结核病与胸部肿瘤 2019 年第 3 期Tuber & Thor Tumor，Sept 2019, No.3■173 ••论著•
18个月化疗方案对耐多药肺结核患者的治疗效果分析
李琦姜晓颖高孟秋刘宇红杨坤云阚晓红梁建琴余德美谭守勇唐神结刘玉琴梁煊邱丽华邵世峰
马丽萍刘智徐麟杜娟操敏高静韬田明刘锦程崔文玉刘文高飞接力蔡宝云卜建玲舒薇李亮
快捷截图键【摘要】目的分析由6种药物组成、疗程为18个月的化疗方案对耐多药肺结核患者的治疗效果，为缩短耐多药肺结核患者的化疗疗程提 供依据。方法纳人2009年7月至2015年12月在首都医科大学附属北京胸科医院等20家结核病专科医院确诊为耐多药肺结核的681例患 者，按照所采用的化疗方案将患者分为观察组（18个月方案组，515例）和对照组（24个月方案组，166例)。收集治疗中结核分枝杆菌培养、血常规、肝肾功能、心电图检査等结果，观察药物不良反应，评估两组患者的治疗转归（治疗成功、失败、死亡、丢失等)。采用SPSS 22.0 软件进行数据的统计学分析，计量资料采用/检验或Z检验，计数资料采用x2检验；两组患者治疗前有差异的临床指标与治疗成功率间的 关系采用logistic回归分析，以/><0.05为差异有统计学意义。结果观察组的治疗成功率（64.66%, 333/515 )高于对照组（54.22%, 90/166) (X2=5.818,P=0.002>，病死率（2.33%, 12/515)低于对照组（5.42%, 9/166)(x2=4.015,/M).045)。而两组的失败率（17.86%, 92/515;
23.49%, 39/166)、丢失率（11.46%, 59/515 ; 11.45%, 19/166)、药物不良反应的总发生率（24.85%, 128/515 ; 25.90%, 43/166)差异均无统计学意义（X2=2.561, _?=0.丨09; x2=0.000, P=0.卯7; x2=〇.〇95, /»=0.757)。logistic 回归分析显示年龄；*50 岁[及=0.549, 57=0.204, x2=7.262, P=0.007, 0/J (95%C/) =1.731 (1.16丨~2.579)]和使用乙胺丁醇[炉=0.485, ■s7=0.190，呢i W x2=6.516, P=0.011, O/? (95%CT) =1.625 ( 1.119~2.359)]是影响治疗成功率的风险因素。结论采用6种药物组成、疗程为18个月的化疗方案能够达到24个月化疗方案的疗效，并获得较好的治疗成功率，且未增加药物不良反应发生率，具有临床可行性。
【关键词】结核，抗多种药物性；药物疗法，联合；方案评价；疗效比较研究
Effect of 18 Months Regimen in the Treatment of Multidrug-resistant Pulmonary
Tuberculosis
Li Qi*,Jiang Xiaoying,Gao Mengqiu,Liu Yuhong,Yang Kunyun,Kan Xiaohong,Liang Jianqin,Tian Ming,
Liu Jincheng,Cui Wenyu,Liu Wen,Yu Demei,Tan Shouyong,Tang Shenjie,Liu Yuqin,Liang Xuan,Qiu Lihua, Shao Shifeng,Gao Fei,Jie Li,Cai Baoyun,Bu Jianling,Ma Liping,Liu Zhi,Xu Lin,Du Juan,Cao Min,Gao
Jingtao,Shu Wei,Li Liang,
*Clinical Center on Tuberculosis,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149, China Corresponding authors:Li Qi,Email:；Li Liang,Email: 【A bstract】Objective We obrved and analyzed the effect of 18 months regimen containing 6 drugs in the treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis ( MDR-PTB ) with the purpo to provide evidence for shortening the treatment cour of MDR-TB. Methods Six hundred and eighty-one confirmed MDR-TB patients were enrolled from 20 TB specialized hospitals in China from July, 2009 to December, 2015 among which 515 were treated with the 18 months regimen containing 6 drugs ( obrvation group ) and 166 were treated with 24 months regimen containing 5 drugs
基金项目：“十一五”国家科技重大专项（2008ZX10003>014); “十二五”国家科技重大专项（2013ZX10003008)
