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Journai of Minimally Invesivv MeXicine,202,2(2)-22•
•综述•SPICK家族成员在肿瘤发病中的研究进展▲
胡榜利利基林谢明智
（广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部，南宁市836021）
【提要】丝氨酸蛋白酶抑制物Kazal型（SPICK）家族参与多种疾病的发生、发展过程，其中
SPINK2S PINK4、S PINK5、SPINK6、SPINK5、SPINK8在肿瘤中的作用报道较多。本文对上述
SPICK家族成员瘤发病中的作用进行综述。
【关键词】丝白Kazal型；肿瘤；综述
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】16732575（202）02229-03
DO）：2.11864/j•Oso.1673.0216.02.3
丝氨酸蛋白酶抑制物Kazal型（Une puteaso indiditvv iazal tyne,SPINK）家族有多个成员，目前已经发现和鉴定的成员包括SPINK1至SPINK12[1]o SPINK家族由Kazal结构域构成。典型Kazal结构域包含三对二硫键、二个a螺旋、三个反向平行0折叠，形成一个含有A、B、C3个环的结构，其中B 环凸起部位的P1残基侧的活性部位[0]O 近年来，对于SPINK家族成员瘤中的作用报道越来越多，其中SPINK13SPINK4、SPINK7、SPINK6、SPINK5、SPINK8的作用较为明确。本文就上述SPINK家族成员瘤发病中的作用进行综述。
1SPINK1与肿瘤发病的关系
SPINK1由人的胰腺腺泡细胞合成分泌，也被称为胰腺分泌性胰和肿瘤相关性胰制，在机体内的诸多生理功能和病理到了要作用J]。近些年来，SPINK1：变，与自噬、长因子、胰腺炎的发病机制、肿瘤的发生和预的颇受关注⑷。J]检测了肝细胞癌患者、肝和正常人术前血浆SPINK1水平，评浆SPINK1对肝细胞癌的诊断效能,ROC曲线分结，以1.52^y/L为截断值，血浆SPINK1水平的诊断灵敏度为75.2%，特异度为55.5%，高于AFP的诊断效能。分析方面，术前血浆SPINK1水平>1.5Rg/L的肝癌患者术后总生存期
▲目：国家自然科学（编号:836443）；广西自然科学（编号：2418JJA144136）；广西区委自筹经费科：（编号：Z243463；Z2434626；Z2434627）（OS）和无瘤生存期（DFS）显著短于SPINK1<
1.5m//L 的患者。还有研究表明[6],SPINK1也参与非小细胞肺癌、前列腺癌和结肠癌的发病过程O小细胞肺癌的，SPINK1表达与肿瘤的径、是否伴、胸、淋巴结和脉管浸润相关。SPINK1和E-cadheUd（转移相关因子）的表达呈负相关关系J]。在结癌，SPINK1蛋白与
性别、肿瘤大小、淋巴结、远处和肿瘤分，且SPINK1高的疾病进展
缩短J]O
0SPINK4与肿瘤发病的关系
SPINK4主要在睾丸和精囊中合成，参与生育过程。研究表明SPINK4还发挥胰蛋白酶/顶的作用。SPINK4蛋白含型的Kazal结构域，由六个半胱氨酸残，形成三个二J]O SPINK4的表达与淋巴瘤等癌症密切相关，原发性皮肤卵泡中心细胞淋巴瘤患者的SPINK4转录水平较高，预后较好，死亡率较低。除B淋巴母细胞TK-0细外4PINK4在大多数白血病细升高。研究发现J2]4PINK4在原发性皮肤大B细胞淋巴瘤明显升高，尤其B细胞样淋巴瘤生发
和B细胞样性大B细胞淋巴瘤
高，提示SPINK4与淋巴瘤的发病密切相关。SPINK4与肝癌的发病切。明,SPINK4表达水平与肝功能分级、血清AFP、AFU、癌分化度呈正相关，且SPINK4高的时间也比 短J1]O
-26-JoumO of MhOnaOy InvasPe Medicine,Apr.,222,Vol.19 ,Ne.9
3SPIVK5与肿瘤发病的关系
