紫杉醇制剂超敏反应预处理指导意见
紫杉醇是⼀种作⽤于微管的细胞毒类抗肿瘤药物，⼴泛应⽤于乳腺癌、卵巢癌、⾮⼩细胞肺癌、⾷管癌及胃癌等恶性肿瘤的治疗。紫杉醇常见的不良反应之⼀是超敏反应，这使紫衫醇的临床应⽤受到限制，患者的⽤药机会减少，严重超敏反应甚⾄危及患者的⽣命。⼤剂量糖⽪质激素加组胺H1和H2受体拮抗剂预处理⽤药可在⼀定程度上预防超敏反应的发⽣，降低超敏反应的严重程度。然⽽，说明书推荐的预处理⽅案因剂型和⼚家不同⽽有所差异，且说明书中也没有对于紫杉醇不同⽤法(每周、双周或三周疗法)是否需要相应调整预处理⽅案的相关建议，如何选择紫杉醇制剂的预处理⽅案仍缺乏具体指导。因此，浙江省医、药、护等多学科、多领域专家结合国内外⽂献指南及临床实践经验，撰写本指导意见。本指导意见主要针对⽬前国内上市的紫杉醇制剂，包括紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、⽩蛋⽩结合型紫杉醇，重点阐述紫杉醇注射液超敏反应的表现和特点、发⽣机制、3种制剂的预处理⽅法及超敏反应的管理等内容，使临床医务⼯作者及时、全⾯了解紫杉醇制剂超敏反应预处理的最新临床证据，促进紫杉醇制剂的临床安全合理使⽤。
1紫杉醇注射液超敏反应的表现和特点
1.1发⽣率
接受紫杉醇注射液治疗患者的超敏反应发⽣率⾼达30%~41%，其中严重超敏反应的发⽣率为2%~5%[1-
3]。
1.2表现
局部或全⾝性潮红、呼吸困难(伴或不伴有⽀⽓管痉挛)、氧饱和度显著下降、低⾎压(有时会发⽣⾼⾎压)、⾎管神经性⽔肿、全⾝性荨⿇疹等；也有可能发⽣胸部不适(胸痛)、背部疼痛、⾻盆及腹部压迫性疼痛；发⽣超敏反应的患者常伴随恶⼼、呕吐及腹泻等胃肠道症状[4-6]。
1.3发⽣特点
95%患者的超敏反应发⽣在第1次或第2次输注期间，如果前2次输注期间未发⽣超敏反应，后续输注过程中发⽣超敏反应的概率约为3%[7-10]。
1.4发⽣时间
通常发⽣在开始输注后的10~15 min内，少数患者的⽪肤超敏反应不会⽴即出现，可能发⽣在输注后⼏天或1周内[7]。
2紫杉醇注射液超敏反应的发⽣机制
由于紫杉醇分⼦结构的疏⽔性，紫杉醇注射液溶剂由50.3%聚氧⼄烯蓖⿇油和49.7%⼄醇组成。聚氧⼄烯蓖⿇油分⼦结构中存在某些⾮离⼦嵌段共聚物，可通过2种不同的机制引起肥⼤细胞和(或)嗜碱性粒细胞活化：①直接激活补体，产⽣过敏毒素，激活嗜碱性粒细胞、肥⼤细胞[11]；②IgE介导的免疫机制[12]。
聚氧⼄烯蓖⿇油也是环孢素[13]、替尼泊苷[14]、丙泮尼地等多种药物的溶剂，对上述任何⼀种药物发⽣过严重超敏反应的患者，应尽量避免使⽤紫杉醇注射液。
另有研究表明，紫杉醇药物本⾝也可引起超敏反应，其引起超敏反应的途径主要有3种：①直接激活嗜碱性粒细胞⽽⾮肥⼤细胞，引起组胺释放[15]；②IgE介导的免疫机制[16-19]；③IgG介导的免疫机制，通过作⽤于免疫复合物引起补体激活，导致过敏毒素C3a和C5a的产⽣，进⽽通过其表⾯受体激活嗜碱性粒细胞和肥⼤细胞[20]。
3紫杉醇注射液超敏反应的预处理