作者单位:101149首都医科大学附属北京胸科医院中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心（李琦、姜晓颖、高孟秋、刘宇红、唐神结、蔡宝云、卜建玲、马丽萍、操敏、髙静韬、舒薇、李亮）；湖南省结核病防治所耐药专科（杨坤云）；安徽省胸科医院科教科（阚晓红）；中国人民解放 军总医院第
八医学中心全军结核病研究所（梁建琴）；成都市公共卫生临床中心（田明）；陕西省结核病防治院（刘锦程）长春市传染病医院（崔 文玉）；枣庄市王开传染病医院（刘文）；西安市结核病胸部肿瘤医院结核内科（余德美）；广州市胸科医院（谭守勇）；黑龙江省传染病防治院（刘 玉琴）；沈阳市第五人民医院（梁煊）；山东省胸科医院五病区（疑难结核病）（邱丽华）；天津市海河医院（邵世峰）；内蒙古自治区第四人民 医院（高飞）；新疆维吾尔自治区胸科医院结核二科（接力）；深圳市第三人民医院肺病三科（刘智）；宁夏回族自治区第四人民医院呼吸一科 (徐麟）；贵州医科大学附属医院呼吸科（杜娟）
通信作者：李琉，Email: ；李亮，Email:
.174 •结核病与胸部肿瘤2019 年第3 期Tuber & Thor Tumor，Sept 2019, No.3
呢喃是什么意思(control group ) . Results of TB bacilli culture, complete blood count, hepatic and renal function, electrocardiograph, etc were collected throughout the treatment. The treatment outcome ( success, death, failure and lost to follow-up ) and adver effect were assd at the end of treatment.Data were analyzed using SPSS 22.0 software. Measurement data were analyzed by t test or z test.Enumeration data were analyzed by Chi-square test.The clinical indicator with significant difference before treatment were further analyzed by logistic regression to identify the risk factors as
sociated with treatment success rate.P<0.05 was considered significant difference statistically. Results The treatment success rate ( 64.66%, 333/515 ) in the obrvation group was higher than that of the control group ( 54.22%, 90/166 )( x 2=5.818, /MJ.002 ) and the death rate in the obrvation group ( 2.33%, 12/515 ) was lower than that of the control group ( 5.42%, 9/166 )( x 2=4.〇15, Z^O.045 ) . The rate of failure ( 17.86% ( 92/515 ) vs 23.49% ( 39/166 )) ( x 2=2.561, P=0.109 ) and lost to follow-up (( 11.46%, 59/515 ) vs 11.45% ( 19/166 ) ( x 2=〇.〇〇〇, P=0.991)) were similar between the two groups. The total incidence of adver reactions in the obrvation group ( 24.85%, 128/515 ) was clo to that of the control group ( 25.90%, 43/166 ) ( x2=〇〇95, P=0.757 ) . Analysis using logistic regression showed that >50 age (^=0.549, s 7 =0.204, Wald \ 2=7.262, P=0.007, OR( 95%CI) =1.731 (1.161 一 2.579 ) and lection of ethambutol. (^=0.485, 57 =0.190, Wald \ 2=6.516, P=0.011, OR( 95%CI) =1.625 ( 1.119—2.359 ) in the regimen were the risk factors for treatment success.ConcIusion The efficacy of the 18 months regimen containing 6 drugs was equivalent to the regimen of standard 24 months regimen and didn’t increa the adver reaction occurrence. Therefore, it is worth for clinical application.
