卫生经济研究2019年12月第36卷第12期总第392期
抑郁症是一种常见的精神疾病，具有复杂的多维
度、异质性特征，损害个人的工作、学习或日常生活能力，给患者及社会带来了巨大的经济负担。世界卫生组
日本住宅织（WHO ）数据显示，截至2015年，全球约3.22亿人患有抑郁症，占全球总人口的4.4%[1]。且WHO 在《抑郁症：全球性危机》报告中指出，预计到2030年抑郁症将位列世界疾病负担的首位[2]。我国最新的流行病学调查数据显示，抑郁症的终生患病率为3.4%，12个月患病
率为2.1%[3]。据估计，
我国仅有8.7%的抑郁患者得到确诊，在确诊患者中约50%的患者得到治疗。
目前治疗抑郁症的主要方法为药物治疗，
其治疗目标已不仅是情感症状的临床治愈，
而是躯体症状的全面改善和认知功能的恢复。自2010年起，美国、
加拿大和我国的抑郁症防治指南已将全面功能恢复作为抑郁症
的治疗目标。伏硫西汀是新型多模式抗抑郁药物，目前已在全球80余个国家上市并陆续纳入各国医保报销范围。临床试验表明，伏硫西汀可以全面改善抑郁症的情感、认知和躯体症状，存在较好的安全性和耐受性。但目前国内尚缺乏伏硫西汀的药物经济学证据。
本研究基于文献证据和专家咨询，应用模型法对伏硫西汀治疗抑郁症进行成本效用分析，
以期为药品的合理定价、用药的合理选择以及医保药品目录的调整提供
依据。
1资料与方法1.1目标人群
本研究的目标人群是我国18岁以上的符合《中国
精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）抑郁障碍发作诊断标准的原发性抑郁障碍患者，且正在接受一线
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伏硫西汀治疗抑郁症的药物经济学评价
刘孟嘉1，陈文1
[摘要]目的：评价新型多模式抗抑郁药伏硫西汀治疗抑郁症的成本与效用。方法：
构建模拟时间为一年的决策树模型和马尔可夫模型，参数包括自杀风险、有效性参数、安全性参数、转换概率、效用参数、成本参数，输出结果包括总成本、质量调整生命年和增量成本效用比（ICER ）。应用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验模型的稳健
性。结果：与度洛西汀相比，伏硫西汀成本更高，获得的质量调整生命年也更高。从社会角度分析，ICER 值为87164元；从支付方角度分析，ICER 值为92987元，均高于2018年我国人均GDP 。经单因素敏感性分析，价格是影响
ICER 值最敏感的因素之一，当伏硫西汀价格增加45%时，ICER 值仍低于我国三倍人均GDP 。经概率敏感性分析，
当支付意愿为我国三倍人均GDP 时，伏硫西汀具有成本效果的概率为61.9%。结论：与度洛西汀相比，
伏硫西汀更具有效性和安全性，在治疗抑郁症方面更具成本效果。
[关键词]抑郁症；伏硫西汀；决策树模型；
马尔可夫模型；成本效用分析中图分类号：R19
文献标识码：A
文章编号：1004-7778（2019）12-0053-06
1.复旦大学公共卫生学院，
上海200032通讯作者：陈文，E-mail ：
wenchen@fudan.edu [药械管理]
Pharmacoeconomic Evaluation of Fluoxetine in the Treatment of Depression
LIU Meng-jia ，CHEN Wen
Abstract ：To evaluate the cost and utility of a new multi-modal antidepressant ，fluoxetine ，in the treatment of depression.