在紫杉醇注射液输注前，推荐通过糖⽪质激素加H1和H2受体拮抗剂进⾏预处理，以预防超敏反应的发⽣。⽬前紫杉醇注射液输注前推荐的预处理⽅法主要有2种：①紫杉醇输注前12 h及6 h分别予地塞⽶松20 mg⼝服(个别国产⼚家建议地塞⽶松的剂量为10 mg)，紫杉醇输注前30~60 min静脉滴注或肌⾁注射苯海拉明50 mg(或其同类药异丙嗪25~50 mg[21-22])及静脉注射西咪替丁300 mg(或其同类药
雷尼替丁50 mg)；②紫杉醇输注前30~60 min静脉滴注地塞⽶松20 mg，静脉滴注或肌⾁注射苯海拉明50 mg(或其同类药异丙嗪25~50 mg)及静脉注射西咪替丁300 mg(或其同类药雷尼替丁50 mg)。
经过⼝服地塞⽶松的预处理⽅案后，紫杉醇注射液严重超敏反应的发⽣率降低⾄1%~2%[2]。紫杉醇注射液输注之前
30~60 min静脉滴注地塞⽶松的预处理⽅案由于时间短、处理⽅法简单的优点已被⼴泛使⽤。但研究显⽰，地塞⽶松静
30~60 min静脉滴注地塞⽶松的预处理⽅案由于时间短、处理⽅法简单的优点已被⼴泛使⽤。但研究显⽰，地塞⽶松静脉滴注与⼝服相⽐，超敏反应的发⽣率相对较⾼[23-25]。因此，为了预防紫杉醇注射液超敏反应的发⽣，药物输注前(尤其是⾸次接受紫杉醇治疗的肿瘤患者)可优先选择地塞⽶松⼝服的预处理⽅案。
需要注意的是，不论哪⼀种预处理⽅案，虽然可以降低超敏反应的发⽣率，但是并不能完全消除超敏反应，仍有部分患者经过预处理后会出现超敏反应，并有经过预处理⽤药后由于严重超敏反应发⽣⽽死亡的病例报道[26]。因此在紫杉醇注射液输注过程中(尤其是前2次输注)，需要密切注意观察输液患者的反应，⼀旦出现过敏征兆，应⽴即停⽌药品输注并进⾏对症处理。
4糖⽪质激素简化预处理⽅案建议
紫杉醇常见的⽤法为每周输注1次，输注时间通常>1 h[3,21,27]；或每3周输注1次，输注时间通常>3 h。预防紫杉醇注射液诱导的超敏反应最常⽤的糖⽪质激素是地塞⽶松。长期使⽤紫杉醇注射液，特别是使⽤紫杉醇注射液每周1次的患者，会重复接受⼤剂量地塞⽶松，引起激素相关不良反应的发⽣。因此，为了减少地塞⽶松导致的不良反应，⼀些学者提出简化预处理⽅案。⽬前针对紫杉醇注射液每周或双周疗法，地塞⽶松简化预处理⽅案主要有2种。
4.1地塞⽶松减量预处理⽅案
紫杉醇前2个周期使⽤前进⾏常规预处理，期间未发⽣超敏反应的患者，从第3周期开始，地塞⽶松剂量减半(输注前12 h及6 h分别⼝服地塞⽶松10 mg，或输注前30~60 min静脉滴注地塞⽶松10 mg)，之后每个化疗周期地塞⽶松减量2 mg，剂量最低减⾄2 mg，H1和H2受体拮抗剂⽤法⽤量在每个化疗周期维持不变[21,27-28]。
4.2地塞⽶松停药预处理⽅案
此⽅案更推荐⽤于存在激素⽤药禁忌或使⽤激素易引起严重不良反应的患者。具体⽅案如下：紫杉醇前2个周期输注过程中按照常规预处理⽅法进⾏，期间未发⽣超敏反应的患者，从第3周期开始停⽌使⽤地塞⽶松预处理，H1和H2受体拮抗剂⽤法⽤量在每个化疗周期维持不变[29-31]。