【Key words 】Tuberculosis ; multidrug-resistant ; Drug combined therapy ; Regimen evaluation ; Efficacy Comparative study
据世界卫生组织（W HO) 2018年报告[1]，全 球3.6%的新发肺结核患者和17%的复治肺结核患 者罹患耐多药肺结核（multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)或利福平耐药肺结核(rifampicin resistant pulmonary tuberculosis,RR-PTB)，均低于中国的罹患率（分别为7.1%和24%)；然而，全球MDR-PTB和（或）RR-PTB患者的平均治疗成功率为55%，中国仅为41%；显然MDR-PTB和（或）RR-PTB的疗效不尽如人意，尤其是 我国更为突出。迄今为止，国内外MDR-T B相关治 疗指南中明确的化疗方案为20 ~ 24个月[2_3]，这种 长疗程的确定主要基于耐药结核分枝杆菌的生长代 谢特点、现有抗结核药物的作用机制及其疗效等。Ahuja等[4]通过对相关文献的M eta分析发现，24个 月以上的疗程有助于保证MDR-T B患者的治疗成功 率。然而，长疗程化疗可增加患者的药物不良反应、加重经济负担、降低治疗依从性，导致患者丢失率 增高、治疗成功率降低。因此，制定合理、有效的 化疗方案，缩短MDR-T B患者的疗程已是国内外研 究的热点。2016年，W HO发布《耐药结核病治疗 指南（2016更新版）》[2]，重点对具有使用二线药物 < 1个月等适应证的MDR-T B和（或）RR-T B患 者推荐采用9 ~ 12个月的短程化疗方案。但是，国内外的统计学分析显示，复治涂阳患者的耐药率较 初治涂阳患者高4倍左右[|'51，加之目前国内尚未推 广应用氟喹诺酮类、二线注射剂[如丁胺卡那霉素(A m)、卷曲霉素（C m)等]及其他二线抗结核药物的快速分子药物敏感性试验（drug nsitivity test, D ST)，难以确定有效方案，致使现阶段很多MDR-TB患者、特别是复治 MDR-TB 患者不得不采用 5 种药物、24个月疗程的化疗方案为最优选择p’3]。为 此，笔者观察和分析了由6种抗结核药物组成、18 个月疗程的化疗方案对MDR-PTB患者的治疗效果，为缩短MDR-PTB治疗疗程提供依据。
1对象和方法
1.1研究对象
1.1.1患者选择：选择2009年7月至2015年12月就 诊于首都医科大学附属北京胸科医院、中国人民解 放军总医院第八医学中心、安徽省胸科医院、湖南 省结核病防治所、黑龙江省传染病防治院、沈阳市 第五人民医院、广州市胸科医院、山东省胸科医院、同济大学附属上海市肺科医院（唐神结医师原工作 单位）、陕西省结核病防治院、深圳市第三人民医 院、内蒙古自治区第四人民医院、长春市传染病医 院、天津市海河医院、西安市结核病胸部肿瘤医院、成都市公共卫生临床中心、贵州医科大学附属医院、枣庄市王开传染病医院、新疆维吾尔自治区胸科医 院、宁夏回族自治区第四人民医院并被确诊的、且 同意被纳入“十一五”和“十二五”国家科技重大 专项课题的681例MDR-T B患者。按照所采用的化 疗方案将患者分为观察组（18个月方案组）和对照 组（24个月方案组）。秋葵的做法大全
1.1.2患者分组：采用随机、对照、多中心方法进行 研究。按照“十一五”和“十二五”国家科技重大 专项课题的任务要求，将观察组与对照组按3 :1设置，即样本量应分别为500例与167例。按试验 中心分层模拟产生随机数和可供受试者随机分组的 编码表下发至各合作单位，各单位按照患者前来就
结核病与胸部肿瘤 2019 年第 3 期Tuber & Thor Tumor, Sept 2019, No.3•175 •
