•论箸・
艾拉莫德治疗强直性脊柱炎有效性和
安全性的Meta分析
熊江彪，余淑娇，陈景，吴锐
作者单位：330006南昌，南昌大学第一附属医院风湿免疫科
通信作者：吴锐，E-mail:
DOI：1O.3969/j.issn.1673-8705.2021.01.010
【摘要】目的评价艾拉莫德治疗强直性脊柱炎的有效性及安全性。方法检索PubMed、Emba
数据库、Cochrane图书馆、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国知网全文数据库(CNKI)、
维普(VIP)及万方数据等数据库，检索时间截至2020年6月。用Review manager5.3软件进行统计
分析。结果共纳入4个研究(n-176)。结果显示艾拉莫德治疗强直性脊柱炎，改善背痛(WMD-
1.80,95%CI为1.43-
2.17,P<0.00001).ESR(WMD-14.94,95%CI为6.18〜2
3.70,P-0.0008)、
BASDAI(WMD-0.80,95%CI为0.49〜1.11,P<0.00001)、BASFI(WMD-0.72,95%CI为0.30
1.15,P-0.0009)稍优于传统合成的改善病情抗风湿药物(conventional synthetic dia-modifying
anti-rheumatic drugs,csDMARDs)，晨僵时间与csDMARDs比较差异无统计学意义，而不良反应发生
率低于csDMARDs(RR-0.43,95%CI为0.26〜0.71,P-0.001)。结论艾拉莫德联合非甾体类抗
炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)治疗强直性脊柱炎改善临床评价指标稍优于csD
MARDs联合NSAIDs，且不良反应发生率低于csDMARDs。
【关键词】艾拉莫德；强直性脊柱炎；改善病情抗风湿药物；Meta分析
基金项目：江西省卫生健康委员会科技计划(20195070)
Efficacy and safety of iguratimod in ankylosing spondylitis:a meta-analysis XIONG Jiang-
biao,YU Shu-jiao,CHEN Jing,WU Rui
Department of Rheumatology,The First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330006,China
Corresponding author：WU Rui,E-mail:
[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and safety of iguratimod in ankylosing spondylitis.
Methods Two rearchers independently arched the PubMed，Emba，Cochrane Library，SinoMed，
China National Knowledge Infrastructure(CNKI),VIP dateba,and Wanfang Data for randomized clini
cal trials(RCT)until June2020.Statistical analysis and diagram prentations were conducted using Re
view Manager5.3.Results Four clinical trials,involving176patients,were included in the meta-analy-
sis.The meta-analysis indicated that iguratimod group was significantly better than conventional synthetic
dia-modifying anti-rheumatic drugs(csDMARDs)group in the improvement of back pain(WMD-
1.80,95%CI： 1.43-
2.17,P<0.00001),ESR(WMD-14.94,95%CI： 6.18-2
3.70,P-
0.0008),BASDAI(WMD-0.80,95%CI：0.49-1.11,P<0.00001),and BASFI(WMD-
0.72,95%CI：0.30-1.15,P<0.00001),while there was no significant difference in the time of
morning stiffness.Besides，the incidence of adver events was lower in iguratimod group than in csD-
MARDs group(RR-0.43,95%CI：0.26-0.71,P-0.001).Conclusion Iguratimod is more ef
fective than csDMARDs in terms of clinical parameters in the treatment of AS with a lower incidence
of ad
ver events.
