ChineJournalofNewDrugs2009184312 中国新药杂志2009年第18卷第4期d作者简介杨乾女硕士研究生。联系电话:132********。通讯作者郑志兵男研究员硕士生导师从事药物设计与合成研究。联系电
话:010********。综述D阿片受体激动剂的研究进展杨乾12李松2鞠爱华1郑志兵21内蒙古医学院药学院内蒙古0100592军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 摘要D阿片受体激动剂具有很强的镇痛作用、抗焦虑和抗抑郁作用且克服了L受体相关的副作用成为一类新的具有开发前景的镇痛药。本文根据D阿片受体激动剂的化学结构将其分为羟吗啡酮衍生物、SNC80及其衍生物、三环哌啶类衍生物及其他D阿片受体激动剂等4类并对其生物活性、作用机制及构效关系进行综述。关键词D阿片受体激动剂镇痛抗焦虑抗抑郁中图分类号R971.43 文献标识码A 文章编号
1003-3734200904-0312-06DevelopmentintheagonistsofDopioidreceptorYANGQian12LI Song2JUAi2hua1ZHENGZhi2bing21InnerMongoliarMedicalCollegeInnerMongolia0100 59China2BeijingInstituteofPharmacologyandToxicologyBeijing100850ChinaAbstract TheagonistsofDopioidreceptorareoneclassofthepotentanalgesicsanxiolyticsandantide2pres santsandtheyhaveweakermorphine2likeandcentralsideeffects.Accordingtotheirchemicalstr ucturestheDopioidagonistscanbedividedintofourkinds:oxymorphoneanditsderivativesSNC 80anditsderivativestricy2clicderivativesandothers.Inthisarticlewesummarizedthebiologica lactivityofDopi
oidagonistsactionmecha2nismandstructure2activityrelationships.Keyword s Daltaopioidagonistsanalgesicanxiolyticantidepressant 疼痛是很多疾病的常见症状每年大约有5亿人遭受着各种各样的疼痛。自1973年证实脑内有阿片受体存在以来阿片受体激动剂由于其具有很强的镇痛作用而被广泛的应用于临床。目前认为阿片受体存在L、J、D三种具有独特药理作用的亚型。最早用于临床的阿片受体激动剂是由L 受体介导的吗啡类药物但临床实践证明吗啡在具有强的镇痛作用的同时也伴有严重的不良反应如呼吸抑制、便秘、身体和精神依赖等人们期望寻找新型、无副作用的镇痛药。D阿片受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用1-3明显的抗焦虑、抗抑郁作用和器官保护作用4-6而且可缓减呼吸抑制、便秘等症状极大的降低了身体依赖性7从而克服了L受体相关的不良反应成为一类新的具有开发前景的镇痛药。本文根据现有D阿片受体激动剂的化学结构对其研究进展进行综述。1 羟吗啡酮衍生物
SIOM1993年Portoghe等8通过对阿片受体激动剂羟吗啡酮的构效关系研究合成了一系列化合物其中SIOM为这系列化合物的典型代表结构式见图1SIOM在体外对D1阿片受体的亲和性Ki114nmolL-1高于D2LJ阿片受体Ki分别为31310.6588nmolL-1对电刺激的小鼠输精管收缩模型也表现出较好的镇痛活性IC5019nmolL-1。SIOM经icv 给药后对小鼠尾击模型的镇痛作用ED501.7nmolL-1是DPDPE的7倍经sc给药后的ED50为16.3Lmol。对这类化合物的构效关系分析可用/信使2定位0概念来解释。这一理论ChineJournalofNewDrugs2009184313 中国新药杂志2009年第18卷第4期d认为配体均有信使基团
和定位基团两部分组成信使基团的作用是在受体结合位点启动信息传导而定位组分则与受体识别位点的亲和性相关。Brian等9通过分析得出SIOM 中的哌啶环和苯酚共同作为信使组分哌啶环中的氨基可与受体第三细胞外环的Asp??B08的羧基部分结合形成盐桥酚羟基则与第六细胞外环的His??B17形成氢键它的定位组分螺二氢化茚部分则进入D阿片受体第六细胞外环顶部的Trp??B23和第七细胞外环的顶部Leu×B04、Ala×B01形成的疏水口袋。图1 SIOM的结构2 二芳基
