.综述.高半胱氨酸与血管性认知损害
庄福聚I宋晓文2庄伟$冯波$
|滨州医学院附属医院急诊科256603；2滨州医学院附属医院神经内科256603
通信作者：冯波，Email：**************
【摘要】血管性认知损害(vascular congnitive impairment,VCI)是指脑血管病危险因素、明显或
不明显的脑血管病引起的以认知功能障碍为主的一组疾病，表现为慢性或隐袭起病并逐渐发展为痴
呆。血清高半胱氨酸(homocysteine,Hey)水平升高是脑血管病的危险因素之一，高Hey血症与VCI
存在联系，可能通过氧化应激、炎症反应、血管内皮功能障碍、神经细胞毒性等机制参与认知损害的发
生和发展过程。分析Hey参与VCI发生和发展的机制，有望为进一步深入研究VCI的发病机制及防
治策略提供依据。
【关键词】认知障碍；脑血管障碍；痴呆，血管性；高半胱氨酸；高同种半胱胺酸血症
基金项目：山东省医药卫生科技计划项目(2015WS0482,2017WS752)；山东省医药卫生科技发展
班级用英语怎么说计划项目(2019WS322)
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4165.2020.11.009
Homocysteine and vascular cognitive impairment
Zhuang Fuju1,Song Xiaowen2,Zhuang Wei2,Feng Bo2
"Emergency Department,Binzhou Medical University Hospital,Binzhou256603,China;2Department of
Neurology,Binzhou Medical University Hospital,Binzhou256603,China
Corresponding author:Feng Bo,Email:f*************
[Abstract]Vascular cognitive impairment(VCI)refers to a group of dias with cognitive
dysfunction caud by cerebrovascular dia risk factors and obvious or not obvious cerebrovascular
dia,which is characterized by chronic or insidious ont and gradually developing into dementia.Elevated
rum homocysteine(Hey)level is one of the risk factors for cerebrovascular dia.Hyperhomocysteinemia
is associated with VCI,which may be involved in the occurrence and development of cognitive impainnent
through oxidative stress,inflammatory respon,vascular endothelial dysfunction,neurotoxicity,and other
mechanisms.Analyzing the mechanism of Hey involved in the occurrence and development of VCI is expected
珍藏精选
to provide a basis for further rearch on the pathogenesis and prevention and treatment strategies of VCI.
[Key words]Cognition disorders;Cerebrovascular disorders;Dementia,vascular;Homocysteine; Hyperhomocysteinemia
Fund programs:Medical and Health Science and Technology Plan Project of Shandong Province,China
(2015WS0482,2017WS752);Medical and Health Science and Technology Development Plan Project of
Shandong Province,China(2019WS322)
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4165.2020.11.009
