中国组织工程研究 第16卷 第34期 2012–08–19出版
Chine Journal of Tissue Engineering Rearch August 19, 2012 Vol.16, No.34
P .O. Box 1200, Shenyang 110004
6382
1
Second Medical School of Southern Medical University, Guangzhou
510282, Guangdong Province, China; 2
Orthopaedia Center, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou
510282, Guangdong Province, China
Zhang Jie, Second Medical School of Southern Medical University, Guangzhou
510282, Guangdong Province, China Kamizj891026@
Corresponding author: Tian Jing, Master, Professor, Associate chief physician, Master’s supervisor,
Orthopaedia Center, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou
510282, Guangdong Province, China tian_jing6723@
Supported by: the Science and Technology Plan Project of
Guangdong Province, No.
2011B031800147*
doi:10.3969/j.issn. 2095-4344.2012.34. 023
Received: 2012-03-26 Accepted:
2012-05-17
药物靶向、分子靶向、激素靶向及干细胞靶向与骨质疏松症的治疗*
张 杰1，田 京2
Drug-, molecular-, hormone- and stem cells-targeted therapies for osteoporosis
Zhang Jie 1, Tian Jing 2
文章亮点：
文章总结了药物、分子、选择性受体、激素及干细胞靶向治疗骨质疏松的优缺点。目前，靶向疗法治疗骨质疏松的临床应用主要集中于药物及激素领域，而分子靶向、选择性受体途径及干细胞靶向治疗的作用机制，长期疗效，不良反应等尚需深入研究。
Abstract
BACKGROUND: Osteoporosis fractures and other complications can result in a vere impact in the quality of life of older people.
OBJECTIVE: To explore the progress in targeted therapy for osteoporosis in order to promote its clinical application. METHODS: A computer-bad online arch of PubMed databa and CNKI databa between May 1997 and
December 2011 was performed to arch related articles with the key words of “targeted therapy, bone target, stem cell, osteoporosis, treatment” in English and Chine, respectively. Literatures related to targeted therapy for osteoporosis on osteoporosis were lected; in the same field, the articles published lately in authoritative journals were preferred. RESULTS AND CONCLUSION: A total of 148 literatures were primarily lected, and 38 documents were involved for