[Key words]iguratimod；ankylosing spondylitis；dia-modifying anti-rheumatic drugs；meta-analysis
Fund program:Scientific Projects of Health Commission of Jiangxi Province(20195070)
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一一种侵犯脊柱和关节的慢性炎症性疾病，治疗不及时可致残疾。AS的治疗目前指南推荐使用非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor antagonist,TNF)拮抗剂，对于有外周关节受累者推荐柳氮磺毗啶(sulfasalazine,SSZ)、甲氨蝶吟(methotrexate, MTX)等传统改善病情抗风湿药(conventional synthetic dia-modifying anti-rheumatic drugs,csD-MARDs)[1]。艾拉莫德(iguratimod)作为一种新型DMARDs，目前主要用于治疗类风湿关节炎[2]。研究表明艾拉莫德可以抑制白介素-1(interleukin-1，IL-l)、IL-6、IL-17、TNF-a等炎症因子的产生，而TNF-a正是AS发病机制中的重要炎症因子，同时IL-23/IL-17通路已被证明在AS的发病机制中具有重要意义[3-6]，故艾拉莫德可能是治疗AS具有前景的药物。本研究对已发表的有关艾拉莫德治疗AS的随机对照试验进行Meta分析，评估其疗效及安全性。
1资料与方法
1.1纳入与排除标准
纳入标准：(1)原始资料为已公开发表的随机对照试验，限中英文文献；(2)研究对象为符合1966年或1984年纽约AS分类标准的AS患者[7-8]；(3)试验组为艾拉莫德治疗组，对照组为csDMARDs治疗组，两组均可联合NSAIDs；(4)结局评价指标至少包含下列其中一项：采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)的背痛评分、晨僵时间、红细胞沉降率(erythrocyte dimentation rate,ESR)、Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数(Bath ankylosing spondylitis dia activity index，BASDAI)[9]、强直性脊柱炎功能指数(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)[10]、ASAS20及ASAS5/6[11]。排除标 准：(1)回顾性研究；(2)病例报道；(3)原始数据缺失不全；(4)重复发表。
1.2文献检索
计算机检索PubMed、Emba数据库、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网全文数据库(CNKI)、万方数据及维普(VIP)等数据库，以“主题词+自由词”的检索方式，英文检索关键词为(ankylosing spondylitis OR spondylitis OR spondyloarthritis OR spondyloar-hropathy)AND(iguratimod OR T-614)，中文检索关键词为“强直性脊柱炎”AND“艾拉莫德”，检索时间均为建库至2020年11月12日。
1.3文献质量评价和资料提取
2名评价员按纳入排除标准独立进行文献筛选、资料提取和质量评价，对于存在争议的文献则由两名评价员协商决定是否纳入分析。研究采用Cochrane Handbook 5.1风险评估表评价文献质量[12]，文献质量低劣者经评价员协商后可予剔除。
1.4统计学分析
使用Review Manager5.3软件进行统计分析。计量资料使用加权均数差(weighted mean difference, WMD)及其95%置信区间(confidence interval,CI)进行分析；计数资料使用优势比(relative risk,RR)及其95%CI进行分析。纳入资料进行异质性检验(采用Q检验)时，若各研究间无异质性(P M0.1，且尸W50%)，采用固定效应模型分析；若各研究间存在异质性(P<0.1，且尸〉50%)，则采用随机效应模型分析。本Meta分析检验水准为a=0.05。对某一指标进行合并分析时，若纳入研究数M5个，则绘制漏斗图评估发表偏倚。
2结果
2.1纳入文献信息基本特征
根据文献纳入及排除标准，符合要求并纳入的文献共4篇[13-16]，均为中文文献。共涉及176例研究对
象，使用艾拉莫德治疗的88例为试验组，使用csDMARDs治疗的88例为对照组。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献信息的基本特征见表1。
2.2文献偏倚风险评价
纳入4篇文献均采用随机分组，但其中仅1篇明确报道了盲法。4项研究均进行了基线可比性分析，提示组间基线无统计学差异。4篇文献结局数据报道均较为完整，无明显选择性结局报告。纳入文献偏倚风险评价结果见图2~3。
[获得文献(沪4)]
'初筛获得文献(沪9)|
排除文献(D
非RCT研究
与本研究不相关文献获得文献(沪5)
排除文献(沪1)
重复文献
图1文献筛选流程图
Fig1The flow diagram of included and excluded studies
表1纳入Meta分析的各研究基本特征
Table1Characteristics of included studies in the prent meta-analysis
纳入研究组间基线比较试验组对照组观察时间（周）结局指标*
曾惠琼等[14]2016无统计学差异艾拉莫德50mg/d+美洛西康SSZ2.25g/d+美洛昔康242，4，6
7.5mg/d(n=25)7.5mg/d(n=25)
裘影影等[15]2016无统计学差异艾拉莫德50mg/d(n=18)SSZ/MTX常规剂量+NSAIDs241，2，3，4，