血管性认知损害(vascular congnitive impairment,VCI)是指脑血管病危险因素、明显或不明显的脑血管病引起的以认知损害为主的一组疾病，涵盖了轻度VCI到血管性痴呆的一大类综合征。其中，血管性痴呆已成为仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer's dia,AD)的第二位痴呆病因随着人口老龄化的加剧以及脑血管病患病率的增高，中国VCI的患病率也逐年升高，给家庭和社会带来巨大负担[切。VCI的发病机制目前尚不完全明确，其病理学改变可能与脑血流不足所致的血管内皮功能障碍、神经血管源性改变、炎症反应、神经元损伤以及脑白质疏松改变有关，引起的病变累及额叶、颍叶及边缘系统，进而导致VCI[3]o高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)作为脑血管病的独立危险因素，其对认知功能的影响日益受到关注。多数缺血性卒中患者伴随不同程度的高半胱氨
见义勇为事迹材料
酸（homocysteine,Hey）水平升高，且Hey持续升高可促进认知损害的发生和发展U"〕O代谢紊乱和基因多态性导致的Hey异常表达可通过损害血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）完整性及海马区域等神经损伤参与VCI过程，但降低Hey水平能否延缓其发生和发展尚不清楚W现就Hey在VCI发生和发展中的作用及其机制进行综述，以期对VCI的早期诊断和防治提供依据。
1Hey代谢
Hey是一种与蛋氨酸代谢有关的含硫氨基酸，
在人体内主要通过再甲基化和转硫基2种途径代谢⑸。饮食习惯、年龄、性别、药物（如卡马西平、烟
酸、异烟腓、苯妥英钠等）及各种疾病（如肿瘤、肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能异常、自身免疫性疾病）等因素均可影响Hey代谢［1'7-8］o食物供给的甲硫氨酸在酶催化下与ATP反应生成S-腺昔甲硫氨酸，后者在不同甲基转移酶催化下发生甲基化并形成多种甲基化合物，活性甲硫氨酸变为S-腺昔同型半胱氨酸，后者水解后生成Hey和腺昔［⑺。半胱氨酸和胱氨酸通过氧化还原反应互变，通过半胱氨酸残基（如疏基）氧化脱氢等过程影响蛋白质或酶活性。Hey不可逆性降解为谷胱甘肽前体即半胱氨酸，它是最重要的内源性抗氧化剂［，-5'7］o不同遗传途径缺陷、酶级联突变或维生素B＜和叶酸缺陷等人体代谢异常都会导致HHcy［7'81。Hey旁链部分硫醇基（-SH）具有类似竣基（-COOH）
的功能，影响体内游离氨基酸和血管内皮细胞的非对称氨基酸的功能结构，促使血管内皮成分和信号转导通路发生变化⑴】。大量流行病学研究显示,Hey水平升高是卒中和痴呆的独立危险因素，可能与氧化应激、炎症反应、血管内皮损伤、平滑肌细胞增殖和内质网应激等机制相关心河。目前,Hey诱发神经变性或炎症反应等过程仍存在争议，需大量实验研究证实。
2Hey与VCI的相关性
近年来，多项研究证实Hey是冠心病、缺血性卒中及周围血管病的独立危险因素，同时与VCI密切相关"°］。此外，多项前瞻性研究表明HHcy是痴呆及AD的显著独立危险因素〔山。痴呆患者的Hey 水平与认知功能呈负相关,VCI患者Hey水平升高较AD患者更为显著，进一步证实HHcy是VCI的危险因素tlJ，］o然而，Hey诱导VCI发病的机制以及降低Hey水平的临床意义尚不完全清楚⑷。横断面研究显示，无症状脑梗死风险随着Hey水平的增高而增高，脑室周围白质损害程度以及皮质白质
损害范围也与Hey水平显著相关，提示HHcy可通过动脉粥样硬化影响认知功能「⑵。研究显示，在剔
除维生素B族的影响后，Hey水平升高仍然与认知损害存在显著相关性，证实Hey是独立于维生素B 族之外的认知损害危险因素⑴〕。VITACOG （Homocysteine and B vitamins in cognitive impairment）试验表明，给予维生素B族后Hey水平恢复正常可减缓局部脑萎缩发生，进而减缓认知功能减退［10-13］o目前，大量临床研究证实HHcy是VCI的关键危险因素，维生素B族治疗可降低Hey 水平并在一定
程度上改善VCI的认知功能，但尚不能明确证明降低Hey水平可减缓和（或）防止认知功能减退⑴。HHcy诱发认知损害的机制尚不明确，且有效治疗HHcy诱导的VCI能否降低痴呆发生率尚需进一步研究证实。
3HHcy与VCI的可能机制
3.1氧化应激
