《中国癌症杂志》2019年第29卷第8期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.8
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·论 著·
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基金项目：国家自然科学基金（81470139）；北京市科技计划“首都临床特色应用研究”专项（Z181100001718127）。 通信作者：李文斌 E-mail:
淋巴瘤是一组起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，按组织病理学改变，淋巴瘤分为霍
奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma ，HL ）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma ，NHL ）
CAR -T治疗B细胞淋巴瘤不良反应的Meta分析
康 勋1，张锡友2，陈 峰1，李丹丹2，董倩倩2，宋清坤2，钟晓松2，李文斌1
1. 首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤综合治疗病区，北京 100050；
2. 首都医科大学附属北京世纪坛医院脑胶质瘤科，北京 100038
［摘要］ 背景与目的：复发、难治性B 细胞淋巴瘤患者常规治疗方案难以奏效，研究新的治疗技术和改善预后迫在眉睫。近年来，嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell ，CAR-T ）技术在B 细胞淋巴瘤治疗中的突破，为复发、难治性B 细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。探讨在CAR-T 技术治疗B 细胞淋巴瘤的过程中，细胞因子释放综合征（cytokine relea syndrome ，CRS ）和神经毒性等不良反应的发生率，为更加合理、安全地应用CAR-T 提供理论依据。方法：检索PubMed 数据库和Cochrane Library 数据库的英文文献，研究从建库至2018年1月为止公开发表的CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤的10篇文献。发生率作为结局指标，按照不良反应（CRS 和神经毒性）的不同，采用Meta 分析汇总发生率。结果：CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤的过程中CRS 的总发生率为57%（95% CI ：0.25~
0.90），神经毒性的总发生率为48%（95% CI ：0.30~0.66）。结论：CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤的过程中CRS 和神经毒性均有较高的发生率，需要引起足够重视。［关键词］ 淋巴瘤，B 细胞；不良反应；Meta 分析；嵌合抗原受体T 细胞；发生率DOI: 10.ki.1007-3639.2019.08.002
中图分类号：R733.4 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2019)08-0568-08
The toxicity of chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy in B-cell lymphoma: a Meta-analysis KANG Xun 1, ZHANG Xiyou 2, CHEN Feng 1, LI Dandan 2, DONG Qianqian 2, SONG Qingkun 2, ZHONG Xiaosong 2, LI Wenbin 1 (1. Department of General Nervous Cancer Therapy, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China; 2. Department of Brain Glioma, Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China)
Correspondence to: LI Wenbin E-mail:
［Abstract ］ Background and purpo: For patients with relapd or refractory B-cell lymphoma, conventional therapy is not effective. Rearching new treatment technology to improve prognosis is imminent. Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) technology has high safety and remission rate in B-cell lymphoma. The incidence rates of cytokine relea syndrome (CRS) and neurological toxicity in the treatment of B-cell lymphoma with CAR-T were investigated in this study, so as to provide guid
ance for CAR-T in the treatment of lymphoma. Methods: Following comprehensive retrieval of PubMed databa and the Cochrane Library databa in English literature, a quantitative and comprehensive analysis was conducted for ten articles regarding CAR-T in the treatment of B-cell lymphoma that were published from the establishment of the databas to Jan, 2018. The incidence rate was ud as the outcome. According to the difference of toxicity, Meta-analysis of the incidence rate was performed. Results: The total incidence rate of CRS in B-cell lymphoma treated with CAR-T was 57% (95% CI: 0.25-0.90), while the total incidence rate of neurological toxicity in B-cell lymphoma treated with CAR-T was 48% (95% CI: 0.30-0.66). Conclusion: The incidence rates of CRS and neurological toxicity in B-cell lymphoma treated with CAR-T are both high.