哌嗪、哌啶类化合物SNC80及其衍生物2.1 BW373U86 BW373U86是Chang等10发现的经典的选择性D阿片受体激动剂。结构式见图2。图2 2BW373U86的结构Childers 等11通过实验证明BW373U86在体外对D受体有较高的亲和性
Ki1.8nmolL-1/-0.6nmolL-1在抑制电刺激的小鼠输精管收缩实验中表现了较好的抗伤害性疼痛活性ED50012nmolL-1/-0.6nmolL-1而且这种作用可被D受体拮抗剂naltrindole消除对其他L或J受体拮抗剂则无此作用。但在体内测定中对D阿片受体亲和性和抗伤害性疼痛活性却很弱且伴有一定的毒副作用12从而使人们对其临床应用提出了质疑。2.2 SNC80及其衍生物Rice等研制的SNC80是在BW373U86的基础上改造的结构式见图3。Bri2an等9通过对SNC80的构效关系分析发现其信使基团为哌嗪环和间甲氧基苯基二乙基酰胺部分代替经典的芳香环作为定位基团。Bilsky等12的药理学实验证明SNC80对D阿片受体的亲和性很高Ki1.78nmolL-1分别是L受体和J 受体的495倍和298倍。在抑制电刺激的小鼠输精管收缩试验中的IC50为
2.73nmolL-1。Gallantine等13发现SNC80对由乙酸诱导的大鼠扭体模型和大鼠尾部撤药模型均有抗伤害性疼痛作用。Frar等14也通过实验证明SNC80经icv给药对小鼠甩尾模型有较好的镇痛作用。Trabanco等15发现SNC80具有明显的抗焦虑和抗抑郁活性且这种活性可被naltrindole而不是L受体和J受体拮抗剂消除。这些都表明SNC80是第一个在体内和体外都有活性的选择性非肽类D阿片受体激动剂但由于它在
旋转
100mgkg-1的高浓度时会诱导产生惊厥而限制了其应用。图3 SNC80Compd15a和Compd15c的结构John等16研究的Compd系列化合物是在SNC80的基础上的改造化合物结构式见图3其中Compd15a和15c对D受体的亲和性Ki0.023nmolL-1和
0.025nmolL-1明显高于SNC80为L受体的37000倍。在35SGTPCS结合测定中的EC50分别为1.8nmolL-1和0.5nmolL-1。在小鼠腹部疼痛试验中的镇痛剂量为
150Lmolkg-1po且无明显的抽搐现象。ChineJournalofNewDrugs2009184314 中国新药杂志2009年第18卷第4期dTrabanco等15将SNC80的NN2二乙基苯酰胺部分用22烷基嘧啶环取代得到一系列非手性的哌啶类衍生物其中最具代表性的是化合物1和化合物2结构式见图4。化合物1在35SGTPCS结合测定中表现出较好的活性
EC5014nmolL-1但与D受体的亲和性不高Ki18nmolL-1化合物2则表现出很好的亲和性Ki3.2nmolL-1但
活性较低EC50832nmolL-1。随后Trabanco等又合成了一系列酰胺类3a23q和氨基甲酸酯类4a24s衍生物通过实验证明化合物3p和4o对D受体的亲和性都小于1nmolL-1其Ki值分别为0.93nmolL-1和0.74nmolL-1。分别是L受体的5002倍和628倍。在体内抗抑郁和抗焦虑活性测定中化合物3h和4b都可显著减少新生小鼠超声波样发声的持续时间和次数LAD分别为1mgkg-1和10mgkg-1在鼠尾悬吊试验中也表现出较好的抗抑郁活性LAD分别为10mgkg-1和30mgkg-1。图4 化合物12和化合物4b4o3h3p的结构式RWJ394674是由Johnson公司研究的结构式见图5。Codd等17通过试验证明RWJ394674对D受体有较高亲和性Ki0.2nmolL-1明显高于L受体
脊椎压缩性骨折Ki72nmolL-1。在35SGTPCS结合测定中的EC50为76nmolL-1。在乙酰胆碱诱导的小鼠镇痛试验中的ED50为5.5Lmolkg-1po在小鼠48e和55e热板试验中的ED50为
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10.5Lmolkg-1po和25.2Lmolkg-1po而且这种作用可被非选择性阿片受体拮抗剂纳曲酮、D受体和L受体选择性拮抗剂naltrindole和B2FNA拮抗。图5 RWJ394674的结构式3 三环哌啶类衍生物N2去甲基氯氮平DMCLZ是DeHaven等18在氯氮平的基础上改造的化合物结构式见图6。DM2CLZ对D阿片受体有较高的亲和性Ki24nmolL-1。
在35SGTPCS结合测定中的EC50为290nmolL-1在甲醛诱导的大鼠畏缩试验中在剂量为300Lg时的抑制比例A为56A对乙酸诱导小鼠扭体模型的ED50为2.2mgkg-1sc。而且在30mgkg-1剂量范围内不会诱
