第五章 单基因遗传病(Monogenic disorder)
1. 研究人类性状遗传规律的方法：系谱分析的方法痔疮手术图片
。
(1)系谱(或系谱图)：指从先证者入手，追溯调查其所有家族成员(直系和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图解。
(2)先证者：批某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具某种性状的成员。
(3)系谱中常用的符号(图)
2. 基因遗传病的分类
根据参与控制遗传病的基因数量，可将基因遗传病分为
单基因遗传病：受一对等位基因控制，传递方式遵循孟德尔分离律。
多基因遗传病：受一对以上等位基因控制，同时还受环境因素影响。
3. 单基因遗传病分类
根据控制该遗传病的基因所在染色体不同及其基因性质不同，为分5类：
常染色体显性遗传
常染色体隐性遗传
X连锁显性遗传
X连锁隐性遗传
Y连锁隐性遗传
第一节 常染色体显性遗传病的遗传
(Autosomal dominant inheritance，AD)
一、常染色体显性遗传AD病举例
⒈ 遗传性舞蹈病(Huntington chorea)
(1)症状：进行性加重的舞蹈样不自主运动，而且累及全身肌肉，以面部和上肢最明显。不自主运动在
睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不清，甚至发音困难，进行性智能障碍最终痴呆。患者常于30~45岁发病。
(2)遗传基础：患者编码Huntington蛋白的基因5’端的CAG动态突变，重复次数由正常人的9~34次增加为36~120次，重复次数与发病早晚、严重程度呈正比。基因定位在4p16.3。
(3)发病机理：患者大脑有基底神经节变性，引起广泛脑萎缩，主要损害尾状核、豆状核和额叶。
⒉ 马凡(Marfan) 综合征，又称蜘蛛样指(趾)( arachnodactyly)
(1)症状：患者身体瘦高、肢长。躯体上半与下半比例降低；两臂伸长的长度大于身高，四肢细长，手指如蜘蛛样指，颅骨长而细，硬腭高拱，常见鸡胸或漏斗胸，常伴有韧带松弛及脊柱侧凸。眼部典型损害为晶状体脱位。60~80%的患者有心血管疾病。最常见的是二尖瓣功能障碍。心血管畸形常引起患者早亡。如破裂性主动脉瘤、主动脉窦破裂和二尖瓣破裂。
(2)遗传基础：该病基因定位于15q21.1， 由编码fibrillin-1的基因突变所致。突变方式有外显子缺失，碱基转换或置换，终止密码突变等。
⒊ 牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta)
（1）症状：患者牙本质改变，牙釉质正常，牙齿颜色可为灰色、棕色或黄棕色。有的牙齿切缘或面的釉质在早期就剥落掉。
（2）遗传基础
二、婚配类型与子代发病风险
⒈患者多为杂合子。某一对等位基因Dd，有3种基因型（DD
、Dd、dd），2种表现型。杂合子Dd与DD的表现型相同。
例如：短指（趾）症是一种AD遗传病，患者指（趾）骨短小或缺如，使手指变短。致病基因为显性基因D，则患者的基因型为DD或Dd，表型相同。隐性纯合子表型正常。
患者多为杂合子Dd。
原因：①根据分离率，DdDd→DD，临床上少见同一种遗传病的两个患者婚配。若纯合患者，其子女的发病风险为100%，DDdd→Dd，临床几乎不见，只是患者的子女的发病风险为50%。
②因为自然情况下，基因突变率很低（10-5~-6），在同一位点的等位基因都发生突变的可能性就更小了。
⒉ 发病风险
DdDd，发病风险3/4，Dddd，发病风险1/2。(图4-2,4-3)
例：一短指症家系(图4-4)
三、AD特征
⒈ 致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。
⒉ 患者双亲中一个是患者。患者多为杂合子。
⒊ 患者的子女中有1/2发病。系谱中可见发病的连续性。
⒋ 双亲无病时，子女一般不发病。除非发生新的基因突变。
第二节 常染色体隐性遗传病
(Autosomal recessive inheritance dia, AR)
⒈常染色体隐性遗传病：致病基因位于常染色体上，隐性纯合子发病。
⒉ 杂合子带有致病基因，但表型正常，可将致病基因传递给后代。这种个体称为致病基因携带者。
一、 AR举例
1．1-抗胰蛋白缺乏症(1-AT deficiency)
