二甲双胍能否成为骨关节炎治疗药物？
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种严重的疾病。目前还没有改善病情的OA药物获得批准，唯一的选择是缓解症状，关节置换术可用于终末期OA。二甲双胍是一种安全、耐受性良好的口服双胍类药物，广泛应用于2型糖尿病的一线治疗。除了抗高血糖作用外，二甲双胍的临床益处已在其他许多疾病中得到证实，如癌症的治疗和预防、心血管保护和其他与衰老相关的退行性疾病。
腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kina, AMPK）是能量平衡和代谢的主要调节因子。通过AMPK催化α亚基（AMPKα1）中特定苏氨酸的磷酸化来评估，在人和小鼠膝关节OA软骨中均观察到AMPK的活性降低。最近的证据表明，二甲双胍作为AMPK激活剂，是OA潜在的改善病情药物湘江面积最大的淡水湖。
焦急反义词动物研究表明二甲双胍通过其抗炎、抗氧化、免疫调节和软骨保护机制在OA中具有多种作用。胃内和关节内二甲双胍给药，显示其可减轻关节软骨退化，并通过激活AMPK调节疼痛相关行为。口服二甲双胍还通过调节AMPK和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号通路，有效缓解软骨退化和衰老。
二甲双胍还抑制一氧化氮的释放，来自小鼠股骨头软骨外植体的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteina, MMP）3和MMP13对白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子α的破坏作出反应。二甲双胍刺激的脂肪组织来源人间充质干细胞（adipo tissue-derived human menchymal stem cell, Ad-hMSC）的使用已显示出通过免疫调节的抗损伤和软骨保护作用，二甲双胍通过刺激sirtuin 3、PINK1和Parkin信号通路抑制IL-1β诱导的氧化和OA样炎症改变，突出了二甲双胍介导的线粒体自噬在OA中的潜在用途。
人类研究进一步表明二甲双胍在OA中的临床应用。2018年，一项包括968名OA和糖尿病患者的回顾性队列研究发现，与单独使用COX-2抑制剂相比，联合服用COX-2抑制剂和二甲双胍可在10年内降低26%的关节置换风险。在2019年的另一项前瞻性队列研究中，在骨关节炎倡议中纳入了818名肥胖和膝关节OA患者，该研究表明，二甲双胍的使用与4年内膝关节内侧软骨体积损失率显著降低，以及6年内全膝关节置换术风险降低趋势不显著相关。2022年，一项包括13706名常规二甲双胍使用者和非使用者的回顾性队列研究发现，常规二甲双胍使用者的关节置换风险比非使用者低19%，具有量效关系。
2014年初的一项随机试验测试了二甲双胍治疗膝关节OA的临床有效性；研究发现，与单
独使用美洛昔康相比，联用二甲双胍和美洛昔康可在12周时显著改善膝关节疼痛和功能。然而，该试验因样本量小、退出率高、研究周期短以及数据管理过程不明确而受到限制。最近，有研究者提出了一项更高质量的临床试验，以确定二甲双胍对膝关节OA软骨体积损失和症状的影响。
肥胖是OA的一个重要危险因素，因为对负荷的机械应力反应表明会抑制软骨基质合成，并诱导软骨细胞中促炎细胞因子和降解酶的表达，从而导致软骨基质损伤和软骨下骨重塑。此外，超重和肥胖患者的脂肪组织已被证明会释放大量脂肪因子；血清和滑液中高水平的脂肪因子已被证明会破坏软骨细胞、滑膜成纤维细胞和成骨细胞。由于具有减肥效果以及调节炎症的独特作用，进一步支持二甲双胍在治疗和预防OA中的潜在作用。
莫纳什大学的Lim等系统回顾了二甲双胍在OA中潜在作用的临床前和人类研究证据。他们发现的证据一致支持二甲双胍在软骨保护、免疫调节和镇痛方面的有益作用，特别是对膝关节OA。他们还证实，这些有益作用主要由AMPK激活和参与代谢的关键下游酶以及调节基因表达的转录因子介导。Zhang等使用两个二甲双胍靶点（AMPK和GDF-15）作为二甲双胍指标进行了一项双样本孟德尔随机化研究，以提供二甲双胍对OA作用的因果证据。他
们得出结论，遗传预测的AMPK水平与髋关节OA呈负相关，但与膝关节OA无关；同样，更高水平的遗传预测GDF-15降低了髋关节OA的风险，但不降低膝关节OA的风险。这些结果为二甲双胍降低OA风险的作用提供了遗传线索。广西桂林理工大学
青紫蓝
尽管我们对二甲双胍在OA中的作用机制有了更好的理解，但仍有必要进行高质量、随机、安慰剂对照试验，并采用严格的方法，以证明二甲双胍是否可以作为OA的改善病情药物。未来的试验面临挑战。首先，肥胖和OA通常同时存在；在不考虑其减肥效果的情况下，很难单独区分二甲双胍对OA的影响。根据个体的健身目标或健康需求，改变生活方式（如健康饮食和锻炼）也可能导致与二甲双胍使用无关的体重减轻。因此，研究人员应选择体重指数正常的OA参与者，或在整个研究期间监测体重并在数据分析中控制体重。此外，饮食摄入和体力活动的改变应作为混杂因素进行测量和控制。
其次，应考虑二甲双胍的适当剂量，特别是如果试验包括没有糖尿病的OA患者。研究人员应该考虑选择较低但更安全的二甲双胍剂量（可能会降低治疗效果），还是选择较高的剂量（可能导致不良事件风险）。二甲双胍的常见不良反应包括低血糖、胃肠道不适和维生素B12缺乏，以及罕见但严重的乳酸酸中毒事件。研究人员可能会从二甲双胍在预防糖尿
病和减轻非糖尿病肥胖患者体重的试验中得到启示，即每天服用1.7~2.5克最大剂量二甲双胍不会发生低血糖或乳酸酸中毒。
第三，批准的改善病情药物，需要能够阻止膝关节或髋关节间隙宽度的损失（X线平片所示），并具有缓解症状的益处。到目前为止，还没有相关药物获得批准。建议是遵循FDA的加速审批规则，将生物标志物作为替代终点，以及中间临床终点，然后进行上市后研究。
最后，当药物与疾病之间产生新的相互作用时，应考虑在OA中重新使用二甲双胍的安全责任，特别是在没有肥胖和糖尿病的患者中使用时。兔裹煎蛋卷
总之，临床前和临床研究的新证据支持二甲双胍在治疗和预防OA中的作用。未来的临床试验是必要的，以确认二甲双胍作为OA中一种新的改善病情药物的总体临床益处。
检讨书5000字参考文献：Sit RWS. Metformin as a potential dia-modifying agent in osteoarthritis: the prent and the future[J]. Osteoarthritis Cartilage,2022,30(11):1418-1419.