诊的时间顺序，再根据随机编码表将患者分别纳人 观察组和对照组。最终本研究纳入观察组515例，对照组166例。收集两组患者的一般人口学特征（性 别、年龄等）、耐药资料(类型、数量）、临床资料[病程、治疗史、影像学表现、体质量指数（BMI)、症状(发热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等）]等进行评分'以及既往核心药物[吡嗪酰胺（Z)、Am、莫西沙星（Mfx)、克拉霉素（C lr)]应用情况和本研究中DST结果及 选择的药物情况等，具体结果见表1。
1.1.3纳人标准：（1 )按照中华医学会结核病学分会 制定的《肺结核诊断和治疗指南》[7]进行肺结核诊断;
(2)经细菌学检查（痰结核分枝杆菌培养及菌种鉴 定为结核分枝杆菌复合群）和DST [显示对包括异 烟肼（H)和利福平（R)在内的2种及2种以上抗 结核药物耐药]确诊的MDR-T B患者，且对氣喹诺 酮类（FQs)药物和A m敏感；（3 )所有结核病相关 检查和诊断均符合纳入治疗时WHO[8]和中国防痨协 会[91制定的MDR-PTB相关指南或意见；（4)年龄 18 ~ 65岁；（5 )胸部X线摄影显示肺内结核病变，有或无空洞;（6 )自愿成为受试者并签署知情同意书。住院期间由医院负责患者管理；非住院期间，根据 患者意愿和具体情况，在课题承担单位门诊或由确 诊患者的课题单位负责联系患者居住地的结核病防 治机构进行患者管理。本研究经首都医科大学附属 北京胸科医院伦理委员会批准。
1.1.4排除标准：（1 )MDR-T B患者并发HIV感染 者；（2)对FQ s或二线注射剂耐药的MDR-T B患 者；
（3)广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-T B)患者；（4)罹患严重心、肝、肾、免疫系统疾病及血液系统等功能异常者，以及 妊娠期妇女。
1.2研究方法
1.2.1DST检测：采用改良罗氏培养或MGIT960液 体培养的方法筛选受试者。培养阳性者利用MPB64 检测试剂盒或对硝基苯甲酸（PNB)鉴别培养基生 长试验进行菌种鉴定。将鉴定为结核分枝杆菌复合 群者根据其培养方法行DST，如改良罗氏培养阳性 者采用比例法DST,MGIT960液体培养阳性者采用 液体DST。检测药物种类至少包括H、R，氧氟沙 星（Ofx)和卡那霉素（Km)。cpu是处理器吗
1.2.2化疗方案：观察组化疗方案为6Z-Am-Mfe-Clr-X-Y/12Z-Mfx-Clr-X-Y ；对照组化疗方案为6Z-Am-Mfx-X-Y/18Z-Mfx-X-Y。上述方案中,Z为 500 mg/次，3次/d，口服;A m为400 mg/次，1次/d，静脉滴注; M fk为400mg/次，l次/d，口服;C丨^为250mg/次，2次/d，口服；X、Y为按照MDR-T B患者DST结 果选择的2种敏感的一线或二线抗结核药物（表1 )，包括丙硫异烟胺（Pto: 200 mg/次，3次/d，口服）、对氨基水杨酸钠（PAS: 8 g/次，1次/d，静脉滴注，避光）、乙胺丁醇（E:750 mg/次，1次/d，口服）。强化期（注射期）为6个月，巩固期为12 (观察组）或18个月（对照组）。
1.2.3治疗中检测项目：MDR-T B患者在治疗中每个 月行血常规、肝肾功能、尿常规（注射期）等检查，每2个月按照WHO相关指南[8]行结核分枝杆菌培 养和心电图检查，每6个月行影像学复查。
1.2.4药物不良反应监测：收集患者的药物不良反应发生情况，如肝功能指标[如丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶（A ST)]增高、中性粒细胞减少、肾功能损伤[如尿蛋白阳性、尿素 氮（BUN)和（或）肌酐（Cr)高于正常高限]、过 敏反应（如皮疹、过敏性休克）、听力减退和胃肠道 反应等。
1.2.5治疗转归评估：在疗程末按照WHO[U)]发布的 《结核病定义和报告框架—