The decision tree model and Markov model with simulation time of one year were constructed.The output included total cost and
quality adjusted life year ，and incremental cost utility (ICER).Compared with duloxetine ，fluoxetine was more costly and achieved a higher quality-adjusted life year.From a social perspective ，the ICER value was 87164yuan ；from the perspective of the payer ，the ICER value was 92987yuan ，which was higher than the per capita GDP of China in 2018.Through single factor nsitivity analysis ，price was one of the most nsitive factors affecting ICER value.When the price of fluoxetine increas by 45%，the ICER value was still lower than China's triple GDP per capita.According to the probability nsitivity analysis ，when the willingness to pay was three time of the GDP per capita in China ，the probability of cost-effectiveness of fluoxetine was 61.9%.Fluoxetine was more effective and safer than du -loxetine and was more cost effective in treating depression.
Key words ：depression ；fluoxetine ；decision tree model ；Markov model ；cost utility analysis First-author's address ：School of Public Health ，Fudan University ，Shanghai 200032，China Corresponding author ：CHEN Wen ，E-mail ：wenchen@fudan.edu
卫生经济研究2019年12月第36卷第12期总第392期
治疗，即诊断为单相抑郁障碍初始时第一次使用药物治疗的人群。假设所有纳入模型的目标人群都被评估是否
有自杀企图，
有自杀企图的患者需经过快速解除症状治疗，无自杀企图的患者则进入药物治疗阶段。
1.2模型设计
本研究从社会角度出发，同时考虑直接成本和间接成本，即包括误工导致的生产力损失。研究模型包括决策树模型和马尔可夫模型，模拟时间总计为12个月。
1.2.1决策树模型
决策树模型用于模拟抑郁症的一线治疗，包括急性期和巩固期。模型结构参考《中国抑郁障碍防治指南第二版（2015年）》（以下简称《指南》）临床路径和国外抗抑郁药的药物经济学评价研究模型[4]
（见图1）。主要的健康状态包括抑郁状态(Depression)、临床治愈(Remis -sion)、未临床治愈、严重不良反应停药、
复燃(Relap)和痊愈(Recovery)。患者进入模型的初始状态为抑郁状态。临床
月，汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）分数≤7或者