⽬前，针对地塞⽶松停药预处理⽅案的相关研究多为⼩样本、单中⼼的临床试验，且缺乏国内⼤型临床试验数据，此预处理⽅案仍需要进⾏⼤规模、前瞻性的临床研究加以验证。
5脂质体和⽩蛋⽩结合型紫杉醇的预处理⽅案
紫杉醇脂质体由⼀个或多个类似细胞膜的脂质双分⼦层包裹⽔相介质构成。双分⼦层以磷脂为主要成分，附加剂常有胆固醇、磷脂酸等。紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液相⽐疗效相似，但紫杉醇脂质体的严重超敏反应发⽣率较紫杉醇注射液明显较少[32-33]，这与其溶媒不含聚氧⼄烯蓖⿇油及不诱导补体激活或增加组胺积累相关[34]。⽬前，紫杉醇脂质体说明书仍要求在使⽤前30 min进⾏预处理：静脉注射地塞⽶松5~10 mg；肌⾁注射苯海拉明50 mg(或其同类药异丙嗪
25~50 mg)；静脉注射西咪替丁300 mg[35]。
⽩蛋⽩结合型紫杉醇纳⽶颗粒是⼀种新型的紫杉醇制剂，使⽤⼈⾎清⽩蛋⽩将疏⽔性的紫杉醇分⼦包裹在约130 nm颗粒中[36]。⽩蛋⽩可通过与gp60受体(albondin)结合等途径增加紫杉醇在肿瘤中的摄取，从⽽增强药物的跨内⽪转运，提⾼肿瘤组织内紫杉醇的浓度[36-37]。在⽩蛋⽩结合型紫杉醇的I、II或III期研究中，尽管未进⾏预处理，但并未发现严重超敏反应，原因可能与其不含聚氧⼄烯蓖⿇油，同时⾎中游离的紫杉醇含量较低相关[38-40]。因此，⽬前不推荐⽩蛋⽩结合型紫杉醇给药前进⾏预处理。但需注意，发⽣过紫杉醇注射液超敏反应的患者，使⽤⽩蛋⽩结合型紫杉醇替代治疗时，仍需密
切观察其过敏反应的发⽣[41]。
6紫杉醇制剂输液前准备
紫杉醇制剂输液前注意事项：①询问并评估患者的过敏史；②向患者说明紫杉醇治疗后可能出现的不良反应及对策，使患者有⾜够的⼼理准备，在出现超敏反应后及时反馈；③选择合适的输液器；④配制好的滴注溶液在室温(约25°C)及照明条件下稳定，不同制剂稳定时间不同，输液要在这段时间内完成；⑤及时、规范使⽤预处理药物；⑥做好应对超敏反应发⽣的准备，配备复苏所需的医疗设备、物品及药品等。紫杉醇不同制剂的输液要求见表1。
7紫杉醇制剂的脱敏治疗
对于预处理后仍发⽣超敏反应的患者，如果其使⽤紫杉醇可能存在进⼀步治疗的临床获益且⽆合理的替换⽅案，适合继续使⽤，可以在确保⽤药安全的前提下⾏脱敏治疗。多项临床研究[15,42-43]证实紫杉醇脱敏⽅案是⼀种安全有效的⽅
续使⽤，可以在确保⽤药安全的前提下⾏脱敏治疗。多项临床研究[15,42-43]证实紫杉醇脱敏⽅案是⼀种安全有效的⽅法，并且不会减弱其抗肿瘤效果，发⽣过超敏反应的患者可以成功再次使⽤紫杉醇。紫杉醇脱敏治疗步骤可参考上述⽂献。
8紫杉醇制剂超敏反应的管理
8.1紫杉醇输注时的观察与评估
紫杉醇输注开始后30 min内严密观察患者的⽣命体征，监测⼼率、⾎压、脉搏及呼吸。紫杉醇输注期间经常巡视患者，严密观察患者神智、⽪肤、颜⾯，倾听患者主诉。
8.2超敏反应的处理[44-46]
当患者发⽣超敏反应，临床应迅速识别并详细记录超敏反应的发⽣时间、症状及严重程度等信息，⽴即采取以下措施，以防⽌症状进⼀步进展。
