩＰＡ裂解液，冰上匀浆，在４℃、１２０００ｒ·ｍｉｎ １条件下离心１０ｍｉｎ，取上清液制备组织蛋白提取液，ＢＣＡ试剂盒法测定总蛋白含量。制备分离胶和浓缩胶，蛋白上样，ＳＤＳ ＰＡＧＥ凝胶电泳至溴酚蓝跑出分离胶后，将蛋白转移至ＰＶＤＦ膜上，５％脱脂奶粉室温下封闭１ｈ，根据目的蛋白分子量裁剪条带，分别加入稀释后的一抗，４℃孵育过夜。次日用ＴＢＳＴ液洗涤条带４
５
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中国应用生理学杂志，２０２０，３６（４）
次，每次１０ｍｉｎ，加入二抗室温下孵育４ｈ，ＴＢＳＴ液洗４次，每次１０ｍｉｎ，之后进行ＥＣＬ显影。应用Ｉｍ ａｇｅＪ软件分析条带灰度值，根据目的蛋白和内参蛋白对应灰度值的比值计算蛋白相对表达水平。１．９ 统计学处理
计量数据用均值±标准差（珋ｘ±ｓ）表示，采用ＳＰＳＳ１９．０软件进行数据分析，组间差异采用ｔ检验，多组间比较采用单因素方差分析。
２ 结果
２．１ 加味逍遥散对大鼠行为学的影响
与对照组比较，模型组大鼠水平及垂直运动能力均显著下降（Ｐ＜０．０１，表１），强迫游泳不动
时间显著增加（Ｐ＜０．０１），抑郁样行为显著；与模型组比较，施加氟西汀及高剂量加味逍遥散干预后均能提高抑郁大鼠的自主活动能力（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），降低大鼠的不动时间（Ｐ＜０．０１），改善抑郁样行为；与氟西汀组比较，加味逍遥散低剂量组不动时间显著增加（Ｐ＜０．０１），但高剂量组各行为学均与氟西汀无明显差异（Ｐ＞０．０５）。
Ｔａｂ．１ ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎｂｅｈａｖｉｏｒｏｆｒａｔｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１０）
ＧｒｏｕｐＨｏｒｉｚｏｎｔａｌ
ｓｃｏｒｅ
Ｖｅｒｔｉｃａｌ
ｓｃｏｒｅ
Ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ
岳西县人民政府ｔｉｍｅ／ｓ
Ｃｏｎｔｒｏｌ４０．９±７．４１０．１±２．１１０．６±２．３
Ｍｏｄｅｌ２２．５±３．９ ３．３±０．８ ４８．２±８．２
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ３８．４±６．９＃＃６．９±１．８＃１３．３±３．４＃＃
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ３６．８±６．７＃＃６．５±１．１＃１８．７±３．１＃＃
Ｌｏｗｄｏｓｅ２９．４±４．１４．３±０．６３０．５±５．７＃△△
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５，＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ；△△Ｐ＜０．０１ｖｓｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
２．２ 加味逍遥散对大鼠海马小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ １表达量的影响
与对照组比较，模型组大鼠海马Ｉｂａ １表达显著增加（Ｐ＜０．０１，图１，表２），小胶质细胞呈激活态；与模型组比较，施加氟西汀或高剂量加味逍遥散干预后，Ｉｂａ １表达水平明显降低（Ｐ＜０．０１）且基本恢复正常水平，小胶质细胞逐渐恢复成静息态；与氟西汀组比较，加味逍遥散高、低剂量组Ｉｂａ １表达均无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。
Ｆｉｇ．１ ＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＩｂａ １ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ（×２００）
Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ；Ｂ：Ｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ；Ｃ：Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅｇｒｏｕｐ；
Ｄ：Ｈｉｇｈｄｏｓｅｇｒｏｕｐ；Ｅ：ＬｏｗｄｏｓｅｇｒｏｕｐＴａｂ．２ ＥｆｆｅｃｔｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＩｂａ １ｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｒａｔｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）
ＧｒｏｕｐＩＯＤｖａｌｕｅ
Ｃｏｎｔｒｏｌ０．２５１±０．０５４
Ｍｏｄｅｌ０．４８７±０．０７８
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ０．２８２±０．０４２＃＃
篮球解说Ｈｉｇｈｄｏｓｅ０．２８８±０．０４５＃＃
Ｌｏｗｄｏｓｅ０．３５７±０．０５１
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
２．３ 加味逍遥散对大鼠海马匀浆液中ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量的影响
ＬＰＳ注射建立抑郁模型成功后，与对照组比较，模型组大鼠海马炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量显著升高（Ｐ＜０．０１，表３）；与模型组比较，施加氟西汀或高剂量加味逍遥散组后，海马中ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量显著下降（Ｐ＜０．０１），同时，低剂量的加味逍遥散也能降低海马ＴＮＦ α的水平（Ｐ＜０．０５）；与氟西汀组比较，高剂量加味逍遥散组ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量无明显差异（Ｐ＞０．０５），低剂量加味逍遥散组ＩＬ ６含量升高（Ｐ＜０．０５）。
Ｔａｂ．３ ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＮＦ αａｎｄＩＬ ６ｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｏｆｒａｔｓ（ｐｇ／ｍｌ，珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）Ｇｒｏｕｐ ＴＮＦ αＩＬ ６