［Key words ］ Lymphoma; B-cell; Toxicity; Meta-analysis; Chimeric antigen receptor T-cell; Incidence rate
关于绿色的诗句《中国癌症杂志》2019年第29卷第8期569
两大类。绝大多数NHL是B细胞淋巴瘤，其中以弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffu large B-cell lymphoma，DLBCL）最为常见。B细胞淋巴瘤的治疗已取得很大进步，逐步形成以化疗、放疗、自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）等多种治疗为核心的综合治疗模式。但
是，对于多次复发、难治性B细胞淋巴瘤患者，常规治疗方案难以奏效，研究新的治疗技术改善预后迫在眉睫。近年来，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）技术在B细胞淋巴瘤中的突破，为复发、难治性B细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。在已有报道的治疗B细胞淋巴瘤的临床试验中，CAR-T取得了非常显著的疗效。但是，如同其他肿瘤治疗措施，CAR-T治疗过程中的不良反应是不可忽视的，其中以细胞因子释放综合征（cytokine relea syndrome，CRS）和神经毒性尤为突出。CRS是指输注CAR-T后，大量细胞因子释放，诱导组织损伤，表现为一种包括发热、心动过速、低血压等急性症状的综合征［1］，亦称细胞因子风暴（cytokine storm）。在CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的研究中，部分患者出现神经毒性，包括意识模糊、震颤、共济失调、失语、昏睡和癫痫发作等［2］。本研究通过Meta分析的方法，探讨CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的过程中，CRS和神经毒性等不良反应的发生率，旨在为更加合理、安全地应用CAR-T提供理论依据。
1 资料和方法
1.1 文献检索
全面检索P u b M e d数据库和C o c h r a n e Library数据库的英文文献，检索日期从建库至2018年1月止，采用主题词和自由词结合的检索方法，使用的检索字符串包括：①lymphoma、lymphomas、lymphoma、malignant、lymphomas、malignant、malignant lymphoma、malignant lymphomas；②
CAR、CAR-T、CAR-T cell、CAR-T cells、chimeric antigen receptor、chimeric antigen receptor T-cell、chimeric antigen receptor T-cells、chimeric antigen receptor-modified T-cell、chimeric antigen receptor-modified T-cells、chimeric antigen receptor-transduced T-cell、chimeric antigen receptor-transduced T-cells。并且对检索出的文献的参考文献进行二次检索，保证全面获取数据。
1.2 文献纳入标准
文献纳入标准：①国内外公开发表的关于CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的研究；②研究对象为B细胞淋巴瘤患者；③提供患者总数、CRS发生例数或神经毒性发生例数等Meta分析必要的信息；④文献语言限定为英文。
1.3 文献排除标准
文献排除标准：①所有不符合纳入标准的文献；②原始数据不完整，或前后不一致；③重复发表的研究；④完全没有提供诸如患者总数、CRS发生例数、神经毒性发生例数等Meta分析必要信息的文献；⑤综述、个案报道和动物实验；
⑥低质量文献或严重偏倚的文献。
1.4 数据提取
对老师的感谢语
由两名研究员根据文献的纳入标准和排除标准筛选所需的文献，对符合要求的文献进行质量评价并从中提取数据，包含文献作者、出版时间、患者总数、病理类型、目标抗原、不良反应发生例数等信息，整理数据并汇总。
1.5 结局指标
发生率（incidence rate）为发生例数占患者总数的百分比。
1.6 统计学处理
所有的数据处理均使用Stata 12.0软件完成。按照不同的不良反应（CRS和神经毒性），采用Meta分析汇总反应率［3］。异质性分析使用I2检验和Q检验两种方法，当I2＜50%，且Q检验P＞0.1时，可认为不存在异质性，采用固定效应模型进行分析，反之则存在异质性，选用随机效应模型进行合并分析。分别采取随机效应模型和固定效应模型对各因素进行合并，进行敏感性分析，若两项结果间未见明显差异，提示结果稳定。分别应用Begg法和Egger法检测文献的发表偏倚，Begg法P＞0.05，Egger法P＞0.05，提示无发表偏倚。
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2 结 果
2.1 文献的基本特征
初步检索出文献248篇，根据纳入标准和排除标准，最终纳入10篇文献，均为高质量研究，文献筛选流程图见图1。所有入选文献情况见表1。2.2 Meta分析结果2.2.1 CRS 的总发生率
10项研究［4-13］记录了CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤过程中CRS 的发生率，文献之间存在异质性（I 2=99.1%，P =0.000），采用随机效应模型分析，结果显示，总发生率为57%（95% CI ：0.25~0.90），提示CAR-T 治疗过程中出现CRS 的可能性较大（图2）。2.2.2 神经毒性的总发生率新九品芝麻官
6项研究［5,8,10-13］记录了CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤过程中神经毒性的发生率，文献之间存在异质性（I 2
=81.8%，P =0.000
），采用随机效应模
图 1 文献筛选流程图
Fig. 1 Process of literature screening
表 1 所有入选文献情况
纳罕是什么意思Tab. 1 Basic characteristics of the literature
Author Year Pathological type Targets CRS Neurotoxicity
Jenn ［4］
2010FL/DLBCL CD19/CD202/4-Kochenderfer ［5］2012FL/SMZL CD194/51/5Till ［6］2012FL/MCL CD201/3-Wang ［7］
2014DLBCL
CD204/7-Kochenderfer ［8］2015SMZL/PMBCL/DLBCL/low-grade NHL