劳动协议书范本HHcy与氧化应激之间存在密切关联〔⑷。当机体遭遇到有害刺激时，氧化应激反应分子产生过多，体内氧化程度超过清除能力，氧化与抗氧化体系动态平衡紊乱失调，引起活性氧（reactive oxide species,ROS）级联反应产生氧化应激，最终导致细胞结构和功能改变［I'9J4］O部分研究证实，在氧化应激过程中观察到Hey转化为半胱氨酸和谷胱甘肽，ROS可介导清除Hey的蛋氨酸合成酶等生物酶的活性，这些过程与细胞的氧化还原电位有关，最终破坏氧化还原稳态氏］。在这种情况下，线粒体DNA 易被氧化，进而导致线粒体供能障碍，这也是引起神经功能障碍的原因之」9J2J4J6］o Hey通过自氧化反应参与血管内皮细胞及神经元的氧化还原反应信号通路的信号转导，且诱导氧化应激增加0-淀粉样蛋白的神经毒性，促使细胞质中Ca_浓度升高，破坏氧化还原稳态平衡和细胞凋亡等细胞毒性事件发生［,'9J6］O Hey参与的氧化应激反应可损害前额叶-皮质环路、额叶-基底节-丘脑环路、丘脑-皮质环路功能，最终造成视空间和（或）执行功能、注意力和延迟回忆等功能恶化［9-17'18］o
有研究提示，HHcy会加重氧化应激，促进脑小血管内皮功能损伤，导致脑灌注不足及缺血，可进一步加重脑白质损伤，最终导致认知功能减退［，6-，8l o临床研究显示，
认知损害疾病组血浆Hey水平显著增高，提示Hey 与氧化应激标志物之间存在关联，推测Hey水平变化可引起氧化应激促使体内某些分子改变［17J9］o
3.2炎症反应
炎症反应通过激活及募集免疫细胞(小胶质细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等)浸润并分泌炎性因子和神经毒性产物，例如肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)、白细胞介素(interleukin,IL)-ip JL-6等，从而促进卒中后神经元变性和细胞死亡［9'l4J6-，7］o海马区脑白质内的BBB破坏，相应组织内TNF-a、IL-6和1L-1升高，导致认知损害3沏。动物实验显示，VC1模型大鼠海马组织内的TNF-a和IL-lp水平显著高于正常大鼠，且出现神经元形态异常改变以及认知功能减退问口。临床研究表明，VCI患者脑内TNF-a JL-10、转化生长因子-0和诱导型一氧化氮合酶水平显著高于非VCI患者®22〕。炎症相关因子通过内皮细胞Ca"超载、BBB通透性增加、血管内皮生长因子等改变破坏BBB结构和功能［9J2J61O炎症反应参与胆碱能系统功能障碍，促使突触内神经递质减少、破坏相关投射纤维、神经纤维信号转导障碍及神经元损害或死亡，同时也可加重脑缺血、脑组织萎缩、脑白质疏松等，最终导致VCI发生和发展tl9'231o Kaur等⑵］认为，炎症介质能减少乙酰胆碱合成等过程，
影响神经退行性疾病发生和发展过程。HHey诱导的慢性炎症反应在VCI的发病机制中起着重要作用，但炎症反应参与胆碱能系统功能障碍的具体分子机制有待进一步探讨。
3.3血管内皮功能障碍
HHey可加速血管内皮功能障碍、血管弹性结构和内皮基底膜损伤及血脂代谢紊乱，加速心脑血管动脉粥样硬化进程，引起脑组织灌注不足，造成脑白质病变、脑网状结构及信号转导通路障碍，导致认知功能损害，进而发展成VCI［9'22'24］0近期研究显示，Hey可促进基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteina-2,MMP-2)在血管内皮中高度表达，导致血管基质损伤⑵〕。Hey还可通过氧化应激反应增加ROS生成，加速血管平滑肌细胞迁移、外膜胶原积累和新生内膜形成等，从而导致血管内皮功能损伤⑵刑。Lu等⑶］的研究显示,HHey可引起脑小血管内皮功能受损，导致脑灌注不足及缺血；同时，合并HHey的高血压患者小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元分泌的胱抑素C水平最高，加速内皮损伤和动脉粥样硬化，合并HHey的高血压是首次急性缺血性卒中后出现认知损害的独立危险因素。另一方面，不对称二甲基精氨酸(asymmetrical dimethylarginine,ADMA)是内皮型一氧化氮合酶的抑制剂，与Hey相似，其催化精氨酸形成一氧化氮(nitric oxide,NO)过程，是参与内皮功能障碍的重要因素之一"旳。血ADMA水平与Hey水平呈正相关,HHey与血NO水平降低和内皮依赖性血管扩张受损存在一定相关性，降低Hey和ADMA水平可抑制动脉粥样硬化进程，延缓VCI进展〔a如。
3.4神经细胞毒性
Hey可激活I型代谢型谷氨酸受体从而增加Ca—内流量⑶】。Hey是N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-d-aspartic acid receptor,NMDAR)的激动剂，两者结合可间接促进Ca2+内流，因此Hey对神经元可能具有直接兴奋性作用|4-14'27-281□Hey的神经毒性在很大程度上取决于甘氨酸浓度。