(1)是一种血中抗蛋白酶成份―1-抗胰蛋白酶(简称1-AT)缺乏引起的一种先天性代谢病。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和及早年发病(30~45岁)的阻塞性肺气肿等。
(2)1-抗胰蛋白酶(简称1 -AT)自肝细胞中合成的糖蛋白，分泌入血清，构成1球蛋白的主要成分，占血清蛋白的4%。1 -AT是一种急性反应蛋白，主要功能是保护组织免受蛋白酶攻击，因而在应激反应、中和清除毒素、控制感染与炎症、阻止自身消化等过程起重要作用。
(3)遗传基础：1 -AT 基因突变，AR遗传。常见有两种突变型，均为单个碱基取代。
S型: 外显子3，264Glu →Val改变；
Z型: 外显子5，342Glu →Lys改变；
两种突变均使1教你如何降肝火
-AT 分子离子键丢失，结构改变。分子的稳定性受到影响。
2．白化病Ⅰ型(albinism,typeⅠ) ：患者缺少酪氨酸酶，不能生成黑色素，皮肤、毛发白色、眼睛虹膜淡红色。羞明，皮肤不耐日晒，暴露的皮肤可发生黑色素瘤。
⒉编码酪氨酸酶的基因位于11q14-q21，由5个外显子组成。
二、婚配类型及子代发病风险
⒈ 临床最常见的婚配形式是杂合子婚配，生一个患者。 AaAa→aa，1/4发病，2/3是携带者。(图4-5)
⒉ 人群中最多的婚配形式是杂合子与显性纯
合子婚配，子代表型全部正常，1/2是携带者。AaAA→Aa＋AA
⒊ 杂合子与患者婚配，子代1/2发病，1/2携带者。Aaaa→Aa＋aa
⒋ 患者相互婚配，子代全部患者。aaaa→aa
三、AR遗传病的遗传特征
⒈ 致病基因位于常染色体上，发病与性别无关，即男女发病机会均等。
⒉ 患者双亲无病，但都是携带者，此时出生患儿的风险为1/4，患儿的正常同胞中有2/3是携带者。
⒊ 系谱中患者的分布散发，看不到连续传递现象，有时只有先证者一人是患者。
⒋ 近亲婚配发病率高。
四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题
1. 问题：临床上常见AR遗传病家系中患者发病率高于同胞发病率的理论值(1/4)的问题。
2. 原因：理论值与实际观察值的区别，是由于选择偏倚(lection deviation)造成的。
3．确认偏倚与较正：
①确认：指在遗传病的家系调查中，具有同类遗传组成的家系中发病率数据的采集状况。
②完全确认：各家系发病资料收集完全。如具有AD遗传病的特点是只要带有基因就发病，这类疾病的家系中子女中有患者或无患者的很容易被确认，所得资料完整，称完全确认。
③截短确认(不完全确认)：指同类遗传组成的家系发病数据统计不完全。如对于常染色体隐性遗传病中，AaAa的家系容易造成截短确认。
原因分析：AaAa婚配，出生一个孩子，表型正常(概率为3/4)时将被漏检，患病(概率为1/4)时被检出。被检出的发病率是100%。
? AaAa婚配形式中，出生2个孩子：
? 均正常的概率：
? 3/43/4 = 9/16 →漏检；
? 一个患病的概率：
? (3/41/4)+(1/43/4)=6/16 →检出；
? 两个都患病的概率：
? 1/41/4=1/16 →检出
? 被检出的发病率是50%。
由此，使得AaAa婚配形式的发病率远高于1/4似乎不符合分离律。在临床应用中可用较正公式进行较正。
目前常用的二年级必看10本课外书
较正方法是Weinberg先证者法。其较正公式为：
c：较正比例，a：先证者人数，s：同胞人数，r：同胞中受累人数
例：调查苯丙酮尿症患者的家系，
4个家系先证者是独生子女(即先证者1 人)；
3个家系有同胞2人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；
3个家系有同胞3人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；
1个家系有同胞4人，2名患者。
按分离律计算，上述11个家系共有子女23人，患者14人，发病率达14/23=0.6087，大大高于1/4。
校正：a=11, r著名散文
=14, s=23
=
=
第三节X伴性显性遗传
(X- Linked dominant inheritance)
X伴性显性遗传(X-linked dominant inheritance, XD)：如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，这种性状或遗传病的遗传方式称为X伴性显性遗传。
男