蒙哥马利—艾斯伯格抑郁评分量表（MARDS ）分数≤10，且社会功能恢复良好。患者达到临床治愈状态后，仍需继续接受治疗，直至患者完全恢复正常或稳定缓解至少6个月。复燃指患者病情在临床治愈期出现反复和症状加重。
参考《指南》，将急性期治疗时间在模型中设置为2个月，经过急性期治疗，患者会进入以下三种状态之一：临床治愈；因严重不良反应转二线治疗；因疗效不佳转二线治疗。在本模型中，疗效不佳的患者指接受治疗8周仍未临床治愈，且未因严重不良反应更换治疗方案。在本模型中，8周临床治愈的患者分为存在长期不良反应的患者和不存在长期不良反应的患者。不存在长期不良反应的患者会选择维持与急性期相同的治疗方案或提前停药。存在长期不良反应的患者会选择以下四种方大鱼为重成就攻略
案之一：维持当前治疗；剂量调整；提前停药；转二线治0至第2月
第2月至第8月
第8月至第12月
图1决策树模型
伏硫西汀治疗抑郁症的药物经济学评价\刘孟嘉等
卫生经济研究圆园员9年12月第36卷第12期总第392期
本研究考虑患者用药期间的不良反应事件，其中，短期不良反应事件指在患者急性期未获得临床治愈时出现的不良反应，包括性不良事件、口干、恶心/呕吐、出汗、头痛、嗜睡、腹泻、失眠、头晕、便秘、食欲减退、心悸；长期不良反应事件指临床治愈的患者在巩固期期间经历的不良反应，包括失眠、性功能障碍、体重增加。
经过急性期治疗，患者进入巩固期治疗阶段。在本模型中，巩固期治疗设定为6个月，即第2月至第8月。巩固期治疗阶段，所有8周临床治愈患者都有复燃风险。若复燃，则患者进入二线治疗；若稳定缓解6个月没有复燃，则认为患者痊愈，并在最后的第8月至第12月阶段中维持痊愈，即本模型设定最后的第8月至第12月为维持期。
综上，本研究考虑了因严重不良反应、一线治疗疗效不佳、复燃而转到二线治疗的情况。转到二线治疗的患者将进入马尔可夫模型。
1.2.2马尔可夫模型
马尔可夫模型以2个月为一个周期，运行转换治疗方案后的剩余时间直到一年结束。由于本研究模拟的时间范围为一年，因此不考虑死亡和复发的情况。健康状态包括抑郁状态（或未临床治愈、复燃）、临床治愈、痊愈。为简单起见，在马尔可夫模型中不考虑自杀和不良反应。在二线治疗中，假定患者再次进入到急性期，2个月后状态为临床治愈或未临床治愈，临床治愈的患者在巩固期阶段复燃或痊愈，2个月仍未临床治愈的患者和巩固期阶段复燃的患者进入三线治疗，以此类推，最多模拟到四线治疗。根据《指南》，本研究将二线治疗设定为抗抑郁药的单一治疗方案，根据抗抑郁药单一治疗的平均成本或标准疗效确定相应参数。三线和四线治疗方案均设定为抗抑郁药和抗精神病药联合治疗，同样以平均成本和标准疗效确定相应参数（见图2）。
1.3研究假设
参考《指南》，本研究就模型设计采用以下假设。
（1）急性期因疗效欠佳或严重不良反应转二线治疗发生在开始治疗的1个月后，因长期不良反应转二线治疗发生在巩固期的1个月后，复燃发生在巩固期的3个月后。
（2）不良反应发生率与临床治愈率、因严重不良反应停药率之间无相关关系，不同不良反应的发生率之间无相关关系。除提前停药的患者外，不同治疗方案的复燃率相同。
（3）抑郁症患者有自杀企图的效用值与基线效用值相同。
1.4模型参数
1.4.1自杀风险
根据相关文献[5]和专家咨询，50%左右的抑郁症患者曾产生过自杀企图，15%的患者死于自杀。
1.4.2有效性参数
有效性主要体现在抗抑郁治疗2个月后的临床治愈率以及巩固期的复燃率（见表1）。复燃的患者换药治疗2个月后重新界定是否临床治愈。研究表明[6]，复燃的风险与治疗方案无关，与是否持续治疗有关。
表1有效性参数
1.4.3安全性参数
喝酒想吐
安全性体现在急性期严重不良反应所致的治疗中断率、急性期不良反应发生率、巩固期不良反应发生率（见表2）。
1.4.4巩固期的治疗方案
经专家咨询，在巩固期治疗中，40%的患者会继续目前的抗抑郁药物治疗，27.5%的患者会进行剂量调整(即减少抗抑郁药物剂量)，20%的患者停止治疗，12.5%的患者转换治疗方案进入二线治疗。
1.4.5成本参数
本研究基于社会角度，同时考虑直接成本和间接成本。直接成本包括药品费用、门诊费用、严重不良反应治
图2马尔可夫模型
参数
均值
