红楼梦连环画死亡受体主导的细胞凋亡
在上两章中我们综合阐述了细胞凋亡的概念，以及详细探讨了细胞凋亡的内部线粒体途径和内部内质⽹途径，本篇⽂章将带来死亡受体主导的细胞凋亡机理，希望有助于科学探讨。室雅兰香
1.细胞凋亡的概念
2.细胞凋亡的分类
元宵节吃2.1细胞凋亡的内部线粒体途径
2.2细胞凋亡的内部内质⽹途径
青春祝福2.3细胞凋亡的外部死亡受体途径
死亡受体（DR）属肿瘤坏死因⼦受体（TNFR）超家族，共同拥有富含Cys的胞外结构域和胞内死亡结构域（DD）。当死亡受体与特定的死亡配体结合后，其接收胞外的死亡信号，激活细胞内的凋亡机制，诱导细胞凋亡。⽬前所知的死亡受体—配体主要有Fas（APO-1、CD95）—FasL（CD95L），TNFR1（DR1）—TNF，TRAILR1 （ DR4 ） —TRAIL （ APO-2L ）， TRAILR2 （ DR5 ） —TRAIL （ APO-2L ）， DR3 （ APO-3 、 TRAMP ） —TL1A 等。⽬前凋亡的死亡受体信号通路主要有 3 条： Fas 、 TNFR1 、 TRAIL 。
2.3.1Fas信号通路径
当FasL同源三聚体复合物与Fas结合时启动Fas—FasL介导的外部死亡受体途径的细胞凋亡。在信号传导的过程中，与配体结合的3个Fas受体分⼦形成三聚体，细胞内的DD聚集成簇募集FADD、Daxx、FAP-1、FLIP等相关蛋⽩。FADD 通过死亡效应结构域DED募集pro-caspa8形成死亡诱导信号传导复合物（DISC），DISC中的pro-caspa8⾃我剪切成具有活性的Caspa8。FLIP包含DED，能够整合到死亡受体的DISC中，FLIP通过竞争性结合FADD上的DED或Caspa8上的DED从⽽抑制pro-caspa8的激活。
在不同类型的细胞中Caspa8激活Caspa3的途径也有很⼤差异。在I型细胞中DISC复合物激活⼤量的
Caspa8，Caspa8激活Caspa3，Caspa3作⽤于各种可以引起细胞凋亡的底物，从⽽导致细胞凋亡；在II型细胞中只有少量的Caspa8被激活，活化的Caspa8可以激活Bid转化成tBid，tBid转移⾄线粒体膜，激活Bcl-2家族促凋亡因⼦抑制Bcl-2家族抗凋亡因⼦，通过线粒体途径接到细胞凋亡。此外，Fas的DD结构域募集的Daxx还可以激活JNK信号通路，通过线粒体途径和增强促凋亡基因例如p53、Fas、FasL的转录表达介导细胞凋亡。
2.3.2TNFR1信号通路
TNF三聚体与TNFR1结合后诱导TNFR1的DD聚集募集衔接蛋⽩TRADD，TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信号分⼦。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信号通路，⽽FADD可以激活Caspa级联反应，衔接蛋⽩TRADD募集信号分⼦的差异，决定了细胞的⽣存或死亡。
琵琶的拼音衔接蛋⽩TRADD与FADD结合后，FADD通过DED募集并激活pro-caspa8，形成具有活性的Caspa8，Caspa8引发Caspa级联反应介导细胞凋亡；FADD同时可募集FLIP，抑制释放活性Caspa8。当衔接蛋⽩TRADD通过DD 与RIP结合时，激活TNFR相关因⼦（TRAF-2），TRAF-2可以结合TRAF-1，募集cIAPs，形成的复合物抑制Caspa8的活性和释放，从⽽抑制细胞凋亡；此外TRAF-2可以激活NF-κB诱导激酶（NIK），继⽽通过磷酸化作⽤激活IκB激酶（IKK），IKK磷酸化IκB，释放NF-κB，然后转位⾄胞核，激活抗凋亡基因例如cIAP、FLIP、Bcl-XL的表达，促进细胞⽣存。
2.3.3TRAIL信号通路
TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）属于II型跨膜蛋⽩。⽬前为⽌，发现⾄少5种TRAIL受体TRAILR1（DR4）、TRAILR2（DR5）、TRAILR3 （ DcR1 ）、TRAILR4 （ DcR2 ）、 OPG 。 TRAIL 受体可分为两类，⼀类为诱骗受体 TRAILR3 、 TRAILR4 、 OPG ，另⼀类为死亡受体TRAILR1 、 TRAILR2 。诱导受体主要存在于正常细胞中，当与配体TRAILR 结合后，可形成⽆功能的复合物，阻
碍细胞凋亡。 TRAILR1 、 TRAILR2 在癌细胞中的表达量明显增⾼，与配体 TRAIL 结合后，通过 DD 与 FADD 结合，募集 pro-caspa8 ，形成 DISC ， DISC 中的 pro-caspa8 ⾃我剪
与配体 TRAIL 结合后，通过 DD 与 FADD 结合，募集 pro-caspa8 ，形成 DISC ， DISC 中的 pro-caspa8 ⾃我剪切成具有活性的 Caspa8 ， Caspa8 通过与 Fas 相似的 Caspa 途径和线粒体依赖途径激活 Caspa3 ，从⽽介导细胞凋亡。
▲死亡受体介导细胞凋亡的信号通路
线粒体主导的细胞凋亡
内质⽹主导的细胞凋亡
参考⽂献
[1] Declercq W, Vanden B T, Vandenabeele P. RIP kinas at the crossroads of cell death and survival [J]. Cell, 2009, 138(2): 229.
彝族图片[2] Kantari C, Walczak H. Caspa-8 and bid: caught in the act between death receptors and mitochondria [J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2011, 1813(4): 558-563.
[3] Kaufmann T, Strasr A, Jost P J. Fas death receptor signalling: roles of Bid and XIAP [J]. Cell Death & Differentiation, 2012, 19(1): 42-50.
[4] Lavrik I N, Krammer P H. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC [J]. Cell Death & Differentiation, 2012,
19(1): 36-41.
[5] Van H F, Festjens N, Declercq W, et al. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, thats the question [J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2010, 67(10): 1567-1579.
[6] Wajant H, Scheurich P. TNFR1-induced activation of the classical NF-κB pathway [J]. The FEBS Journal, 2015, 278(6): 862-876.平眩胶囊
[7] Yoon J H, Gores G J. Death receptor-mediated apoptosis and the liver [J]. Journal of Hepatology, 2002, 37(3): 400-410.
怎么画花朵[8] Wajant H. Death receptors [J]. Essays in Biochemistry, 2003, 39: 53-71.
[9] Lavrik I, Golks A, Krammer P H. Death receptor signaling [J]. Journal of Cell Science, 2005, 118(2): 265-267.
[10] Sartorius U, Schmitz I, Krammer P H. Molecular mechanisms of death-receptor-mediated apoptosis [J]. Chembiochem: A European Journal of Chemical Biology, 2001, 2(1): 20-29.
[11] Schmitz I, Kirchhoff S, Krammer P H. Regulation of death receptor-mediated apoptosis pathways [J]. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2000, 32(11-12): 1123-1136.