summary according to inclusion criteria. Targeted treatment of osteoporosis has become a focus in the treatment of osteoporosis. Current rearch involves drug-targeted, molecular-targeted, hormone-targeted, receptor-targeted and stem cell-target therapies. Drug-, molecular- and hormone-targeted therapies are the most common methods to treat osteoporosis. Commonly ud drugs include tetracycline, bisphosphonates, denosumab. However, targeted therapy for osteoporosis has not yet fully mature, and its clinical side effects limit its further development that there are still many issues to be resolved.
Zhang J, Tian J. Drug-, molecular-, hormone- and stem cells-targeted therapies for osteoporosis. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2012;16(34): 6382-6388. [/crter-2012-qikanquanwen.html ]
摘要
背景：骨质疏松症引起的骨折及其他并发症严重影响中老年人生活质量。 目的：探讨靶向疗法治疗骨质疏松的进展，以促进其临床应用。
方法：由第一作者应用计算机检索PubMed 、中国期刊全文数据库(CNKI)中1997-05/2011-12相关文献。在标题、摘要、关键词中以“targeted therapy ，bone target ，stem cell ，osteoporosis ，treatment ”或“靶向治疗，骨靶向，干细胞，骨质疏松，治疗”为检索词进行检索。选择文章内容与靶向疗法治疗骨质疏松有关者，同一领域则选择近期发表在权威杂志上的文章。
结果与结论：初检得到148篇文献，根据纳入标准选择38篇文献进行综述。靶向治疗骨质疏松已成为骨质疏松治疗中的研究热点。目前研究领域涉及药物靶向、分子靶向、激素靶向、受体靶向及干细胞靶向治疗等，其中药物、分子及激素靶向疗法为目前常用的治疗方法，常用药物有四环素、双膦酸盐类、Denosumab 等。但目前靶向治疗骨质疏松尚未完全成熟，所导致的临床不良反应限制其应用进展，仍有许多问题有待解决。
关键词：靶向治疗；药物靶向；分子靶向；激素靶向；受体靶向；骨质疏松；干细胞
缩略语：受体激活的核因子κB 配体：receptor activator of nuclear factor-κB ligand ，RANKL ；选择性雌激素受体调节剂：lective estrogen receptor modulators ，SERMs
张杰，田京. 药物靶向、分子靶向、激素靶向及干细胞靶向与骨质疏松症的治疗[J].中国组织工程研究，2012，16(34):6382-6388. [/crter-2012-qikanquanwen.html]
张杰，等. 药物靶向、分子靶向、激素靶向及干细胞靶向与骨质疏松症的治疗 ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH
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南方医科大学第
二临床医学院，广东省广州市 510282；2南方医科大学附属珠江医院骨科中心，广东省广州市 510282
张杰，男，1989年生，山东省威海市人，汉族，南方医科大学第二临床学院2008级临床医学本科双语班在读。
通讯作者：田京，教授，副主任医师，硕士生导师，南方医科大学附属珠江医院骨科中心，广东省广州市 510282 tian_jing6723@
中图分类号:R318 文献标识码:A
文章编号:2095-4344 (2012)34-06382-07