/%最小值/%最大值/%资料来源8周临床治愈率
伏硫西汀43.136.4449.82文献[7]
与度洛西汀的差值-2.90-11.40 5.60文献[8]
六级及格线二线治疗40.00--专家咨询
三线治疗20.00--
四线治疗10.00--
复燃率
维持治疗25.0020.0030.00专家咨询
提前停药67.5050.0085.00
二线治疗35.0030.0040.00
三线治疗60.0050.0070.00
四线治疗65.0060.0070.00
伏硫西汀治疗抑郁症的药物经济学评价\刘孟嘉等
卫生经济研究2019年12月第36卷第12期总第392期
疗费用、针对自杀企图患者的电抽搐治疗费用，
间接成本包括患者因疾病旷工和生产力下降导致的损失（见表3）。
表2安全性参数
伏硫西汀价格为预计上市价格，
度洛西汀价格为原研药中标价，二线治疗即抗抑郁药单一治疗方案的费用为我国基本医保目录内SSRI 和SNRI 类抗抑郁原研药中标价平均值，三线及四线治疗为抗抑郁药和抗精神病
药联合治疗，抗精神病药以阿立哌唑、富马酸喹硫平为代表，价格为两者的原研药中标价平均值。
因伏硫西汀为门诊用药，本研究仅考虑精神类专科
医院的门诊就诊费用。经专家咨询，
急性期患者和巩固期复燃患者门诊就诊频率约为2周1次，巩固期维持临床治愈的患者门诊就诊频率约为2个月1次，门诊单次就诊费用参考上海市精神卫生中心收费标准。
经专家咨询，产生治疗费用的不良反应包括性功能障碍、恶心/呕吐、出汗。性功能障碍治疗药物为丁螺环酮，40%不良反应强烈的患者需服用该药物，服用时间为急性期和巩固期。恶心/呕吐治疗药物为舒必利，30%不良反应强烈的患者需服用该药物，服用4周。出汗治疗药物为六味地黄丸，急性期服用。
经专家咨询，自杀相关费用主要为对有自杀企图的患者实施电抽搐治疗，平均一次500元，进行12次。
表3成本参数
注：①伏硫西汀最小值和最大值为原定价上下浮动20%；②《指南》中度洛西汀推荐日剂量为60~120
mg ，本研究纳入的临床试验中度洛西汀日剂量为60mg ，敏感性分析中以日剂量为60mg 时度洛西
汀仿制药最低中标价作为最低值，
以日剂量为120mg 时度洛西汀原研药中标价作为最高值。
1.4.6效用参数
本研究考虑患者在基线状态、8周临床治愈、8周未
临床治愈、巩固期维持临床治愈、巩固期复燃的效用值，以及各不良反应的负效用值（见表4）。
1.5成本效用分析
对模型模拟一年的结果进行成本效用分析，未进行贴现。通过计算伏硫西汀与度洛西汀比较的增量成本和增量效用，计算增量成本效用比（ICER ）。
参数
均值最小值最大值资料来源
药品价格/（元/人·天）伏硫西汀①34.9027.9241.88预计上市价格度洛西汀②
20.0210.9540.04原研药中标价SSRI 和SNRI 类抗抑郁药11.09--市场价阿立哌唑15.47--富马酸喹硫平
21.53
-
-
原研药中标价
就诊费用/（元/人·次）门诊
83
67
316
上海市精神卫生
中心收费标准
性功能障碍（丁螺环酮） 3.28--恶心/呕吐（舒必利）0.6--出汗（六味地黄丸）7.2--自杀相关费用/（元/人·天）电抽搐治疗
500
东方醋起源于哪里--专家咨询生产力损失/（元/人·月）文献[11]
旷工80.90--生产力下降
325.38
--不良反应治疗费用/（元/人·天）中标价
参数
均值
/%
当为
最小值/%
最大值/%
资料来源
急性期严重不良反应停药率伏硫西汀
6.64 3.6910.35文献[7]与度洛西汀的差值 5.26
-0.19
10.71
文献[8]
