ｄｏｉ：１０．１１６５９／ｊｊｓｓｘ．１２Ｅ０２１１５３
·综 述·
ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松发病机制中的研究进展
余 婧１，游忠岚２，陈宗涛１ （１．陆军军医大学第一附属医院健康管理中心，重庆４０００３８；２．陆军军医大学第一附属医院感染
科，重庆４０００３８）
［摘 要］ 骨质疏松是一种常见的代谢性疾病，主要表现为骨量减少、骨微结构退化和骨折风险。骨质疏松的发生不仅与成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的不平衡有关，还与间充质干细胞的分化密切相关。目前，骨质疏松的发病机制尚未完全阐明。长链非编码Ｒ
ＮＡｓ（ｌｎｃＲＮＡｓ）是一类长度超过２００个核苷酸且没有蛋白质编码功能的ＲＮＡ，能够控制基因的表达和多种生物学过程。越来越多的证据表明，ｌｎｃＲＮＡｓ广泛参与骨质疏松发病的分子机制。因此，本文从成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞的角度出发，总结ｌ
ｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松中的作用，以期为骨质疏松的治疗提供新的思路。［关键词］ｌｎｃＲＮＡｓ；骨质疏松；发病机制；研究进展
［中图分类号］Ｒ５８９．５ ［文献标识码］Ａ ［收稿日期］２０２１ １２ ２２
［基金项目］重庆市自然科学基金（ｃｓｔｃ２０１８ｊｃｙｊＡＸ０４７３）
［通信作者］陈宗涛，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｏｎｇｔａｏｃｈｅｎ＠１２６．ｃｏｍ；游忠岚，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｏｕ＿ｚｈｏｎｇｌａｎ＠１６３．ｃｏｍ
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｌｎｃＲＮＡｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ
ＹＵＪｉｎｇ１，ＹＯＵＺｈｏｎｇ ｌａｎ２，ＣＨＥＮＺｏｎｇ ｔａｏ１ （１．ＨｅａｌｔｈＭａｎａｇｅｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｒｍｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００３８，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｒｍｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００３８，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｓａｃｏｍｍｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ，ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｂｏ
ｎｅｍｉｃｒｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，ａｎｄｆｒａｃｔｕｒｅｒｉｓｋ．Ｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｉｓｎｏｔｏｎｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｉｍｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ ｍｅｄｉａｔｅｄｂｏｎｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｍｅｄｉａｔｅｄｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｂｕｔａｌｓｏｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｆｕｌｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｄ．Ｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ（ｌｎｃＲＮＡｓ）ａｒｅａｃｌａｓｓｏｆＲＮＡｏｖｅｒ２００ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｉｎｌｅｎｇｔｈｗｉｔｈｏｕｔｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｄｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｖａｒｉｏｕｓｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．ＡｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｓｉｎｄｉｃａｔｅｔｈａｔｌｎｃＲＮＡｓａｒｅｗｉｄｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｔｈｉｓｐａｐｅｒｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｌｎｃＲＮＡｓｉｎｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓｆｒｏｍｔｈｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ，ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓａｎｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｎｃＲＮＡｓ；ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ
骨质疏松是一种常见的代谢性骨病，也是乙型肝
炎患者核苷类药物抗病毒治疗中的不良反应［１］。骨
质疏松主要表现为低骨量和骨微结构退化，这会增加骨脆性和骨折的风险。骨质疏松的发生率与年龄显著相关，尤其好发于５０岁以上的人群。随着人口老龄化的加重，骨质疏松逐渐被认为是老年人群中最重要的健康问题之一。据统计，
５０岁以上男性近五分之一、女性近三分之一经历过骨质疏松性骨折，其中最常见的骨折部位是前臂、髋部和腰椎。此外，全世界每年有超过８
９０万例骨折是由骨质疏松引起的，大量骨质疏松引起的骨折发病率和骨折患者病死率升高给社会带
来了较大负担［１］
。因此，迫切需要寻找更有效的预防
和治疗骨质疏松的手段。
骨重塑可以修复骨微损伤以维持骨量稳定，并优
化骨骼形状和结构，使其更好地应对机械负荷。骨重塑是一个连续动态的过程，其中旧骨被破骨细胞去除，随后新骨由成骨细胞形成。成骨细胞来源于骨髓间充
质干细胞，在Ｒｕｎｘ２的影响下，骨髓间充质干细胞分化为前成骨细胞，随后分化为未成熟的成骨细胞，最后分化为成熟的成骨细胞。在骨质疏松患者中，骨质流失是破骨细胞活性增加和／或成骨细胞活性降低的结果。许多因素均会导致原发性骨质疏松的发病风险增加，如高龄、激素缺乏、氧化应激增加和遗传性疾病等。此外，肾功能受损、慢性阻塞性肺病、消化系统疾病以及使用某些药物（如糖皮质激素）则会使继发性骨质疏松的发病风险增加。因此，寻找成骨细胞、破骨细胞
和间充质干细胞的调控机制对阐明骨质疏松的发病机制具有重要意义。
长链非编码Ｒ
ＮＡｓ（ｌｏｎｇｎｏｎ ｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓ，ｌｎｃＲＮＡｓ）是一类新的非编码ＲＮＡ，其长度超过２００个核苷酸。ｌｎｃＲＮＡｓ具有较低的进化保守性和表达水平，最初被认为是“转录噪音”。近年来，随着Ｒ
ＮＡ高通量测序２
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技术的发展，大量的ｌｎｃＲＮＡｓ被鉴定出表达于各种物种中，并参与多种生物学过程，从而参与多种疾病的发生发展，如肿瘤、免疫性疾病、代谢性疾病、心血管疾病和胃肠道疾病等。随着研究的深入，有报道显示部分ｌｎｃＲＮＡｓ还具有作为疾病诊断生物标志物的巨大潜力［２ ３］。因此，本文就ｌｎｃＲＮＡｓ调控成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞在骨质疏松中的作用作一综述。
１ ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松中显著异常表达
越来越多的证据显示骨质疏松患者中ｌｎｃＲＮＡｓ的表达异常。Ｆｅｉ等［４］的研究显示，与健康人群相比，绝经后骨质疏松患者存在５１个差异表达的ｌｎｃＲＮＡｓ，其中２５个表达显著上调，２６个表达显著下调。Ｚｈｏｕ等［５］在髋骨高骨密度患者和低骨密度患者外周血单核细胞转录组分析中发现存在５７５个差异表达的ｌｎｃＲＮＡｓ，在髋骨高骨密度患者中３０９个ｌｎｃＲＮＡｓ表达上调，２６６个ｌｎｃＲＮＡｓ表达下调。根据生物学功能预测显示，上述失调的ｌｎｃＲＮＡｓ大多参与了与成骨细胞和破骨细胞相关的多个生物学过程，如造血、破骨细胞分化、炎症反应、代谢和信号通路的调节。然而，这些失调的ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松中的确切机制还需要进一步研究。
２ ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松破骨细胞中的作用
破骨细胞是具有骨吸收活性的多核骨吸收细胞，目前已成为抗骨质疏松治疗的重要靶点。破骨细胞的分化主要受巨噬细胞集落刺激因子、ＲＡＮＫ 配体和骨保护蛋白的调控。随着年龄的增长，骨质流失不可避免，然而在相对年轻的人群中，破骨细胞活性的增加也会加剧骨质流失［６］。ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松破骨细胞中明显异常表达。Ｄｏｕ等［７］的研究发现５１８个ｌｎｃＲＮＡｓ在破骨细胞生成阶段差异表达，其中１７０个表达上调，３４８个表达下调。Ｃｈａｎｇ等［８］的研究显示，在前体破骨细胞中鉴定出了８３７个差异表达的ｌｎｃＲＮＡｓ，其中４７１个表达上调，３６６个表达下调；在成熟的破骨细胞中有１６１４个差异表达的ｌｎｃＲＮＡｓ，其中６３９个表达上调，９７５个表达下调。ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松破骨细胞的生物学功能中也发挥着重要作用。Ｗａｎｇ等［９］建立了卵巢切除术骨质疏松大鼠模型，结果显示ＬＩＮＣ００３１１通过调节Ｎｏｔｃｈ信号通路诱导破骨细胞增殖并抑制其凋亡。Ｌｉｕ等［１０］的研究显示，ｌｎｃＲＮＡＡＫ０７７２１６的表达水平和破骨细胞的功能密切相关，过表达ＡＫ０７７２１６能够促进ＮＦＡＴｃ１的表达，导致破骨细胞的形成增加和功能增强，进而促进骨吸收。Ｌｉｎｇ等［１１］的研究显示，ｌｎｃＲＮＡＭＩＲＧ能够负向调控ｍｉＲ １８９７／ＮＦＡＴｃ１轴促进破骨细胞的生成。在骨质疏松破骨细胞中，ｌｎｃＲＮＡＣＲＮＤＥ能够通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路促进破骨细胞的增殖，负向调控Ｐ５３则会抑制破骨细胞的增殖［１２］。过表达ｌｎｃＲＮＡＣＡＳＣ１１能够明显
促进破骨细胞中ＴＮＦ α的表达，进而激活破骨细胞并增强破骨细胞的功能［１３］。这些研究提示，ｌｎｃＲＮＡｓ参与调控骨质疏松破骨细胞的增殖和凋亡，并调控破骨细胞中炎症因子的释放，进而参与骨质疏松的发生发展。
３ ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松成骨细胞中的作用
成骨细胞可以产生新骨发育所需的胶原蛋白，然后嵌入骨基质中并激活ＳＩＲＴ１促进骨矿物质沉积，使成骨标志物的表达增加。在不同成骨细胞分化阶段的ＲＮＡ ｓｅｑ数据显示，成骨细胞分化中存在３９４８个ｌｎｃＲＮＡｓ和４０５８个ｍＲＮＡｓ的动态变化［１４］。Ｘｕ等［１５］研究发现，ＳＩＲＴ１可以促进成骨细胞中ｌｎｃＲＮＡＨＩＦ１α ＡＳ１的表达，从而促进ＨＯＸＤ１０的表达，进而导致成骨细胞的分化。同时，ｌｎｃＲＮＡ ＡＮＣＲ可以通过靶向调控ＥＺＨ２和Ｒｕｎｘ２导致成骨细胞的分化，ｌｎｃＲＮＡ ＡＮＣＲ在破骨细胞的增殖和凋亡中也具有重要的调控作用［１６］。这些研究提示大量ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松成骨细胞中异常表达，并参与成骨细胞生物学功能的调控。成骨细胞主要通过不同的途径参与骨形成，如ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ细胞信号传导途径、ＭＡＰＫ途径、Ｗｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ信号传导等。研究显示，ｌｎｃＲＮＡＡＫ１２５４３７可以通过ＭＡＰＫ途径调节成骨细胞，从而影响绝经后骨质疏松大鼠的骨矿物质密度［１７］。在成骨细胞分化中，ｌｎｃＲＮＡ ＡＮＣＲ表达上调能够直接结合Ｒｕｎｘ２，不仅可在体外抑制成骨细胞的增殖，还可在体内抑制其成骨作用［１８］。同时，ｌｎｃＲＮＡＤＡＮＣＲ还可以通过Ｗ
ｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ信号通路来调节成骨细胞的增殖和分化［１９］。在骨形成中，基质的矿化是成骨细胞分泌的重要步骤。研究显示，ｌｎｃＲＮＡＨ１９可以通过靶向ｍｉＲ １８５ ５ｐ来促进成骨细胞矿化，从而抑制ＩＧＦ１表达［２０］。总之，ｌｎｃＲＮＡｓ在骨代谢和骨质疏松中起重要作用。ｌｎｃＲＮＡｓ可通过直接靶向ｍｉＲＮＡｓ或调控信号通路影响成骨细胞的增殖、分化、凋亡和矿化等，这提示ｌｎｃＲＮＡｓ具有在抗骨质疏松药物中起重要作用的潜力。
４ ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松间充质干细胞中的作用