收稿日期：2012-03-26 修回日期：2012-05-17 (20120326014/ WLM ·W)
0 引言
骨质疏松症是一种以骨强度下降、骨折
雾都伦敦
风险增加为特征的骨骼系统疾病[1]，
表现为全身骨量下降、骨显微结构破坏、骨脆性增加。随着全球人口老龄化，由骨质疏松引起骨折的发生率逐渐升高。骨质疏松将成为继肿瘤、心血管疾病和糖尿病之后的第4位严重威胁中老年人健康的疾病。
元旦节放假几天近年来，对骨质疏松的病因学和发病机制的研究已逐渐深入，通过大宗临床随机病例调查及相关荟萃
分析得出：激素缺乏、骨吸收过强、骨形成降低以及衰老和运动量的减少等可能是导致骨质疏松发病的几个主要原因[2]。
农村丧事大门对联为了提高中老年人的生活质量，降低骨质疏松症的发病率，一系列针对骨质疏松发病机制的靶向疗法不断被深入研究探索。自Pierce 于1986年首次明确提出“骨靶向”的概念，并将碳酸酐酶抑制剂乙酰吡唑通过己二酰氯与四环素的12α位羟基相连，合成了第一个具有骨靶向作用而对非骨组织作用很小的药物分子——WP-1，自此为该领域的研究提供了理论依据和实验基础[3]。文章即对目前用于骨质疏松症靶向治疗的方法作一综述。
1 资料和方法
1.1 资料来源 由第一作者分别以“targeted therapy ， bone target ，stem cell ，osteoporosis ，treatment ”为英文关键词，以“靶向治疗，骨靶向，干细胞，骨质疏松，治疗”为中文关键词，检索PubMed 数据库(bi.v/pubmed/)和中国期刊全文数据库(CNKI ； www. cnki. net/)中1997-05/2011-12的文献。 1.2 入选标准
纳入标准：所述内容与靶向治疗及骨质疏
松密切相关的文献。
排除标准：重复研究或内容较陈旧的文
孔子文化献。
1.3 数据提取 通过计算机检索，阅读标题
和摘要进行初筛，排除与本主题无关及内容重复性的研究，共保留37篇文献进一步分析。
1.4 质量评估 初检得到文献148篇，阅读标题和摘要进行初筛，排除研究目的与此文无关的63篇，观点落后及重复性的研究47篇，保留38篇文献做进一步分析。
2 结果
2.1 药物靶向治疗
2.1.1 以四环素为载体的靶向药物 在临床上四环素类药物通常作为一类广谱抗生素使用，但目前其用于治疗骨质疏松的非抗菌作用更加引人关注。四环素最大的优点是对于骨组织，尤其是新生骨的特异性选择。它能沉积于骨组织中，对于非骨组织作用小，能提高药物的局部浓度，增强药物作用，减少其余组织的不良反应。将四环素与雌激素人工合成复合物后，发挥其特异的选择作用，可以减少单纯使用雌激素所导致的乳房胀痛、子宫内膜增生、阴道出血或月经量增多等不良反应。
尽管四环素具有相对无毒性、可口服给药等优点，但作为合成其他靶向性药物的载体，所拼接成的复合物存在化学结构复杂、稳定性差等缺点，而且四环素的抗生素活性限制了其临床应用[4]。通过分析其化学结构，发现若将A 环中的三羧基甲烷单独与骨组织中的主要成分羟基磷灰石螯合，将明显降低其抗生素的生物活性。因此Neale 等[5]将三羧基甲烷结构域分离后于雌二醇结合形成骨靶向性的雌激素(BTE(2)-A1)，在去势大鼠骨质疏松模型通过皮下注射的方式给药，证明其抗骨质疏松的效果及靶向作用于骨组织的效果均良好。
2.1.2 以双膦酸盐类为载体的靶向药物 双膦酸盐可分为含氮与非含氮两大类，两类分子均具有与天然焦磷酸相似的结构[6]。其特殊的分子结构——2个紧密相连的磷酸根基团使其具有与羟基磷灰石优良的螯合能力，从而使其成为研究靶向治疗骨质疏松症的热门之一。其优点在于双膦酸根基团可与各种药
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物结合而成骨靶向药物，因此解决了原药选择性差、不良反应大的缺点，使其对于骨组织有明显的亲和力，在骨组织中的摄取率达到50%~60%[7]。而其作用的靶点在于阻断了破骨细胞吸收骨质过程中的一个重要的信号：farmesyl 合酶。同时优先于钙离子结合而提高沉积在骨中的浓度。
尽管双膦酸盐类具有良好的合成性，但其应用于临床, 尚有脂溶性差，口服利用度低，大剂量易导致恶心、呕吐，静脉注射造成局部损伤等缺点。人工将双膦酸盐氨基亚乙基二膦酸接到富勒烯C60上，提高其脂溶性，增加亲骨性，实现靶向给药，提高生物利用度，降低用药量，减轻不良反应[8]。此外，双膦酸盐经人体吸收后迅速进入骨组织，吸附于羟基磷灰石晶体表面，通过抑制羟基磷灰石溶解，阻碍破骨细胞能量代谢，促进破骨细胞失活或凋亡，从而减缓骨转换。因此，双膦酸盐还可作为抑制骨吸收的药物单独用于治疗骨质疏松症。