急性期不良反应发生率伏硫西汀致性不良事件0.950.12 2.62文献[7]度洛西汀致性不良事件 2.00--专家咨询伏硫西汀致口干 5.69 2.999.18文献[7]度洛西汀致口干17.3012.7622.36文献[9]伏硫西汀致头晕8.06 4.7912.08文献[7]度洛西汀致头晕21.1016.1526.50文献[9]伏硫西汀致恶心／呕吐24.1718.6530.16文献[7]度洛西汀致恶心／呕吐37.1031.1043.37文献[9]伏硫西汀致出汗 1.420.30 3.40文献[7]度洛西汀致出汗 5.10 2.658.19文献[9]伏硫西汀致嗜睡 2.84 1.06 5.47文献[7]度洛西汀致嗜睡11.407.6815.72文献[9]伏硫西汀致头痛8.06 4.7912.08文献[7]度洛西汀致头痛9.00--专家咨询伏硫西汀致腹泻 3.79 1.66 6.75文献[7]度洛西汀致腹泻 2.00--专家咨询伏硫西汀致失眠症 2.370.78 4.80文献[7]度洛西汀致失眠症 2.00--专家咨询伏硫西汀致便秘 4.27 1.987.37文献[7]度洛西汀致便秘
14.8010.5519.55文献[9]伏硫西汀致食欲减退 4.74 2.317.98文献[7]度洛西汀致食欲减退7.60 4.5811.28文献[9]伏硫西汀致心悸0--专家咨询度洛西汀致心悸9.30
5.93
13.28
文献[9]
度洛西汀致性功能障碍30.00--专家咨询伏硫西汀致失眠 2.65 1.46 4.18文献[11]度洛西汀致失眠9.00--专家咨询伏硫西汀致体重增加 2.08 1.05 3.46文献[10]度洛西汀致体重增加
9.3
--专家咨询
伏硫西汀致性功能障碍0.950.31 1.93文献[10]巩固期不良反应发生率伏硫西汀治疗抑郁症的药物经济学评价\刘孟嘉等
卫生经济研究2019年12月第36卷第12期总第392期
表4各健康状态或不良反应的效用值
2结果
2.1基础分析
与度洛西汀相比，伏硫西汀成本更高，
获得的效用值（用QALY 表示）也更高。从社会角度出发，考虑间接成本时，伏硫西汀ICER 值为87164元；从支付方角度
出发，不考虑间接成本时，ICER 值为92987元，均高于
2018年我国人均GDP （64521元）。根据WHO 三倍人
均GDP 的判断标准，伏硫西汀相比于度洛西汀，有明显的成本效果优势（见表5）。
表5伏硫西汀和度洛西汀对比的增量成本效用
2.2敏感性分析
为检验本研究结果的稳健型，进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。通过单因素敏感性分析可知，每个参数变化对结果的影响，并形成飓风图；通过概率敏感性测试在意愿支付下的成本效果可接受概率。
2.2.1单因素敏感性分析
单因素敏感性分析以飓风图的形式给出了伏硫西
女裙英语怎么读
汀相对于度洛西汀的总成本ICER 值、直接成本ICER 值（见图3、图4）。每个飓风图包含10个对结果影响较
大的参数，其中药品价格对ICER 值影响最大。当伏硫西汀价格提高45%，ICER 值为190800元，仍低于我国三倍人均GDP （193562元），说明结果具有一定的稳健性。
2.2.2概率敏感性分析
本研究进行1000次蒙特卡洛模拟，
验证不同概率下的结果差异；并通过意愿支付分析伏硫西汀成本效果可接受程度。结果显示，当支付意愿为我国三倍人均GDP （193562元）时，伏硫西汀具有成本效果的概率为
61.9%。
健康状态/不良反应均值最小值最大值来源
抑郁症基线状态0.730.420.95文献[12]
自杀企图0.730.420.95自杀后续治疗0.730.420.958周临床治愈0.930.67 1.008周未临床治愈
0.820.500.99维持临床治愈（第2月至第8月）
0.950.71 1.00复燃（第8月至第12月）0.810.470.99痊愈（第8月至第12月）0.950.71 1.00性不良事件-0.049——文献[13]
口干-0.085——恶心/呕吐-0.065——出汗-0.085——嗜睡-0.085——头痛-0.115——腹泻-0.044——失眠-0.129——头晕-0.085——便秘-0.065——食欲减退-0.085——心悸
-0.085
—
—
项目
伏硫西汀度洛西汀增量ICER 总成本/元1166810571109787164直接成本/元90167846117092987QALY
0.6888
0.6762
0.0126
-
图3伏硫西汀与度洛西汀的总成本ICER 值
伏硫西汀治疗抑郁症的药物经济学评价\刘孟嘉等