(n=18)5，6
林玉萍等[15]2019无统计学差异艾拉莫德50mg/d+NSAIDs(n=24)SSZ2附d+MTX10mg/w+
NSAIDs(n=24)
241，4，5，6
许百洁等[16]2019无统计学差异艾拉莫德50mg/d+塞来昔布0.2g/d SSZ2g/d+塞来昔布0.2g/d241，3，4，5，
(n=21)(n=21)6
观察指标中1代表背痛评分，2代表晨僵时间，3代表ESR,4代表BASDAI,5代表BASFI,6代表不良反应发生率
Low risk of bias||Unclear risk of bias.High risk of bias
图2文献偏倚风险图
Fig2Risk of bias graph of included studies
林玉萍等[13]2019裘影影等[15]2016许百洁等[16]2019曾惠琼等[14]2016•■■■■■■0■■■?■7■■7•7•••■
图3文献偏倚风险概括图
Fig3Risk of bias summary of included studies 2.3疗效评价
2. 3.1背痛VAS评分
3篇文献报告了治疗前后背痛评分，共纳入126例患者，其中试验组63例，对照组63例。各研究之间无统计学异质性（P=0.40，尸= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善背痛优于csDMARDs对照组，有统计学意义（WMD=1.80,95%CI为
1.43-
2.17,P<0.00001）（图4）。
2.3.2晨僵时间
2篇文献报告了治疗前后的晨僵时间，共纳入86例患者，其中试验组43例，对照组43例。各研究之间无统计学异质性（P=0.44,I2= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，艾拉莫德试验组改善晨僵时间与csDMARDs 对照组之间差异无统计学意义（WMD=8.63, 95%CI为-0.44-17.70,P=0.06）（图5）。
2.3.3ESR
2篇文献报告了治疗前后的ESR，共纳入
78
例患者，其中试验组39例，对照组39例。各研 究之间无统计学异质性(P -0.25, I 2-24%),
采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，艾
拉莫德试验组改善ESR 优于csDMARDs 对照组，
有统计学意义(WMD - 14.94, 95% CI 为6.18- 23.70, P -0.000 8)(图 6)。2. 3. 4 BASDAI
4篇文献报告了治疗前后的BASDAI 评分，共
纳入134例患者，其中试验组88例，对照组88
例。各研究之间无统计学异质性(P -0.17，尸- 41%)，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显
示， 艾拉莫德试验组改善 BASDAI 优于 csDMARDs
对照组，有统计学意义(WMD -0.80, 95% CI 为 0.49-1. 11, P <0.000 01)(图 7)。
2. 3. 5 BASFI
3篇文献报告了治疗前后的BASFI 评分，共纳
入126例患者，其中试验组63例，对照组63例。
各研究之间无统计学异质性(P - 0. 26, I 2 -
27%)，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显
示，艾拉莫德试验组改善BASFI 优于csDMARDs
对照组，有统计学意义(WMD -0.72, 95% CI 为 0.30-1. 15, P -0.000 9)(图 8)。
Iguratimod csDMARDs Mean Difference Mean Difference
Study Mean SD Total Mean SD Total Weight IV,Fixed, 950/0 CI IV,Fixed, 950/0 CI
Heterogeneity: Chi 2=1.82, df=2 (P=0.40); 72=OO/o Test for overall effect: Z=9.54 (F <0.000 01)
林等2019
4.4
0.9824 2.87 1.472427.4裘等2016 3.5 1.718 1.1
1.5181
2.5许等2019
3.20.87
21
1.40.7
21
60.1Total (950/0 CZ)
6363100.0
1.53 [0.82,
2.24]—■---
2.40[1.35,
3.45]1.80[1.32, 2.28]
1.80[1.43,
2.17]
1
♦
-4
-2
2
4
csDMARDs
Iguratimod
图4艾拉莫德试验组与csDMARDs 对照组比较背痛评分森林图
Fig4 Pooled estimate of the VAS of back pain of iguratimod versus csDMARDs
Iguratimod
csDMARDs Mean Difference Study
Mean SD Total Mean SD Total Weight IV,Fixed, 95°/o CI Mean Difference
IV,Fixed, 950/0 CI
Heterogeneity: Chi 2=0.5& df=l (F=0.44); 72=OO/o Test for overall effect: Z=1.87 (J* =0.06)
裘等2016
23.923.4189.231.218曾等2016
26.9
20.922520.33
16.725Total (950/0 CZ)
43
43
25.30/014.70[—3.32,32.72]
-
----1------
74.70/0 6.57[-3.92, 17.06]
■100.0%8.63 [-0.44, 17.70]
■
-50-25
25
csDMARDs Iguratimod
50
图5艾拉莫德试验组与csDMARDs 对照组比较晨僵时间森林图