2.1.3 以羟基丙二酸类为载体的靶向药物 近年来关于羟基丙二酸的研究显示其对于骨的高亲和力基于其具有直接与羟基磷灰石结合、作用并沉积于骨的特点[9]。
通过构效分析提示骨钙素的3个α-羟基化的谷氨酸残基和1个精氨酸残基推断出一个平面构象，其结构类似于羟基磷灰石晶体表面的3个钙离子和1个磷酸根离子的结构。因此，羟基丙二酸可以与羟基磷灰石直接结合。此类药物的最大优点在于以其为载体的抗骨质疏松药物具有良好的骨靶向作用，且具有
抗骨吸收的作用，用于治疗和预防骨质疏松具有良好的效果。
2.1.4 以聚天冬氨酸或聚谷氨酸类为载体的靶向药物 聚天冬氨酸或聚谷氨酸属于小分子杂环类，其中部分分子结构中存在一潜在酰胺基的邻位羟基杂环羧酸具有较好的羟基磷灰石亲合性。通过与雌激素乙烯雌酚的类似物进行偶联，所形成的靶向药物既能与羟基磷灰石结合，沉积于骨组织中，又能保持乙烯雌酚的部分雌激素作用，对于骨质疏松具有良好的疗效。若在杂环上羧基的邻位没有羟基的类似物，则缺乏与羟基磷灰石的结合能力，无靶向作用于骨的能力。
Kasugai 等[10]发现几种能与羟基磷灰石结合的非胶原蛋白，在其与羟基磷灰石的可能结合位点处有重复的氨基酸序列，因此合成了小肽(Asp)6。其与荧光素的偶联物与羟基磷灰石的结合能力在小鼠体内实验中表明在硬组织中有明显的荧光标记，而在软组
织中则未发现。说明(Asp)6 也是一个有效的骨靶向药物载体分子，但用于骨质疏松的治疗仍有待进一步的研究。 2.2 分子靶向治疗
2.2.1 Denosumab 骨的发生中包含了不断重塑、破骨细胞吸收和成骨细胞形成之间的平衡。受体激活的核因子κB 配体(receptor activator of nuclear factor-κB ligand ，RANKL)在此平衡中扮演了关键角色，其为肿瘤坏死因子超家族成员。RANKL 由成骨细胞，骨髓基质干细胞，活化的T 细胞所组成。它是破骨细胞前体分化成为多核巨噬细胞的关键，也是多核巨噬细胞分化成为有功能的成熟破骨细胞的
关键。RANK 是一种跨膜蛋白，是破骨细胞及其前体所表达的RANKL 的同源性受体。RANK 与RANKL 结合，启动细胞内信号事件。肿瘤坏死因子受体相关因子1，2，3，5，6等激活转录因子NF-κB 和JNK ，并最终导致破骨细胞的增殖，分化和成熟。对类风湿关节炎的表明，抑制RANKL 能显著降低骨再吸收，增加骨容量，密度和强度，防止骨质流失。作用于破骨细胞及其前体所表达的受体，通过下游的NF-κB 信号通路刺激破骨细胞活化、分化、迁移及存活[11]，最终导致破骨细胞的骨吸收增加。
针对RANK/RANKL 通路调节，阻断其激动破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞的这一过程，成为现在治疗骨质疏松的研究热点之一。而Denosumab 的是目前惟一可行的RANKL 靶向治疗法。Denosumab 是一个完全的作用于RANKL 的人类单克隆抗体。它的半衰期超过30 d ，并且像双膦酸盐类药物那样优先摄取于骨组织中[12]。Denosumab 对于RANKL 的亲和力及特异性高，通过对其信号转导通路的影响，最终减少破骨细胞的形成，降低其作用。有关Denosumab 的临床试验证明其可预防骨折并增加绝经后妇女骨密度[12-13]。
2.2.2 骨保护素 骨保护素也属于肿瘤坏死因子超家族中的一员，具有水溶性好的特点，可由成熟的成骨细胞分泌，能抑制破骨细胞前体的分化发育，阻断成熟破骨细胞的激活[14]。
其作用机制在于作为一个诱饵受体，竞争性结合RANKL 并且从而阻断RANKL/RANK 通路，抑制破骨
细胞分化和成熟的破骨细胞的骨吸收，诱导破骨细胞凋亡[15]。Gurban 等[14]通过对6例绝经后骨质疏松妇女及3名健康妇女血清骨保护素、水溶性RANK/RANKL 及骨Zn 2+水平测定发现，绝经后骨质疏松组的血清骨保护素水平下
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降，水溶性RANK/RANKL 水平升高，骨Zn 2+水平降低。提示血清骨保护素水平可作为衡量骨质疏松程度的一项指标：血清骨保护素升高代表成骨细胞的激活，反之代表成骨细胞的凋亡。
RANK/RANKL/骨保护素信号转导通路是近10年来发现的最重要的骨吸收和骨形成领域成果，它已使人们更好更清楚的了解破骨细胞的生理，骨吸收过程，骨吸收和骨形成之间的关系。针对性阻断RANK/RANKL 信号通路，从而抑制破骨细胞分化为成熟和有功能活动的破骨细胞，则是一种很有前