8.2.1停⽤致敏药物⽴即停⽌紫杉醇输液，更换输液器及输液瓶，使⽤⽣理盐⽔维持静脉通路。
8.2.2保持呼吸通畅评估患者的⽓道及呼吸⽔平，如果需要，给予氧⽓吸⼊；及时清除呼吸道分泌物，必要时⽓管插管。
8.2.3监护严密监护⼼率、⾎压、脉搏、呼吸，评估循环及意识⽔平。
8.2.4采取合适体位出现低⾎压则采取头低⾜⾼位；出现呼吸窘迫则采取端坐卧位；出现⽆意识则采取复苏体位。
8.2.5抗休克治疗①⼀旦发⽣严重超敏反应，第⼀时间给予肾上腺素。1∶1 000肾上腺素(即1 mL含1 mg肾上腺素)肌注，成⼈最⼤剂量为0.5 mg，⼉童最⼤剂量为0.3 mg，每5~15 min重复１次；若患者出现严重低⾎压或⼼脏骤停，可给予肾上腺素静脉注射。②实施液体复苏：前5~10 min以5~10 mL·kg 1的速率快速补充⽣理盐⽔，保证⾜够的组织灌注；然后缓慢输注20 mL·kg 1⼤剂量晶体或胶体溶液。③升压治疗：若患者发⽣严重低⾎压，且经过以上处理仍未缓解低⾎压症状，可静脉滴注多巴胺(400 mg溶于5%葡萄糖溶液500 mL) 2~20 mg·kg 1·min 1，以升⾼其收缩压；当肾上腺素⽆效时，也可采⽤抗利尿激素和去甲肾上腺素，抗利尿激素的浓度通常是25 U·(250 mL) 1 5% GS或0.9%NS(0.1 U·mL 1)，滴速为0.01~0.04 U·min 1。
8.2.6抗过敏治疗①糖⽪质激素：静脉推注地塞⽶松5~10 mg；或静脉滴注氢化可的松200 mg；也可⼝服或静脉滴注甲泼尼龙1~2 mg·kg 1，剂量最⾼可⾄125 mg；②H1/H2受体拮抗剂：苯海拉明50 mg(或异丙嗪25~50 mg)+雷尼替丁50 mg静脉注射；神志清醒者可⼝服西替利嗪20 mg或氯雷他定10 mg；③其它：静脉注射10%葡萄糖酸钙10~20 mL。8.3超敏反应稳定后的观察及再次使⽤[31,45-46]
①监测患者⽣命体征，观察患者有⽆复发；②严重超敏反应患者(CTCAE分级3级及以上)，应密切观察⾄少24 h；③严重超敏反应患者未经过脱敏治疗不建议继续使⽤紫杉醇；④轻⾄中度超敏反应患者(CTCAE分级1级和2级)超敏症状消失后，可经过⾼剂量糖⽪质激素(紫杉醇输注前12 h及6 h分别⼝服地塞⽶松20 mg，前30~60 min静脉滴注地塞⽶松20 mg)加H1及H2受体阻滞剂预处理及减慢输液速度(
以50%的速度输液并逐渐增加⾄患者可耐受值)后再次使⽤紫杉醇。
9结语
本指导意见基于紫杉醇超敏反应预处理的临床研究数据，结合临床专家学者的实践经验，总结了紫杉醇相关超敏反应的发⽣特点和发⽣机制，并着重介绍紫杉醇超敏反应预处理、糖⽪质激素简化⽅案等多个⽅⾯的内容，对于如何合理、安全及有效的使⽤紫杉醇及预处理⽤药提出了意见和建议。临床医⽣应根据患者的临床特点及紫杉醇制剂因素，在临床实践中合理规范地进⾏预处理，保证患者的⽤药安全。
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