解除绝症的武装（六）：击中目标

[ 5 ] 击中目标

研究人员现在准备研究可以抑制HIV蛋白酶的特殊化合物了。不幸的是，科学家已经从高血压蛋白原酶的特性研究中得到了经验：制造出一种好的抑制剂并不等于制造出了好的药物。例如在很多情况下，一种好的抑制剂可能不能被人体很好地吸收。很多化合物由于干扰正常的人体反应而具有毒性。有些则在危险的高剂量时才有效。另一些不能被肠很好地吸收，或在未到达治疗目标前就在肝脏中被新陈代谢掉了。因此，药物设计的目的就在于要找出一种可以有效达到目标的化合物，并且无毒性，可以低剂量服用，同时可以在人体中长久存在从而起到治疗作用。

很多初期开发HIV蛋白酶抑制剂的努力都制造出了好的抑制剂，但却并非好的药物。到1992年，情况有所好转。由于同天冬氨酸蛋白酶的序列相同，研究人员重新将旧的高血压蛋白原酶抑制剂改制成HIV蛋白酶抑制剂。很快，他们就在高血压蛋白原酶抑制剂的基础上取得进展，研制出了有效的蛋白酶抑制剂，而高血压蛋白原酶抑制剂也有望成为一种侯选药物。1995年12月，第一种蛋白酶抑制剂Saquinavir获得美国食品药物管理局批准。到1995年春天，又有两种药物——Ritonavir和Indinavir获得了批准。

1996年7月，在英属哥伦比亚的温哥华举行的国际艾滋病大会上，一些参会人员宣布的消息让艾滋病医学界的人们看到了希望的曙光。例如，纽约Aaron Diamond艾滋病研究中心的David Ho描述了他和他的同事们通过鸡尾酒疗法——将HIV蛋白酶抑制剂同传统的AZT型抗滤过性病原体药物相结合的显著疗效，在这种疗法中的药物在1991年就已经投放市场。他的报告称，虽然结合疗法并不能完全治愈艾滋病，但这种疗法不但可以增加艾滋病病人的免疫细胞数量，同时会将血液中的病毒水平降低到检测不到的水平。

由多种不同药物综合使用的“高活性逆转录酶病毒疗法”的普遍治疗体系。（美国国家过敏症传染疾病学会/美国国家健康学会）

到今天，已经有五种HIV蛋白酶抑制剂在极短的时间内被开发出来，并通过FDA的批准被加入到艾滋病“鸡尾酒疗法”中。这五种蛋白酶抑制剂分别是——Amprenavir、Indianavir、Nelfinavir、Ritonavir和Saquinavir.虽然在结构上它们与高血压蛋白原酶迥然不同，但却是高血压蛋白原酶的派生物。科学家是在HIV蛋白酶结构模型的指导下开发出这些药物的。而正是HIV蛋白酶结构泄露了若激活病毒使其进行复制和传播的关键在于破坏氨基酸苯基丙氨酸和脯氨酸之间的化学键的秘密。研究人员非常高兴地发现，虽然病毒蛋白酶可以破坏氨基酸之间的键，但没有任何哺乳动物蛋白酶可以具有同样的功能。因此，任何设计用来充当破坏在苯基丙氨酸和脯氨酸之间的缩氨酸的酶对病毒蛋白质都具有特效。既然药物不会干扰任何哺乳动物的正常生理功能，因此这种药物也就不具有太大的副作用。结构模型同时还展示了HIV蛋白酶是一种对称模式，这就是说“核桃”的两半是对称连接的。最初科学家们试图发明一种对称抑制剂，直到他们意识到在转换状态中，抑制剂和蛋白酶之间紧密连接的瞬间，实际上抑制剂是不对称的。非对称抑制剂在后来被证明更有效，比对称化合物更容易被人体吸收。