抗抑郁药物作用机制研究
摘要：抑郁症是临床上很常见的病症之一，近年来抗抑郁药物发展很快，主要有6大类，本文将从抗抑郁药的发病机理和作用机制两方面对其发展状况进行简要综述。
关键字 抑郁症；抗抑郁药物；抑制剂
The Progress of Mechanism of Antidepressant Drugs
(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Meiyu Zhu,12701024)
Abstract：Depression is a kind of common dias, and antidepression drugs , which belong in six different classifications, have developed quickly in recent yeaes. This article will be written with the pathogenesis and mechanisms of antidepressant drugs.
Key words：Depression；Antidepressant drugs；Inhibitors
前言
抑郁症[1]是一种常见的精神疾病，其发病率很高，几乎每10个成年人中就有2个抑郁症患者，因此它被称为精神病学中的感冒。抑郁症目前已成为全球疾病中给人类造成严重负担的第二位重要疾病，对患者及其家属造成的痛苦、对社会造成的损失是其他疾病所无法比拟的。在中国，仅有5%的抑郁症患者接受过治疗，大量的病人得不到及时的诊治，病情恶化，甚至出现自杀的严重后果；另一方面，由于民众缺乏有关抑郁症的知识，对出现抑郁症状者误认为是闹情绪，不能给予应有的理解和情感支持，对患者造成更大的心理压力，使病情进一步恶化。造成这种局面的主要原因是社会对抑郁症缺乏正确的认识，偏见使患者不愿到精神科就诊。
与此同时，抗抑郁药的研究也在不断的进行中，例如单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代初期发现的抗抑郁药，当时被广泛应用，有一定的疗效。这类抗抑郁药是在治疗肺结核的过程中意外发现的，很快又有三环类抗抑郁药出现，这些抗抑郁药的作用机制各不相同。因此，本文将从作用机制方面对抗抑郁药进行简要综述。
1抗抑郁药的发病机制
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[2]提示抑郁症的病理改变主要涉及中枢神经系统功能、免疫功能和神经内分泌功能。在此基础上形成了一些生物假说，其中单胺假说是一种为大多数人所接受的理论，该理论认为发病的主要原因是中枢单胺类神经递质特别是去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)水平下降，其它如多巴胺(DA)、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等神经递质也可能参与了抑郁症的病理机制。根据这个假说，按照对不同神经递质的作用机制，可将现有抗抑郁药物大致划分为6类，分别介绍如下：
2抗抑郁药的作用机制
2.1单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
单胺氧化酶抑制剂韦伯斯特[3]有两种亚型，分别是MAO-A和MAO-B,它们都有一个以共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上的黄素腺嘌呤二核苷酸辅酶。它们能催化氧化生物体内的各种胺类物质(多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺激素，色胺等)，最终的产物——醛和双氧水与细胞的氧化密切相关。单胺氧化酶的两种亚型结构主要是以专一的底物和不同的抑制剂来分类的。其中单胺氧化酶A股权转让协议模板对血青素和去甲肾上腺素有较大的亲和力，而单胺氧化酶孕早期腰酸B则
优先使苄胺和苯乙胺脱氨基化。特异性的与MAO-A作用，则能提高药物的选择性而增强抗抑郁作用。托洛沙酮[1]是一种新型结构的抗抑郁药，可以选择性的抑制MAO-A活性，阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素的代谢。
单胺氧化酶抑制剂有可逆性与非可逆性，其中可逆性药物仅8-10小时即可恢复酶的活性，而原有的单胺氧化酶抑制剂作用时间长达2周之久，因而降低了与食物相互作用的危险。
过去的几十年研究[3]发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂。总的来说可以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂：第二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管等疾病，已被弃用。第三代为可逆的选择性抑制剂，这类药物副作用少。
2.2三环类抗抑郁药（TCAs）
三环类抗抑郁药又称为去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药，因为三环类抗抑郁药物的作用机制基本相同，都能抑制去甲肾上腺素的再摄取。本类药物通过作用于突触前膜具有神经递质重吸收功能的运转体，减低对已经释放到突触间隙的神经递质再摄取的速率，
从而提高突触间隙神经递质5-HT或NA的浓度。然而由于其同时抑制多种受体系统因而导致明显的副作用[2]：（1）明显的抗胆碱能效应，如视物模糊、口干、多汗、便秘等；(2)心脏毒性，如心动过速等，严重者可危及生命。
2.3选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是20世纪80年代末出现的一类新型抗抑郁药，为新型的抗抑郁药物。近年主要应用的有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等，其中氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明被称为抗抑郁“五朵金花”。临床实验表明[4]: 5-HT参与调节心境、睡眠、记忆和学习、喂养和性行为等心理生理功能。本类药物的作用机制是选择性抑制5-羟色胺突触前膜的再摄取，进而提高突触间隙的5-羟色胺浓度，促进突触间的传递功能，从而达到缓解抑郁症状的治疗效果。
2.4选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)
瑞波西汀(Reboxetine) [5]是第一个应用于临床的新型选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这类药物抑制去甲肾上腺素再摄取，而对5-羟色胺、多巴胺的再摄取没有作用，与三环类抗抑郁药不同，其对毒草碱、组胺H1、αl肾上腺素及多巴胺D2受体仅有极弱的亲和力，因此相比下副作用减少很多。有认为NA与5-HT均影响抑郁症的核心症状，如情绪、焦虑和情感，但5-HT尚影响食欲、冲动和紧张度，而NA影响兴趣、精力和动力，因此在以兴趣、精力和动力缺乏的抑郁症病人中应用作用于NA系统的经物可能更为合适。
2.5石斑鱼选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂
文拉法辛( venlafaxine) [6]是一种新型抗抑郁药, 能显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素在神经突触部位的重摄取, 微弱抑制DA的重摄取。这类药物对5-羟色胺重摄取抑制作用弱于SSRI,对去甲肾上腺素重摄取抑制作用也弱于一些TCA程志鹏或SNRI,但它与M胆碱受体,组胺H1受体, 肾上腺素受体αl 、α2 、β受体几乎无亲和力。动物实验和临床研究表明, 文拉法辛能影响精神及行为, 有效改善抑郁病人的症状，与三环类抗抑郁药比较起效快, 不良反应少。
2.6 DA再摄取抑制剂
代表药物有安非他酮等[7]，这类药物主要抑制多巴胺的再摄取，增加突触间隙的递质浓度，从而增强多巴胺能神经功能，对突触前和突触后的5-羟色胺神经传递无影响，对5-羟色胺受体、组胺受体及突触后受体缺乏亲和力。因此，这类药物没有三环类抗抑郁药及其他新型抗抑郁药物常见的副反应、性功能障碍及过度镇静等。
结语
抑郁症[8]是一种常见的精神疾病，危害大，严重影响患者的生命质量，增加社会医疗负担。目前抗抑郁药物种类多，新一代抗抑郁药较TCAs起效快、镇静及自主神经系统不良反应少，过量时中毒症状轻，依从性好，在临床上广泛应用。但有部分严重抑郁状态的患者，在抗抑郁药使用初期均有可能出现自杀观念，使自杀倾向增加，或直接导致自杀行为的发生，因此用药时应严密监测。在临床工作中，应及早识别和认识抑郁症，提高早期诊断率和治疗率，进一步研发安全而耐受性好的新药，从而改善抑郁患者的生命质量，实现社会的健康老龄化。
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