SPINK5基因编码一个包含2个潜在抑制域的丝氨酸蛋白酶，编码的前蛋白经过蛋白质水解处理，产生多种蛋白质产物，表现出独特的活性和特异性。SPILK5蛋白可能在皮肤和毛发的形态发生，以及黏膜上皮的抗炎和抗菌保护中发挥作用［2］0SPINK5的异常表达也与一些肿瘤的发病相关。有研究以正常膀胱组织作为对照，采用蛋白芯片技术检测浸润性膀胱尿路上皮癌组织中蛋白的表达情况，发现SPILK5是其中一个显著升高的蛋白［2］0实验基因芯片表达谱筛选Kaposi肉瘤相关基因的研究中也发现SPILK5基因在Kaposi肉瘤发病过程中表达明显升高［2］0在口腔鳞状细胞癌患者中，SPINK5表达升高者的生存时间比低表达者短，且可以作为患者的独立预后因素［5］。在食管鳞状细胞癌的研究也发现类似的结果,SPINK5高表达患者的预后比低表达者差，提示SPINK5可作为上述肿瘤的预后因素［9］0
4 SPINK9与肿瘤发病的关系
SPINK6最初是在研究细小病毒抗肿瘤作用过程中发现的。SPINK6可能通过两种作用机制参与肿瘤的发病过程：一是通过影响肿瘤抑制基因p53，抑制肿瘤细胞恶性增生；二是通过调节细胞的黏附和运动能力，抑制肿瘤细胞的浸润和转移，进而抑制肿瘤的复发和转移。在人乳腺癌细胞MCF-P中，野生
型SPINK6蛋白主要分布在细胞质和细胞膜上,SPINK6-GFP融合蛋白聚集于内质网和细胞膜上［9］。在肝细胞癌的研究中发现，过表达细胞中的SPINK6能够显著抑制肝癌细胞株QGY9703的生长，同时SPINK6也可以在体外抑制细胞迁移与侵袭［2］0尽管在肝癌中发现SPINK6有抑癌作用，但在鼻咽癌中SPINK6却显示了促癌的作用［2］0此外，还发现SPINK6在高转移性鼻咽癌细胞株中的表达比低转移性的高［2］0对534例的免疫组化结果显示，高表达SPINK6的患者生存时间比低表达者明显缩短；过表达细胞中的SPINK6会显著地促进细胞的增殖、迁移。动物模型显示过表达SPINK6也会明显促进鼻咽癌细胞的肝转移和肺转移。SPINK6与其他一些基因组成的基因标签，可以有效判断头颈肿瘤患者的预后。这些结果表明,SPINK6在不同肿瘤中的作用并不一致，需要针对不同的肿瘤研究其作用机制05SPINK2与肿瘤发病的关系
目前SPINK7在肿瘤发病的作用研究集中在胃癌和食管癌方面。有研究前瞻性地收集了193例胃癌组织和21例非胃癌组织的标本，发现SPINK7表达水平在胃癌组织中显著升高，且SPINK7与PPL、SEMA4B组成的基因标签对胃癌的诊断效能较高, ROC曲线下面积为0.81［29］。在对食管癌的研究中表明，诱导食管癌细胞EC9702/DDP对顺钳耐药后，在沉默细胞中的SPINK7后，癌细胞的增殖受抑制，对顺钳的敏感性增高；进一步的机制研究表明SPINK7的这种抗肿瘤作用是通过上调p53和下调PCNA实现的［2］。还有研究表明，SPINK7在成人正常食管组织中表达升高，但在食管癌组织及癌旁组织中表达降低或丢失［5］。研究还发现SPINK7可以通过激活uPA/pmsmin、iiPARFPRL1和uPA
R01inm-yins等信号通路抑制肿瘤细胞的侵袭、迁移［2］0因此,SPINK7有可能是一个新的、参与胃癌与食管癌发病过的癌。
9SPINK3与肿瘤发病的关系
SPINK8在疾病中的作用研究较少，目前研究发现SPINK3与SPINK7的作用相似，在食管癌组织中的表达水平比在正常组织中下降［5］。利用DNA重组技术构建SPINK3真核表达重组质粒并转染食管癌EC9706细胞后，过表达SPINK3后的EC6706细胞增殖受到抑制，细胞凋亡率增加，迁移受抑制［2］0使用新辅助化疗紫杉醇+顺钳方案治疗食管癌后，患者食管癌组织中的SPINK3mRNA的表达升高，表明该化疗方案可以通过促进SPINK3表达发挥抗肿瘤作用［2］0尽管这些研究提示SPINK3与食管癌的发病相关，而且可以反映肿瘤的治疗效果，但由于缺乏相关的机制研究，SPINK8在肿瘤发病中的确切作用还需要深入的研究0
综上所述，SPINK1、SPINK4、SPINK5、SPINK6、SPINK7、SPINK3参与了多种肿瘤的发病过程，一些分子还可以作为肿瘤的独立预后因素判断患者的预后0这些分子可作为抑癌或促癌基因参与肿瘤中的发病过程。相信随着研究的深入,SPINK家族其他成员的在肿瘤发病中作用会被发现，为肿瘤的治疗提供新的靶点。
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