间充质干细胞是一组具有多重潜能的哺乳动物骨髓基质细胞，可分化为骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和肌肉细胞，具有免疫调节和定向归巢的能力。间充质干细胞为再生医学以及老年患者的细胞疗法提供了重
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要的细胞来源。骨髓间充质干细胞为造血细胞提供支持，不仅在骨骼形成中发挥重要作用，还参与骨质疏松的形成。研究显示，在间充质干细胞中存在２１６６个表达上调的ｌｎｃＲＮＡｓ和１４７２个表达下调的ｌｎｃＲＮＡｓ；此外，ｌｎｃＲＮＡＺＢＥＤ３ ＡＳ１和ＣＴＡ ９４１Ｆ９．９水平在软骨母细胞分化的第７天显著升高，并在第１４天达到高峰，这种趋势一直持续到第２８天［２１］，这表明ｌｎｃＲＮＡ在间充质干细胞向软骨分化的早期过程中也起着关键的调节作用。从间充质干细胞到成骨细胞的分化是一个受多种信号通路调节的过程。研究显示在成骨分化间充质干细胞中存在１２０６个差异表达的ｌｎｃＲＮＡｓ，其中６８７个表达上调，５１９个表达下调［２２］。与未诱导的间充质干细胞相比，在成骨诱导后第７天，骨髓间充质干细胞中鉴定出了１４０８个差异表达的ｌｎｃＲＮＡｓ（７８５个表达上调和６２３个表达下调）［２３］。研究显示，ｌｎｃＲＮＡＳＥＭＡ３Ｂ ＡＳ１和ｌｎｃＲＮＡＢＤＮＦ ＡＳ参与调控人间充质干细胞的成骨分化［２４ ２５］。ｌｎｃＲＮＡＸＩＳＴ和ｌｎｃＲＮＡＡＫ０１６７３９高表达能够抑制间充质干细胞的成骨细胞分化［２６］。然而，ｌｎｃＲＮＡＭＡＬＡＴ１能够通过调控ｍｉＲ ３０／Ｒｕｎｘ２轴促进间充质干细胞的成骨细胞分化［２７］。ｌｎｃＲＮＡＨ１９不仅能够促进破骨细胞的矿化，还能促进间充质干细胞的增殖和分化［２０］。因此，深入探讨ｌｎｃＲＮＡｓ在间充质干细胞中的作用对骨质疏松的治疗具有重要意义。
５ 总结
目前，ｌｎｃＲＮＡｓ在基因调控方面已经取得了重要进展，然而关于ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松中的作用尚不明确，因此需要探索ｌｎｃＲＮＡｓ的更多功能。ｌｎｃＲＮＡｓ研究技术的不断更新和发展将有助于揭示ｌｎｃＲＮＡｓ在骨质疏松中的调控机制。本文主要总结了ｌｎｃＲＮＡｓ调控成骨细胞、破骨细胞和间充质干细胞在骨质疏松中的作用，并对其作用机制进行了汇总分析。未来，具有高组织特异性的ｌｎｃＲＮＡｓ有望成为新药研发的靶点，为骨质疏松的诊治提供新的思路和方向。
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７局解手术学杂志 ＪＲＥＧＡＮＡＴＯＰＥＲＳＵＲＧ ２０２２，３１（７） ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｊｓｓｘｚｚ．ｃｎ
ｄｏｉ：１０．１１６５９／ｊｊｓｓｘ．１２Ｅ０２１０６３·综 述·ＴＡＢ３在前列腺癌中的研究进展
陈聪旺１，罗 旭１，张 能１，张云波１，卓 见２ （１．遵义医科大学附属医院泌尿外科，贵州遵义５６３０００；２．上海市第一人民医院泌尿外科，上海２０００８０）
［摘 要］ 转化生长因子β活化激酶１（ＴＡＫ１）结合蛋白在肿瘤的发生、炎症、细胞自噬等众多生理病理过程中发挥重要作用，其中ＴＡＫ１结合蛋白３（ＴＡＢ３）是众多信号通路的关键蛋白，参与各种恶性肿瘤的发生、发展，其能够通过激活ＭＡＰＫｓ、ＮＦ κＢ信号通路发挥作用。前列腺癌与多种因素及信号通路（如ＭＡＰＫｓ、ＮＦ κＢ信号通路）相关，而ＴＡＢ３通过ＭＡＰＫｓ、ＮＦ κＢ信号通路对前列腺癌起着重要的调控作用，本文现对其作用和相关机制进行总结，探讨ＴＡＢ３与前列腺癌的关系，以期为前列腺癌的诊断和治疗提供下一步研究思路。
［关键词］ＴＡＢ３；前列腺癌；研究进展；ＴＡＫ１
［中图分类号］Ｒ７３７．２５ ［文献标识码］Ａ ［收稿日期］２０２１ １２ ０８
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＴＡＢ３；ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ；ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ；ＴＡＫ１
［基金项目］国家自然科学基金（８１８６０５２４）
［通信作者］罗 旭，Ｅ ｍａｉｌ：
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（编辑：魏 源）
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