性只有一条X染色体，Y染色体上没有与之相对应的等位基因，因此，对于X染色体上的基因男性达不到纯合，称半合子。基因型只有两种：XAY、XaY，表型也决定于这一条X染色体上的基因性质。
而女性有两条X染色体，同常染色体一样，对于某一基因来讲，可有3种基因型XAXA、XAXa、XaXa。
对于XD遗传病，男性的XAY是患者，XaY是正常个体。而女性中XAXA和XAXa均为患者，故女性的发病率高于男性，但女性多伴为杂合患者，症状较轻。
一、XD遗传病举例
抗维生素D佝偻病，又称低磷酸盐血症，是一种以低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。
⒈症状：患者由于肾小管对磷酸盐吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良，影响骨质钙化，形成佝偻病。患者多在1周岁左右发病，最先出现O形腿，严重的可呈进行性骨骼发育畸形、多发性骨折、骨疼、不能行走、生长发育缓慢等。(图)
⒉发病的性别差异：
人群中女性患者多于男性。女性患者病情较轻，可能由于患者多为杂合子，其中正常基因发挥一定作用。
⒊ 遗传基础：抗维生素D佝偻病的致病基因定位于Xp22.2~22.1，基因已被克隆，称PHEX(phosphate regulated gene with homologies to endpeptidas on the X chromosome)基因。该基因编码749个aa残基的蛋白质。致病原因是缺失和单个碱基的置换。
二、婚配类型和子代发病风险
表1 正常男性与杂合子女性患者婚配子代复发风险
杂合子女性(XAXa)产生配子
正 常 男 性(XaY)产 生 的 配 子
Xa
Y
XA
XAXa (女性杂合患者)
XAY(男性患者)
Xa
XaXa (正常女性)
XaY(正常男性)
可见，子代中男性1/2发病，1/2正常；女性中1/2发病，1/2正常。
表2 男性患者与正常女性婚配子代复发风险
正常女性(XaXa)产生配子
男 性 患 者(XAY)产 生 的 配 子
XA
Y
Xa
XAXa (女性杂合患者)
XaY (正常男性)
Xa
XAXa (女性杂合患者)
XaY(正常男性)
可见，子代中男性全部正常，女性发病。
从上例分析可以看出，男患者的女儿全部发病，儿子全部正常。男患者的致病基因来自母亲。男患者的致病基因传给女儿，不存在男传男的现象。
三、XD的遗传特征
⒈人群中女性患者约比男性患者多一倍，女性患者的病情较轻。
⒉患者的双亲必有一方是患者。
⒊男患者的女儿全部为患者，儿子全部正常。
⒋女性患者(杂合子)的子女各有一半是患者。
⒌系谱中可看到连续传递现象。
第四节X伴性隐性遗传
(X-linked recessive inheritance,路由器坏了怎么修
XR)
X伴性隐性遗传(X-linked recessive inheritance, XR)：决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，其
遗传方式为X伴性隐性遗传。
一、X伴性隐性遗传举例
Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)：又称假肥大性肌营养不良，主要男性发病，患儿的肌膜透过性增强，肌肉中的一些酶漏至血液中，因此引起肌肉变性。
⒈症状：患儿多于4~5岁发病，主要影响腰带及臀部肌群。造成患者站立时腰椎过度前凸，行走摇摆不定，自仰卧位站立时，必须先翻身俯卧，以手、膝支地，在上肢帮助下使下肢直立，然后用手撑起躯干(Gowers征)。后期患儿双侧腓肠肌假性肥大，此时，肌组织已被结缔组织所代替，并有脂肪组织浸润，所以无力，发病至10年左右，常常卧床不起，多于20岁以前死于呼吸肌麻痹。
⒉遗传基础：
(1)DMD基因是迄今为止所发现的最大基因之一，估计长度为2300kb，占整条X染色体的1.5%，基因包括70个外显子，编码dystrophin蛋白质400kD。分布于骨骼肌、心肌、和脑组织中。对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要作用。
(2)DMD基因突变主要是缺失引起(60~70%)，其余还有重复、点突变等。
二、婚配类型和子代发病风险
⒈女性杂合子与正常男性婚配：XR遗传病临床上最常见携带者女性与正常男性婚配子代出生患儿。这种情况下子代男性1/2的可能发病，女儿有1/2的可能为携带者。
携带者女性(XAXa)
产生的配子类型
正常男性(XAY)产生配子类型