Fig5 Pooled estimate of the time of morning stiffness of iguratimod versus csDMARDs
Iguratimod csDMARDs Study Mean SD Total Mean SD Total Weight
裘等201626.1322.7818423.4818
33.60/0许等2019
23.215.822111.9
19.53
2166.4%
Total (950/0 CZ)
3939
lOO.OO/o
Heterogeneity: Chi 2=1.31, df=l (P=0.25)；八=24°/0Test for overall effect: Z=3.34 (7^=0.000 8)
Mean Difference
Mean Difference IV,Fixed, 950/0 CI IV,Fixed, 950/0 CI
22.13[7.02, 37.24]11.30[0.55, 22.05]
■
14.94[6.1 & 23.70]
|
-50-25
csDMARDs
25
Iguratimod
50
图6艾拉莫德试验组与csDMARDs 对照组比较ESR 森林图
Fig6 Pooled estimate of ESR of iguratimod versus csDMARDs
2. 4安全性评价
本文纳入的文献均详细记录了药物不良反
应，共纳入176例患者，其中试验组88例，对照 组88例。各研究报道的不良反应种类大致相似， 常见表现有胃肠道反应、肝功能异常、血液系统
损害等。各研究间无统计学异质性(P = 0.57,
I 2 = 0%)，采用固定效应模型进行Meta 分析，结
果显示， 艾拉莫德试验组较 csDMARDs 对照组不
良反应发生率低(RR = 0.43, 95% CI 为0. 26 ~
0.71, P = 0. 001)(图 9)。
3 讨论
AS 是一种侵犯脊柱和关节的慢性炎症性疾病,
发病机制尚不十分明确，目前认为是由于基因、微 生物等相互作用致使成骨细胞的成骨作用大于破骨
细胞的骨吸收作用，最终导致关节骨性强直［17］。
csDMARDs
Study Iguratimod
Mean SD Total Mean SD Total Weight
Mean Difference
IV,Fixed, 950/0 CI Mean Difference
IV,Fixed, 950/0 CI
Heterogeneity: Chi 2=5.05, df=3 (P=0.17); 72=4io/o Test for overall effect: Z=5.05 (F <0.000 01)
林等2019 2.890.7624 2.22 1.0924
34.00/0
0.67[0.14, 1.20]裘等2016 2.7 1.3518
1 1.351812.3% 1.70[0.82, 2.58]许等2019 1.7 1.01
210.9
0.82
2131.00/0
0.80[0.24, 1.36]
曾等2016
4.35 1.2725 3.85 1.072522.70/00.50[-0.15, 1.15]
Total (950/0 CZ)
88
88
lOO.OO/o 0.80[0.49, 1.11]
—2 0 2
csDMARDs Iguratimod
4
图7 艾拉莫德试验组与csDMARDs 对照组比较BASDAI 森林图
Fig7 Pooled estimate of the BASDAI of iguratimod versus csDMARDs
csDMARDs Study
Iguratimod
Mean SD Total Mean SD Total Weight
Mean Difference Mean Difference
IV,Fixed, 950/0 CI IV,Fixed, 950/0 CI
Heterogeneity: Chi 2=2.73, df=2 (P=0.26); 72=27O/o Test for overall effect: Z=3.31 (F =0.000 9)
林等2019 1.960.8824 1.44 1.132456.0%0.52[-0.05, 1.09]
裘等20162 1.918
0.4 1.618
14.0%
1.60[0.45,
2.75]许等2019
2.5
1.3721 1.8
1.21
21
30.10/q
0.70[-0.0& 1.48]
Total (950/0 CZ)
6363lOO.OO/o
0.72[0.30, 1.15]
—4 —2 0 2 4
csDMARDs Iguratimod
图8艾拉莫德试验组与csDMARDs 对照组比较BASFI 森林图
Fig8 Pooled estimate of the BASFI of iguratimod versus csDMARDs
Study
Iguratimod
Events Total
csDMARDs Events Total
Weight 林等2019324924
25.70/0裘等2016218
218 5.70/0
许等2019321421H.40/0
曾等2016
7
25
20
25
57.10/0Total (950/0 CI)88
88100.0%Total events
15
35
Heterogeneity: Chi 2=1.99, df=23 (P=0.57); 72=OO/o Test for overall effect: Z=3.28 (F =0.001)
Risk Ratio
M-H, Fixed, 950/0 CI Risk Ratio M-H, Fixed, 950/0 CI
0.33[0.10, 1.08]
------■-----
1.00[0.16, 6.35]0.75[0.19,
2.95]
0.35[0.1 & 0.68]
—
♦
1
|-0.01o'l
10
100
csDMARDs
Iguratimod
图9艾拉莫德试验组与csDMARDs 对照组比较不良反应发生率森林图
Fig9 Pooled estimate of the incidence of adver events of iguratimod versus
csDMARDs