当甘氨酸处于正常浓度时,Hey作为NMDA甘氨酸位点的部分拮抗剂抑制受体介导的活性，可作为神经保护因子，只有HHey才能产生毒性作用⑵沏；相反，当卒中和脑外伤等促使脑内甘氨酸水平超过正常浓度时，低浓度Hey即可发挥兴奋作用，导致细胞凋亡等细胞毒性事件发生和发展［9'24-301o Hey可通过蛋白磷酸酶甲基转移酶1(protein phosphata methyltransfera1,PPM1)的甲基化依赖性调节蛋白磷酸酶2A的活性，增加tau蛋白磷酸化并参与细胞毒性生物学效应［'°-25'30-321o Hey可加重脑小动脉血管平滑肌细胞的促炎反应，通过NMDA-ROS-ERKl/2/p38-NFK信号通路，削弱小动脉自动调节功能并导致BBB改变，Hey也可直接增强神经细胞毒性作用进而损伤脑组织，参与痴呆发病过程⑶)。研究证实，Hey与多巴胺D2受体(dopamine D2 receptor,DRD2)第3环的富含精氨酸结构具有高度亲和力，促使DRD2变构且激活，进而导致纹状体多巴胺周转障碍和加速多巴胺能神经元死亡，发生神经元退化和信号传递障碍，引起认知功能障碍，严重时进展为痴呆⑶〕。
3.5基因多态性
多数HHey是由代谢异常造成的，其代谢过程中的关键酶包括亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reducta,MTHFR)、胱硫瞇［3-合成
酶(cystathione p-syntha,CBS)等ll34_35]□MTHFR 编码基因多态性与酶活性相关，最常见的C677T点突变可促使缄氨酸在相应的密码子处转化为丙氨酸，导致MTHFR酶活性下降，Hey不能及时转变为甲硫氨酸,Hey大量堆积导致HHcy l，41o HHey通过DNA低甲基化导致早老蛋白基因表达上调，尤其是调节早老蛋白1(prenilin1,PS1)基因。PS1促进淀粉样前体蛋白的级联反应而参与大脑甲基化过程，最终影响AD的发生和发展[L9-,0]o不过，该基因调节过程是否参与VCI的发生和发展尚需进一步研究证实[1'9'14]0CBS主要是将Hey转硫化成为胱硫瞇，然后裂解成丙酮酸、硫酸和水，从而有效降低Hey水平3。CBS基因T833C和G919A点突变均可导致Hey浓度显著增高，但其基因多态性是否参与VCI的发生和发展尚需进一步研究皿]。
4结语
Hey在机体内通过直接维持部分氨基酸代谢及甲基化水平起到重要的生理作用，与VCI的发生发展机制存在复杂且密切的联系。Hey水平升高会不同程度加重VCI患者的认知损害，给予叶酸和维牛素B族可改善认知功能状态，推测降低Hey水平可在一定程度上可减缓VCI患者的认知损害进展。不过，降低血清Hey水平在VCI防治方面的可能策略尚不明确。今后尚需进一步确定Hey参与VCI 发生发展过程中的具体分子机制和生物学作用，为VCI的早期干预及诊治提供依据。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-09-16)
•医学简讯•
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急性缺血性卒中更加严重
已有研究显加大血管闭塞性急性缺血性卒中与新型冠状病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia/corona-virus dia2019,COVID-19）存在联系。虽然这些患者可能会因为同时存在呼吸系统和神经系统损伤而出现更严重的病情，但伴有卒中的COVID-19患者也可能仅有轻度甚至没有呼吸系统症状。法国巴黎罗斯柴尔德基金会医院的Escalard等进行了一项病例对照研究，对有和无COV1D-19患者之间的前循环大血管闭塞性卒中严重程度进行了比较。
研究者纳入COVID-19疫情最初6周内12例在发病后3h内神经影像学检查显示前循环大血管闭塞的患者，以34例在2019年同期入院且早期神经影像学检查显示前循环大血管闭塞的患者作为对照组。结果显示,COVID-19组患者更年轻（P=0.032）且有更多的糖尿病史（P=0.039）。2组在基线美国国立卫生研究院卒中量表评分（P=0.18）以及发病到影像学检查时间（P=0.6）方面均无显著统计学差异。与无COVID-19的患者相比，有COVID-19的患者卒中病情更为严重，中位血栓负荷评分显著较低（6.5分对8分;P= 0.016），多支血管闭塞发生率显著更高（50%对&8%；P=0.005），中位弥散加权成像-阿尔伯塔卒中项目早期CT评分显著更低（5分对8分；P=0.006），中位梗死核心体积显著更大（58ml对6ml；P=0.004）。虽然2组血管再通成功率相近（P= 0.767），但COVID-19患者组院内病死率显著更高（41.7%对11.8%;P= 0.025）。
该研究表明，早期神经影像学检查显示COVID-19患者的大血管闭塞性卒中通常更为严重。鉴于感染人数众多，应密切关注全球大流行对神经血管方面的影响。
原文出处:Stroke,2020,51（11）:3366-3370.DOI:10.1161/STROKEAHA.120.031011.
（李宏建）