Ｃｏｎｔｒｏｌ５３．４５±４．７２２９．１３±５．５１
怕怎么写
Ｍｏｄｅｌ１０２．３１±１５．７９ ５８．５６±８．５９
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ６７．９１±７．８４＃＃３５．０７±６．２２＃＃
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ７１．０５±７．２２＃＃３８．９０±６．２８＃＃
Ｌｏｗｄｏｓｅ８２．７０±８．６４＃４７．７７±５．４０△
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５，＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ；△Ｐ＜０．０５ｖｓｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ
２．４ 加味逍遥散对大鼠海马ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ蛋白表达的影响
与对照组比较，模型组大鼠海马ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ表达均显著升高（Ｐ＜０．０１，图２，表４）；施加氟西汀或高剂量加味逍遥散干预后，ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ蛋白表达水平均得到明显逆转（Ｐ＜０．０１或Ｐ＜０．０５），同时低剂量加味逍遥散也能下调ＴＬＲ４表达；与氟西汀组比较，高、低剂量的加味逍遥散对ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ表达的影响均无统计学差异（Ｐ＞０．０５）
。
Ｆｉｇ．２ ＴｈｅｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＴＬＲ４ａｎｄＮＦ κＢｉｎｒａｔｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ
６
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３ＣｈｉｎＪＡｐｐｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０２０，３６（４）
Ｔａｂ．４ ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍｏｄｉｆｉｅｄＸｉａｏｙａｏＳａｎｏｎＴＬＲ４ａｎｄＮＦ κＢｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆｒａｔｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝４）
ＧｒｏｕｐＴＬＲ４ＮＦ κＢ
Ｃｏｎｔｒｏｌ１．１３２±０．２１１０．７５１±０．０９２
Ｍｏｄｅｌ１．６７７±０．３０４ ０．９７２±０．１５２
Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ１．１８２±０．２４０＃＃０．７４３±０．１２２＃＃
Ｈｉｇｈｄｏｓｅ１．２５８±０．２５６＃０．７８２±０．１０４＃＃
Ｌｏｗｄｏｓｅ１．３１４±０．１２９＃０．８５５±０．１１０
Ｐ＜０．０１ｖｓｃｏｎｔｒｏｌ；＃Ｐ＜０．０５，＃＃Ｐ＜０．０１ｖｓｍｏｄｅｌ
３ 讨论
抑郁症动物模型主要包括物理应激和药物诱导两大类。近年来，免疫紊乱在抑郁症发生过程中的作用日益受到重视，采用ＬＰＳ腹腔注射的方法能建立抑郁症神经免疫损伤模型。本研究中，模型大鼠自主活动能力下降，强迫游泳不动时间增加，抑郁样行为显著；而在给予阳性药氟西汀及中药复方加味逍遥散后，动物的抑郁样行为明显缓解。
海马是负责机体学习、记忆的关键脑区，与抑郁症的发生发展密切相关。海马主要由神经元和胶质细胞组成，其中，小胶质细胞被认为是中枢神经系统免疫监督的关键细胞，具有巨噬细胞的特征，约占胶质细胞总数的２０％［７］。小胶质细胞具有静息和活化两种状态，在健康状态下，ＭＧ呈静息状态；当受到病理因素的刺激时，其被激活，由分枝状变为阿米巴状，并释放大量的氧自由基、促炎性因子等神经毒性物质，引起中枢神经系统的炎症反应［８ ９］。过度的炎症反应会刺激并损伤神经元，进而导致抑郁症、阿尔兹海默症、帕金森症等中枢神经系统疾病的发生［１０］。因此，如何抑
制小胶质细胞的过度活化，从而减轻炎症反应所引起的损伤显得尤为重要。本研究发现，抑郁模型大鼠小胶质细胞标志蛋白Ｉｂａ １表达显著增加，炎症因子ＴＮＦ α、ＩＬ ６含量显著上升，而加味逍遥散能抑制小胶质细胞的过度激活，减轻脑内的炎症反应。
ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ信号通路是调节ＴＮＦ α和ＩＬ ６等炎症因子表达的重要途径［１１ １２］。ＴＬＲ４属于Ｉ型跨膜受体蛋白，是一种模式识别受体，识别包括ＬＰＳ在内的多种配体。当ＴＬＲ４与相应配体结合后，能进一步激活ＮＦ κＢ通路，从而促进各种炎性细胞因子基因表达的激活、炎性因子产生和释放［１３］。在脑内，ＴＬＲ ４和ＮＦ κＢ主要在小胶质细胞中表达，小胶质细胞的活性受到ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ通路的调控，以往研究发现，抑制ＴＬＲ４的表达能够降低小胶质细胞的活化，并减少神经元凋亡［１４］。因而，本研究认为ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ通路参与ＬＰＳ抑郁大鼠小胶质细胞激活的过程。实验结果表明，模型组大鼠海马ＴＬＲ４、ＮＦ κＢ表达均明显升高，施加加味逍遥散治疗后能逆转该表达，说明该药物是通过调控该通路而抑制小胶质细胞的激活，并降低炎症因子的表达水平，进而保护海马组织。
抑郁症属于中医郁证范畴，多由于肝气郁结、脾失健运而致脑失神明，表现为胸胁胀满、纳呆、疲乏、燥渴等，病机属本虚标实，肝脾亏虚为本，气机阻滞、心神不宁为标，治宜健脾疏肝、宁心安神［１５］。加味逍遥散是以《太平惠民和剂局方》中疏肝健脾经典方剂逍遥散为基础，根据临床实践，增加姜黄、香附、酸枣仁、郁金等药物，组成加味逍遥散，以增强其疏肝解郁、宁心安神功效，
临床效果显著［１６］。综上，加味逍遥散能明显改善ＬＰＳ诱导抑郁模型大鼠的抑郁样行为，其作用机制可能与抑制海马小胶质细胞ＴＬＲ４／ＮＦ κＢ通路，进而下调炎症因子的表达有关。本文结果为临床治疗抑郁症提供实验依据。
【参考文献】
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