途的骨质疏松症的治疗方法。但是就目前研究显示，没有确切的办法能够建立一个血清骨保护素的参考范围，只能从定性的角度出发去探究骨质疏松的诊断与治 疗[16]。
2.2.3 Wnt 信号通路 Wnt 是富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白，其通过激活细胞表面受体介导的信号通路来调控基因的表达，决定细胞的分化、增殖和迁移。Wnt 信号受体可以激活如β-catenin 通路、PCP 、钙离子等信号通路[17]。台北牛肉面
Wnt 信号通路是一条非常保守的信号转导途径，参与了胚胎形成的许多发育过程，并且在维持成体组织的动态平衡中起到了重要作用。同时大量数据显示，Wnt 信号通路的激活可以促进骨的形成，而此生物学作用也成为增加全身骨密度，治疗骨质疏松症的研究热点之一。针对Wnt 信号通路而进行的促进骨再生的方法主要分两大类：一是加入激动剂促进骨形成，二是加入阻断骨自然退化的拮抗剂。因为Wnt 是一种糖蛋白，只有酰化型才具有生物学活性，而想要重组和净化Wnts 是十分困难和昂贵的，故此方法成本太高，无法用于临床。相比之下，使用阻断骨自然退化的拮抗剂则更是一种可行的办法[18]。这也正是目前探索中的硬化蛋白及Dkk1抑制剂。
通过对硬化蛋白进行构效分析发现其是骨形成过程中一个重要的负调节点。通过细胞培养模拟骨形成，从中提炼出的硬化蛋白抑制剂Scl-Ab Ⅱ，用于促进骨形成具有明显效果。给予去卵巢大鼠连续注射5周Scl-AB Ⅱ后，大鼠骨膜、骨松质、骨皮质及骨小梁有明显再生，骨量和骨强度也显著提高[19]。
Dkk1通过在Wnt 信号通路中形成复合物，使成骨细胞数量减少，导致严重的骨质疏松。人类遗传学研究发现，致使Dkk1与Wnt 受体结合障碍的LRP5和LRP6的功能性获得性突变与骨量增加有关。而转基因小鼠试验显示[20]：单一的Dkk1等位基因的缺失
并不导致骨吸收增加。其功能和表达具有治疗骨质疏松症的意义，而相关试验也以证明Dkk1的减少能增加小鼠和灵长类动物骨组织中骨小梁的数量。这一发现提示Dkk1抑制剂有可能成为治疗骨质疏松症的新合成靶向药物。
针对Wnt 信号通路的调控，具有增加骨密度，降低骨折风险的作用，已成为治疗骨质疏松症的一个可行的策略，但是其合成药物或者载体的特异定位能力及疗法的长期安全性，仍有待更为深入的研究。 2.2.4 组织蛋白酶K 抑制剂Odanacatib 组织蛋白酶K 是破骨细胞中表达最为丰富的半胱氨酸蛋白酶，也是骨吸收过程中降解骨基质所需的工具酶。Odanacatib(MK-822)是一种高特异性的组织蛋白酶K 抑制剂[21]。
最近一项对399名脊柱骨或骨盆骨密度在-2.0~-3.5 s 的妇女的随机对照研究表明，服用Odanacatib 2年后，受试者骨盆骨密度增加了3.2%[22]。
不同于其他选择性低的蛋白酶抑制剂所造成的皮肤反应，Odanacatib 的安全性及耐受性类似于使用安慰剂的效果。这一优点使其可能成为骨质疏松症靶向治疗的一线药物。
2.2.5 胰高血糖素样肽2 在骨重建中存在一种昼夜相关模式，通过骨吸收标记物的测定，证实在骨的重建中明显受到饮食生理性变化的影响。导致这种变化的介质最近才被发现，是由小肠分泌的胰高血糖素样肽2。研究发现胰高血糖素样肽2的受体分布于破骨细胞中，提示胰高血糖素样肽2可能参与胃肠道的营养与骨的转换。如骨吸收在进食后明显降低，而在禁食一昼夜后恢复正常。相关试验证明睡前服用胰高血糖素样肽2可降低绝经后骨质疏松症患者骨折的发生率[23]。初一上册英语单词
大多数抗骨吸收药物均有抑制骨形成的作用，但研究结果证实胰高血糖素样肽2不仅能抗骨吸收，还能轻度的增加骨的形成，尤其是在骨盆部位[24]。若这种骨吸收与骨形成之间“双赢”的平衡能继续被深入探索的话，胰高血糖素样肽2也可能会成为未来治疗骨质疏松症的一线药物。 2.3 激素及选择性激素受体靶向疗法
2.3.1 雌激素及选择性雌激素受体调节剂 绝经后骨质疏松症是指绝经后妇女卵巢功能下降，合成雌激素明显减少，导致以全身性骨组织含量减少，骨密度下降，及骨组织微结构退行性病变为特征的全身性骨骼疾病[25]。
虽然绝经后骨质疏松症的具体发病机制并未阐明，但是普遍公认雌激素缺乏可能是其主要原
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成长作文开头结尾P .O. Box 1200, Shenyang 110004