—2013年修订版》标准 对患者的治疗转归进行评估。（1 )治愈：患者按国 家推荐方案完成治疗且无证据显示失败，强化期后 至少3次连续痰培养阴性，每次间隔至少30 d。（2 )完成治疗：患者按国家推荐方案完成治疗，且无证 据显示失败，但强化期后缺少每次间隔至少30 d的 至少3次连续痰培养阴性结果。（3 )治疗成功：治 愈与完成治疗者。（4)死亡：在治疗过程中患者由 于各种原因导致的死亡。（5 )失败：由于强化期末 痰菌未阴转、或痰菌阴转后在巩固期复阳、或对 FQ s或二线注射剂继发耐药或药物不良反应导致治 疗终止或化疗方案必须更换至少2种抗结核药物。(6法失：治疗中断连续2个月或以上。（7沅法评估: 未登记治疗转归的患者（包括迁出和治疗转归不详 的患者)。
1.3统计学处理采用Excel表格建立数据库，以SPSS 2
2.0软件进行数据分析。计量资料采用（检验 或Z检验，计数资料采用X2检验，当理论频数<1时，采用Hsher确切概率法检验。均以P<0.05为差异有 统计学意义。以治疗成功率为因变量，以观察组和
•176 •结核病与胸部肿瘤 2019 年第 3 期Tuber & Thor Tumor, Sept 2019, No.3
对照组治疗前基本情况中有差异的指标作为协变量, 进行logistic回归分析疗效影响因素。
2结果
2.1两组患者治疗前基本情况观察组患者的平均年龄低于对照组、病程长于对照组、化疗方案中E和 PAS的选择率高于对照组，差异均有统计学意义（尸值均<〇.〇5 )，其他指标在两组间差异均无统计学意 义（P值均>0.05 )。具体见表1。
2.2两组患者治疗转归情况观察组的治疗成功率 (64.66% )高于对照组（54.22%)、死亡率（2.33%)低于对照组（5.42%)，差异均有统计学意义（尸值 均<0.05)；而其失败率、丢失率和无法评估率与对 照组相接近（尸值均>0.05)。见表2。
2.3两组患者主要药物不良反应发生情况观察组 患者药物不良反应的总发生率（24.85%)与对照 组（25.90%)接近，差异无统计学意义（X2=0.095, />>0.05)。两组患者不良反应发生情况相比较，仅对 照组患者肾功能减退的发生率（
高考倒计时100天3.61% )高于观察组 (o.oow M p o.o s)。此外，两组患者位列前3位的 不良反应均依次为药物性肝损伤、消化道反应和粒
表1基本资料在两组患者中的分布情况
基本资料对照组（166例）观察组(515例）统计检验值尸值
性别[例(构成比，％)]x2=0. 1510. 697男112(67. 47)341(66.21)
女54(32. 53)174(33. 79)
年龄(岁，5士d41. 34士 12. 6937. 51 士 12. 62t=3. 4020.001
中位病程[月，JW Q^Q s)]24. 27(12. 10,24.92)24. 30(15. 17,51.45)Z=3. 1480.002
耐药种数(玉士 S) 3. 63士 1.33 3. 50士 1.39t=0. 9230. 356电脑如何连接网络
复治[例(构成比，％)]124(74. 70)365(70. 87)尤2 = 1. 1070. 294
治疗次数(次，玉士d 1.94 土0.85 1.78 士0.52t=l.0\30.312
空洞
例数(率,％)112(67. 47)379(73. 59)X2=2.0U0. 156数量(个士5) 2. 15 士 1.82 2. 26士 1.93t=0. 5650.573
病变所占肺野数(个，玉土S) 3. 64士 1.79 3. 89士 1.69t=l. 4880. 137
体质量指数(王士S)20. 77士3. 4620. 26士2. 99t=l.7220.086
症状评分(分3士S) 4. 80土1.39 4. 59 士2. 88f=0. 7120. 477
并发糖尿病[例(并发率，％)]5(3.01)35(6.80)z2=3. 2510.071
既往核心药物应用[例(使用率，％ )]
Z144(86. 75)443(86. 02)^2=0. 1550. 194 Am41(24. 70)106(20. 58)x2 = 2. 8250. 244 Lfx51(30.72)121(23. 50)x2 = 3. 8970. 143 Mfx3(1.81)21(4.08)x2=2. 2070. 332 Clr8(4. 82)37(7.18)x2 = l. 1040.293