CD1911/115/11Ramos ［9］2016DLBCL/TFL/MCL/LPL CD280/7-Turtle ［10］2016LBCL/TFL/MCL/FL
巴基斯坦菜CD194/329/32Locke ［11］2017DLBCL CD196/76/7Schuster ［12］2017DLBCL/FL CD1916/2811/28Neelapu ［13］
2017
DLBCL/FL/PMBCL
CD19
94/101
65/101
FL: Follicular lymphoma; DLBCL: Diffu large B-cell lymphoma; SMZL: Splenic marginal zone lymphoma; PMBCL: Primary mediastinal B-cell lymphoma; Low-grade NHL: Low-grade non-Hodgkin lymphoma; MCL: Mantle cell lymphoma; PCMZL: Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma; TFL: Transformed follicular lymphoma; LPL: Lymphoplasmacytic lymphoma; LBCL: Large B-cell lymphoma
康 勋，等 CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤不良反应的Meta 分析
型分析，结果显示，总发生率为48%（95% CI ：
0.30~0.66），提示CAR-T 治疗过程中出现神经毒性的可能性亦较大（图3）。
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图 2 CRS总发生率的Meta分析结果
Fig. 2 Meta-analysis of the total incidence rate of CRS
谢谢你我爱你图 3 神经毒性总发生率的Meta分析结果
Fig. 3 Meta-analysis of the total incidence rate of neurological toxicity
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现将上述2组M e t a 分析结果汇总如下 （表2）。2.3 敏感性分析
采取随机效应模型和固定效应模型对发生率分别进行合并，具体结果见表3。其中CRS 组的两项结果间存在较大差异，神经毒性组的两项结
表 2 Meta分析结果汇总Tab. 2 Summary of Meta-analysis
Item Accurance (95%CI)I 2P value (Q test)
项羽技能P value (Begg method)
P value (Egger method)
CRS
57% (0.25-0.90)99.1%0.0000.3710.664Neurological toxicity
48% (0.30-0.66)
81.8%
0.000
0.707
0.470
表 3 敏感性分析
Tab. 3 Analysis of the nsitivity
Group Incidence of consolidation of random effect models (95% CI)
Incidence of merger of fixed-effect models(95% CI)
CRS 57% (0.25-0.90)67% (0.65-0.70)Neurotoxicity
pany48% (0.30-0.66)
53% (0.46-0.60)
果间未见明显差异，提示CRS 组的合并结果不稳定，神经毒性组的合并结果基本稳定。2.4 发表偏倚
分别应用Begg 法和Egger 法检测文献的发表偏倚（表2），结果显示Begg 法和Egger 法P 值均大于0.05，提示两组Meta 分析无发表偏倚存在。
3 讨 论
淋巴瘤临床表现具有多样性，可发生在身体的任何部位，发病率有逐年增多的趋势。据报道在2016年美国DLBCL 新增27 650例，约占成熟B 细胞淋巴瘤的26%，其次较为常见的依次为滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma ，FL ）、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma ，MZL ）和套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma ，MCL ），约占成熟B 细胞淋巴瘤的13%、7%和3%
［14］
。
在以化疗、放疗、ASCT 等多种治疗为核心的综合治疗模式下，某些B 细胞淋巴瘤亚型已有治愈的可能。以DLBCL 为例，DLBCL 的一线治疗方案是以蒽环类药物为基础的化疗方案，如经典的R-CHOP 方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），疗效是显著的。但是，对于某些DL
BCL 患者，常规治疗方案难以奏效，对R-CHOP 方案无应答，称为原发难治性DLBCL 。此外，对一线治疗敏感的DLBCL 患者中，约40%在5年内会复发
［15］
。对于这两
类DLBCL 患者，标准的二线治疗方案是补救性化疗+ASCT ［16-17］，但是据报道二线治疗仅对
23%~29%的原发难治性DLBCL 起作用［18］，其中
位无进展生存期仅3个月［19］。经二线治疗再次复发的患者，其中位总生存期仅10个月［20-21］。因此，对于复发、难治性B 细胞淋巴瘤患者，研究新的治疗技术和改善预后迫在眉睫。
嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor ，CAR ）是一种人工融合蛋白，由3个部分组成，包括细胞内的信号转导区域、跨膜区域和细胞外的抗原结合区域，表面嵌合CAR 蛋白的T 细胞即为CAR-T ［22］。CAR 的分子机制，与其特殊的分子结构密切相关。CAR 的抗原结合区域本质上是抗体单链可变区（single chain fragment variable ，scFv ），可以特异性地识别肿瘤相关抗原（tumor associated antigen ，TAA ）。当CAR 的细胞外抗体结构特异性地识别TAA 后，CAR 将活化T 细胞的信号通过跨膜区域传递至细胞内，通过一系列信号转导，引起T 细胞的活化和增殖。CAR-T 通过两种
途径杀死肿瘤细胞，一是释放穿孔素/颗粒酶等细胞毒素介导靶细胞凋亡，二是表达介导细胞凋亡的细胞因子FasL ，同时分泌TNF-α等效应分子，进一步诱导靶细胞凋亡［23］。CD19的表达几乎贯穿于整个B 细胞发育的过程，因此CD19成为CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤的理想靶点，靶向
康 勋，等 CAR-T 治疗B 细胞淋巴瘤不良反应的Meta 分析