XA
Y
XA
XAXA
XAY
Xa
XAXa
XaY
⒉男性患者与正常女性婚配：这种情况下所生儿子全部正常，所生女儿全部为杂合子。
携带者女性(XAXA)
产生的配子类型
正常男性(XaY)产生配子类型
Xa
Y
XA
XAXa
XAY
XA
XAXa
XAY
三、XR遗传病的遗传特征
⒈人群中男性患者多于女性患者，系谱中往往只有男性患者。
⒉双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。儿子如果发病，母亲是肯定是携带者。则女儿有1/2的可能为携带者。
⒊男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙可能发病。
⒋女性患者的父亲肯定是患者，母亲是肯定是携带者。
第五节Y连锁遗传(Y-linked inheritance)
Y连锁遗传(Y-linked inheritance)：决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的遗传方式为Y伴性遗传。
Y伴性遗传的传递规律简单，为全男性遗传。
目前已知的Y伴性遗传的性状或疾病较少，肯定的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子等。
外耳道多毛症：患者青春期外耳道中可长出2~3cm的成丛黑色硬毛，常可伸出耳孔之外，均为男性患者。(图)如一家系系谱。
第二节 影响单基因病分析的几个问题
一、表现度
表现度(expressivity)：是
基因在个体中的表现程度。或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，所表现的程度可有显著的差异。不同表现度是由于各自遗初二数学目录
传背景不同造成的。
遗传背景即细胞中除致病基因之外的其它基因对该基因的影响。
如成骨发育不全症(AD)，主野天鹅
要症状是耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱以至于易骨折。在不同个体可以表现度不同。有的个体只表现蓝色巩膜，有的个体可表现蓝色巩膜与耳聋，有的个体除三大症状外还可表现牙齿半透明，指甲发育不全等。
多指也可表现出不同表现度。如手、脚多指(趾)不一，软组织增加和掌骨的增加程度不一等。
二、外显率
外显率(penetrance)：是指显性杂合子或隐性纯合子表现相应性状的比例。
如，多指为AD遗传病，即杂合子发病。但若25个杂合子只有20个人表现病症，则外显率为80%。
完全外显：外显率为100%。
不完全外显：外显率低于100%。
不完全外显的原因也是遗传背景造成的。但未表现相应性状的个体基因并未消失，若其后代遗传到该基因仍可表现。不完全外显率可使本该连续传递的疾病出现隔代现象。(图)
三、拟表型
拟表型(phenocopy)：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型(phenocopy)，或表现型模拟。
例如常染色体隐性遗传的先天性聋哑，与由于使用药物(链霉素等)引起的聋哑，都有一个相同的表型，
即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。
四、基因的多效性
基因的多效性(pleiotropy)：是指一个基因可以决定或影响多个性状。
在个体发育过程中，生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。
基因→酶合成→一系列生化反应→新陈代谢→决定性状深圳市最低工资
。
每一基因直接控制一步生化反应，间接影响其他生化过程的正常进行，从而引起其他性状的相应改变。
如半乳糖血症是一种糖代谢异常症，患者既有智能发育不全等神经系统异常，还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状，甚至还可出现白内障。造成这种多效性的原因，是基送的成语
因产物在机体内复杂代谢的结果。表现为初级效应和次级效应。
初级效应：是基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制和影响了不同组织和器官的代谢功能。
次级效应：即在基因初级效应的基础上引起一系列连锁反应。
例如镰形红细胞贫血症，由于存在异常血红蛋白(HbS)引起红细胞镰变，导致贫血(初级效应)，进而使血液粘滞度增加、局部血