方案中使用药物[例(使用率，％)]
E97(58.43)360(69. 90)x2 = 6. 9410.008 Pto109(65. 66)342(66.41)X2 =0.0070. 932 PAS31(18.67)205(39. 81)X2 = 24. 3000.000
注Z：吡嗪酰胺,A m：丁胺卡那霉素,L fx：左氧氣沙星,M fx：莫西沙星,Clr：克拉霉素,E：乙胺丁醇，P to：丙硫异烟胺,PAS：对氨基水杨酸钠
微电影剧本结核病与胸部肿瘤2019年第3期Tuber & Thor Tumor, S印t 2019, No.3•177 •
表2治疗转归在两组患者中的分布情况
治疗转归对照组（166例）观察组(515例）Z值P值
治疗成功90(54. 22)333(64.66) 5. 8180.002
失败39(23.49)92(17.86) 2.5610. 109
死亡9(5.42)12(2.33) 4.0150. 045
丢失19(11.45)59(11.46)0. 0000. 997
无法评估9(5.42)19(3.69)0.5670. 452
注括号外数值为患者例数，括号内数值为构成比(％)
表3不同药物不良反应在两组患者中的发生情况
药物不良反应对照组(166例）观察组(515例）z2值P值
药物性肝损伤17(10.24)51(9.90)0.0220.882
消化道反应8(4.82)40(7. 77) 1.6230. 203
粒细胞减少7(4.22)16(3. 11)0. 4920. 483
肾功能减退6(3.61)0(0. 00)-0.000
过敏反应2(1.20)12(2.33)—0. 600
听力减退3(1.81)9(1.75)—>0. 999
合计43(25.90)128(24. 85)0. 0950.757
注括号外数值为患者例数，括号内数值为发生率(％);“一”为Fisher确切概率法检验
细胞减少。见表3。
2.4治疗前患者的基本情况与治疗成功率的相关性分析以治疗成功率作为因变量，以两组间有差异的 指标（年龄、病程、方案中E和PAS的使用率）作 为协变量，采用logistic回归分析两组患者治疗前临 床资料对治疗成功率的影响。其中，年龄以50岁、病程以2年作为分类变量的界限值，赋值见表4。lo
玩具狗
gistic分析结果见表5，显7K年龄> 50岁和方案中 使用E是治疗成功率的风险因素。
3讨论
缩短MDR-T B患者化学治疗的疗程是结核病控 制的难点与热点。8)1^1611等[11]提出未来在应用抗 结核新药（Mfk、利奈唑胺、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼和硝基咪唑类抗生素PA-824等）的基础上，有望将MDR-T B的化疗疗程缩短至6个月。2016年，W HO有条件推荐9 ~ 12个月的短程化疗方案用于 MDR-T B患者的治疗[2]。但此方案的适应证较为严 苛，二线抗结核药物应用超过1个月的MDR-T B患 者均无法应用此方案，导致此方案的推广受限。因此，利用现有抗结核药物优化化疗方案、逐步缩短疗程 是提高MDR-T B治疗成功率的重要措施之一。
表4两组患者治疗前有差异临床资料的
lo g istic回归分析赋值表
变量赋值
因变量
治疗成功=〇；治疗不成功（失败、丢失、死亡、无
法评估)=1
协变量
年龄年龄<50岁=0；年龄>50岁=1
病程病程<2年=0；病程>2年=1
使用E未使用=〇；使用=1
使用PAS未使用=〇；使用=1
本研究所采用的化疗方案符合本研究设计及实施 时（2008 ~ 2015年）国内外指南和意见的要求[3’M1，基于国内药品供应情况和患者D ST检测结果，在5 组抗结核药物中选择6种敏感、有效的抗结核药物 组成化疗方案，并缩短疗程至18个月。其特点为：(1)与对照组方案相同，均采用具有较高杀菌和(或）灭菌活性的Mfx、A m和Z作为核心药物。其 中，Mfic可抑制结核分枝杆菌DNA旋转酶（拓扑异 构酶）的A亚单位，阻止结核分枝杆菌D NA复制，具有较强的早期杀菌和灭菌作用，其治疗MDR-TB
