缓释与控释制剂知识点梳理.

第十二章 缓释与控释制剂

★一、定义：

1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的

一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度

长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂

等。

★二、缓控释制剂的特点：

1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用亲的词语 ；

2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；

3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：

（一）溶出原理：

控制溶出的方法：

1、制成溶解度小的盐或酯：青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素

2、与高分子化合物生成难溶性盐：N－甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰

岛素

3、控制粒子大小：超慢性胰岛素

4、将药物包埋于溶蚀性骨架中：以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类

为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散

5、将药物包藏于亲水性胶体中：

（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶

解于体液中

（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海

藻酸钠等

（二）扩散原理：

★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少

扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂

1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包

围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。此种系统的优点为可以达到

零级释放。扩散过程可用Fick’s第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药

物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架

片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合

Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用(Erosion)：

溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可

能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述

其释放机制。

（四）利用渗透作用(Osmosis)：

利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

特点：只有水能透过半透膜，离子不能透；膜内渗透压高于膜外的胃肠液；

药物溶解成饱和溶液，从小孔中以零级释药；释药速率与pH无关。

（五）采用离子交换法(Ion-exchange)：

带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接

触时，通过交换可将药物游离释放出来。

树脂

+--+--

- 药物 + X →树脂 - X + 药物

树脂

-++-++

- 药物 + Y →树脂 - Y + 药物

X

-+

和Y为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

★四、缓释与控释技术所用材料：

1、羟丙甲纤维素HPMC：低粘度规格（5~50mPa•S，CP= mPa•S）可作

粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度规格怎么蒸鲈鱼 （4000~100000 mPa•S）用作缓释

控释材料。

2、乙基纤维素EC：可作不溶性骨架材料，可作包衣材料（小丸包衣）。

乙基纤维水分散体，主要商品有Surelea与Aquacoat。

3、醋酸纤维素CA：缓释控释制剂特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，

二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。

4、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)：缓释控释制剂中常用Eudragit RL

与RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。

5、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯HPMCP：HPMCP是一种新型肠溶包衣材

料，有两种规格即HP-50与HP-55。

6、生物溶蚀性骨架材料：十八醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯。

五、缓释、控释骨架型制剂的制备：

骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压

制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理

释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触

浓度小，有利于减少药物的毒副作用。

缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片

三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之

首。

骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成

本低、质量稳定、重现性好。

1、亲水凝胶骨架材料：

主要骨架材料为HPMC，其规格应在400mPa•S以上，常用的K4M和

K15M。

其它为MC（400mPa名著阅读手抄报 •S，4000mPa•S）、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻

酸钠等。

★影响HPMC释药的因素：

（1）药物的溶解度：水溶性药物的释放速度取决药物通过持之以恒议论文 凝胶层的扩散速

度，而水中溶解度小的药物七年级数学练习题 ，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。

（2）HPMC的性质：HPMC型号规格不同，释药速度不同。HPMC在片

剂中的含量以20%~40%为佳。

★特点：亲水高分子骨架材料；遇消化液表面润湿→表面药物溶出→凝胶

层增厚→药物缓慢释放→骨架溶蚀；释药速度先快后慢。

★制法：湿法制粒、直接压片。

举例：盐酸二甲双胍缓释片。制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠

混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒

加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲基纤维素钠，也可用乙基纤

维素25g代替，以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。HPMC K100M作骨架，

HPMC E5M作粘合剂。

2、溶蚀性骨架片：

释药机理：材料溶蚀→药物释放。

骨架材料：惰性蜡质、脂肪酸及酯类。

常用材料：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、甘油三酯。

制备方法：①凝固法；②水分散法。

3、不溶性骨架片：

胃肠液渗入骨架孔隙→药物溶解、释放→骨架排除体外。

不溶性骨架片药物释放后整体从粪便排出，在胃肠中不崩解。

适用于水溶性药物。

以水不溶性高分子材料为骨架材料。

常用材料：EC、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧

烷、聚氯乙烯。

4、、胃内滞留片

5、生物粘附制剂

6、缓释控释颗粒压制片制备技术：缓释控释颗粒、缓释控释小丸、缓释控

释微囊

六、膜控型新剂型：

★1、小丸的特点：缓释控释小丸装胶囊最常用。小丸大小一般为0.5~2.5

微米。

（1）不受胃排空的影响，个体差异小；

（2）与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性；

（3）用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；

（4）个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响，安全性高；

（5）制成小丸包衣，可提高药物稳定性；

（6）各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳；

（7）当前问题是工艺复杂、技术难度大。

2、包衣液组成：薄膜衣、增塑剂、致孔剂、遮光剂、固体物料、色素、溶

剂

七、渗透泵型片剂制备技术：

利用渗透压原理制成口服渗透泵片（osmotic pump tablet），可以在体

内恒速地释放药物。

此类控释片最大特点是恒速释药，释药速度不受胃肠蠕动、pH、胃排空时

间等因素影响，是比较理想的一类控释制剂，也是技术难度较大的一类制

剂，国内也有批准上市的产品。

渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理：

渗透泵控释片：将药物制成片芯，用半渗透性材料包衣后用激光在膜上开

一小孔，靠渗透压差控制药物释放。只有水能透过半透膜，离子不能渗透

进去；

膜内药物溶解成饱和溶液使渗透压(4053-5066 kPa) 高于膜外胃肠液渗透

压(760kPa)；

小孔释药以零级速率假药的定义 进行；释药速率与pH无关。