导产生癫痫表明其具有较强的抗伤害性疼痛作用且不良反应较小。图6 DMCLZ的结构式近年来Johnson公司合成了一系列三环哌啶类化合物这些化合物对D阿片受体均有较好的选择ChineJournalofNewDrugs2009184315 中国新药杂志2009年第18卷第4期d性。2005年合成的cmpd系列化合物19保留SNC80的定位组分NN2二乙基甲酰胺结构式见图7。其中cmpd25对D阿片受体的亲和性Ki0.01nmolL-1明显高于L阿片受体
Ki879.4nmolL-1显示了对D阿片受体的高选择性。在35SGTPCS结合测定中也表现出了较好的活性EC501.39nmolL-1明显高于L阿片受体EC5074nmolL-1。在剂量为
30Lmolkg-1时对溴乙酰胆碱诱导的小鼠腹痛模型的抑制比例为30.ip。第二代三环哌啶类化合物为化合物7c20结构式见图8它对D阿片受体的亲和性Ki2.0nmolL-1为L受体的2117倍。在35SGTPCS结合测定中对D阿片受体的EC50为18.7nmolL-1。随后合成的化合物6d21对D受体的亲和性Ki0.1nmolL-1明显高于化合物7c将化合物6d的羟基被取代后得到的化合物5l和化合物7d对D受体的亲和性也较7c有明显提高Ki分别为0.1nmolL-1和0.17nmolL-1。Cpd系列化合物22是第一代的改造化合物。其中将NN 二乙基氨甲酰部分用12H2四氮唑取代后得Cpd90结构式见图10它在GTPCS结合测定中对D阿片受体的活性EC500.7nmolL-1明显高于cmpd25。在小鼠NG108215细胞体系结合实验中对D阿片受体Ki13/0.4nmolL-1和L阿片受体都有较好的亲和性
Ki0.7/6.0nmolL-1表明它对D阿片受体的选择性不高。而另一化合物Cpd91则显示了对D阿片受体有较高的亲和性Ki13/0.4nmolL-1明显高于L阿片受体Ki10000nmolL-1但在GTPCS结合测定中的活性较低EC5072.2nmolL-1。Johnson公司研究的一系列化合物及受体亲和性试验和活性测定都表明这类化合物作为一种新型的D受体激动剂是成功的。所以有必要对这一类化合物进行更深入的研究以期获得选择性和活性都较好的D阿片受体激动剂。图10 化合物Cpd90、Cpd91的结构式4 其他化合物4.1 SB 系列化合物1997年Dondio等23合成了SB系列化合物结构式见图11其中SB219825对D受体的亲和性Ki0.9nmolL-1是L、J受体的140和1480倍在抑制电诱导的小鼠输精管收缩试验中的IC50为25nmolL-1。体内研究表明它ChineJournalofNewDrugs2009184316 中国新药杂志2009年第18卷第4期d的对映异构体在小鼠腹部疼痛试验中表现出较强的镇痛活性ED501.6Lgmou-1。
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SB213698TAN67的结构不同于SB219825它在豚鼠体外试验中表现出对D阿片受体的高亲和性Ki1.12nmolL-1分别是L受体和J受体的2070倍和1600倍。在抑制电诱导的小鼠输精管收缩试验中也表现出较好的镇痛活性IC506.61nmolL-1但在小鼠尾击试验中的镇痛作用却较弱。Hiroshi等24合成了具单一光学活性的-TAN67TAN67并通过试验证明-TAN67具有剂量依赖性的抗伤害性疼痛活性ED507.1nmolL-1镇痛活性明显强于TAN67而且这种作用可通过鞘内注射D1阿片受体拮抗剂BNTX被消除表明-TAN67抗伤害性疼痛作用是通过D1阿片受体介导的。图11 化合物SB219825、TAN67、-TAN67的结构式4.2 2NIH11082 2NIH11082的化学名为221R5R9R2592二甲基22p2羟基22262羟己基
2672苯并吗啡烷。结构式见图12。Mario等25通过试验证明2NIH11082在对苯醌诱导的小鼠扭体试验中经sc给药表现出了较强的镇痛活性
ppt目录怎么弄ED501.9mgkg-1但在小鼠尾击和热板试验中的活性很小。它的抗伤害性疼痛活性可
被naltrin2dole拮抗而对L或J受体拮抗剂则无此作用。表明它对阿片受体具较高的选择性。Naidu等26通过试验证明2NIH11082可显著降低小鼠尾悬吊模型的不动时间且未观察到惊厥等不良反应表明它具有较强的抗抑郁活性。而它的特殊结构也为以后D阿片受体激动剂的研究提供了一条新途径。图12 2NIH11082的结构式5 结语上述几类化合物除了SIOM系列化合物和SNC80系列化合物的研究较为系统外其他类型化合物的研究仍处于起步阶段。十几年来人们采用各种药物化学方法设计合成出许多药理活性和药动学性质较为理想的强效D阿片受体激动剂这些化合物镇痛作用明确降低了中枢性副作用其临床研究结果令人欣喜同时也为抑郁等精神性疾病的治疗提供了一个新方向人们期望得到一种高效、不良反应少的强镇痛药成为可能部分药物已进入临床研究阶段。对D阿片受体激动剂的确切作用机制仍然不清楚依然在进一步研究当中。参考文献 1
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