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因。单纯雌激素治疗通过作用在受体上直接影响破骨细胞及其他骨细胞，降低骨转换和吸收。大规模的随机对照试验已证明补充雌激素能抑制骨吸收，降低骨转换的速率，降低脊柱和非脊柱骨折发生的风险[26]。通过使用临床常用的药物如雌二醇、结合雌激素等，能使绝经后妇女体内雌激素的水平恢复到绝经前水平从而起到防治骨质疏松的作用。但是雌激素的使用可导致乳腺癌、子宫内膜癌及静脉血栓的发病风险增加，从而使其风险/受益比增加，限制其在临床的应用。
雌激素的体内效应是通过分布于体内各处的受体实现的。雌激素受体是核受体超家族中的成员，是一类能与DNA 应答元件结合的配体依赖的转录调控因子，在生殖、发育和代谢等生命过程中起重要的调控作用，它分为α和β两个亚型[27]，其在体内的分布也不同。在骨组织中，雌激素受体α和雌激素受体β均高表达，而在乳腺和子宫中的表达则各不相同。雌激素对于骨质疏松症的治疗作用主要通过其在成骨细胞和破骨细胞上的受体途径实现。雌激素与成骨细胞上的雌激素受体结合后，可促进成骨细胞
的增殖、分化及矿化[28]。同时对于破骨细胞生物活性的调节也是通过雌激素受体实现的：雌激素可抑制破骨细胞前体细胞的募集和分化，抑制破骨细胞的形成及活性[29]。
并可诱导破骨细胞及其前体凋亡，降低其数量，但子宫和乳腺中雌激素受体的激活则会导致乳腺癌和子宫内膜癌发病升高。针对这一环节，目前的研究热点则在于如何靶向激动骨组织中的雌激素受体而抑制乳腺及子宫中的雌激素受体，也就是如何提高雌激素的靶向选择作用。
选择性雌激素受体调节剂(lective estrogen receptor modulators ，SERMs)是一类在不同组织中对雌激素受体有不同作用的化合物，它在一些组织中如骨组织，表现为雌激素样激动作用，而在另一些组织中如乳腺和子宫，表现为抗雌激素样作用。雷洛昔芬和拉索昔芬是现在临床中用于治疗骨质疏松症的SERMs ，在大宗的临床病例中证实其有降低脊柱及非脊柱骨折发生率的作用，同时其导致乳腺癌及子宫内膜癌的发生率比单纯雌激素有所降低[30]。而新近出现的arzoxifene 同样在临床试验中证实能显著降低绝经后妇女新的脊柱和非脊柱骨折的发生率[31]。SERMs 的作用与其在组织中雌激素受体亚型的表达情况及相关的信号通路的转导相关，而理想的SERMs 则是在骨中具有雌激素激动作用，在子宫及
乳腺中具有抗雌激素作用，在提高骨密度的同时降低乳腺癌及子宫内膜癌的发生率，而具有上述特征的SERMs 将会在靶向治疗骨质疏松症中发挥重要作用。
2.3.2 甲状旁腺激素合成代谢疗法 人重组甲状旁腺激素1-34具有与天然甲状旁腺激素N 端34个氨基酸序列相同的结构，可与甲状旁腺激素1受体结合，能刺激成骨细胞前体分化为成熟的成骨细胞，且不存在C 端肽对骨代谢的不利影响[32]。当骨暴露在高剂量的甲状旁腺激素下，则处于分解状态，因此每日小剂量皮下注射人重组甲状旁腺激素能加速骨的重建，有效增加骨量。在用药1个月后开始新骨形成，用药达6个月以后骨的吸收也增加，所以在用药的第1年中，处于新骨形成的正平衡中[33]。而无论在人类或啮齿类动物的研究中，只要是外源性、间歇性的小剂量甲状旁腺激素给药均可刺激骨的重建和提高骨密度。但是甲状旁腺激素皮下注射可出现无症状高血钙、恶心、头痛，更重要的是长期大剂量的使用可能导致骨肉瘤的发生。在实际临床治疗中，当超过18个月时，治疗剂量将被限制在最低剂量，持续使用2年。甲状旁腺激素不作为临床一线治疗药物，但是正在研发的具有靶向治疗作用的选择性甲状旁腺激素受体激动剂和拮抗剂可能成为未来骨质疏松症治疗的新方向。
2.4 干细胞靶向疗法 目前治疗骨质疏松的方法主要以药物治疗为主，分子靶向治疗途径正在临床试用阶段，但药物疗法时间长、不良反应大；分子靶向治疗效果明确但目前难以大规模投入临床使用，因此需要寻求更理想的方法[34]。
葆宫止血颗粒近年来越来越多的学者则希望通过干细胞作为“生物导弹”来靶向治疗骨质疏松症。
间充质干细胞具有易于分离和培养、多向分化潜能、旁分泌效应和免疫调节功能等优点[35]，其中常
用于治疗骨质疏松的干细胞有脂肪源性干细胞、胎鼠皮肤间充质干细胞及骨髓间充质干细胞。其均可诱导分化为新生骨骼所需的各种功能细胞，如骨祖细胞、成骨细胞、破骨细胞等，并能提高成熟骨细胞的数量和质量，从而恢复骨的正常生理强度，治疗骨质疏松。如何能准确的将干细胞靶向定位于骨系细胞的发源地，则是利用了其“归巢”这一特性。所谓“间充质干细胞归巢”，是指自体的或外源性间充质干细胞在多种因素的作用下定向趋向性迁移至靶向组织并定植的过程：间充质干细胞在趋化因子家族及其受体的操控下先动员和迁移，随后间充质干细胞像白细胞一
