糖尿病患者甲真菌病的研究进展
糖尿病是常见病、多发病，其患病率正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式改变而迅速增加，呈逐渐增长的流行趋势。糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一。由于糖尿病可累及机体各个器官和组织，产生一系列的急性慢性并发症，因此不仅给患病个体带来了肉体和精神上的损害并导致寿命的缩短，还给个人和国家带来了沉重的经济负担。糖尿病患者代谢紊乱及免疫功能受损为真菌的繁殖和侵袭创造了良好的条件，使浅部真菌病的发病率增加[1]，其中以甲真菌病的治疗尤为困难，并可引起严重并发症，对患者的生活质量影响较大。本文综述了近年来国内外糖尿病患者甲真菌病的研究进展。
1/定义及流行病学
甲真菌病是常见的浅部真菌感染性疾病，又称“甲癣”，俗称“灰指甲'，是由皮肤癣菌、念珠菌等侵犯甲板或甲下组织引起的一种慢性传染病性疾病。
国外
国外报道，成人甲类疾病中以甲真菌最为常见，发病率为15％～40％[2]。
国内
中国2015 年版甲真菌病诊疗指南报道显示：甲真菌病的发病率占自然人群的2%～18%[3]，低于国外相关报道。
糖尿病患者甲真菌病流行病学
甲真菌感染可增加糖尿病患者足感染的发生率，是糖尿病足重要的促发因素，可增加患者致残致死率，影响患者生活质量，给社会和家庭带来经济负担。国外研究表明，糖尿病患者甲真菌病的发生率是非糖尿病人群的3倍[4]。目前国内尚缺乏有关糖尿病患者甲真菌病流行病学的多中心代表性数据。
2/易感机制与病原菌2.1易感机制
| 机制 | 原因 |
1 | 皮肤含糖量增加 | 为包括浅表真菌在内的微生物提供了有利的定植条件，也为真菌感染提供了机会 |
2 | 高血糖 | 导致体液渗透压升高，免疫细胞代谢紊乱，趋化、吞噬、杀菌能力下降 |
3 | 周围神经病变 | 使皮肤感觉减退甚至丧失，汗液及皮脂分泌减少，导致皮肤屏障功能缺陷，增加了感染的几率。足部感知能力下降，容易发生创伤，为真菌入侵开启了大门。 |
4男生小说推荐 | 应激 | 糖尿病患者发生应激时，如酮症酸中毒，高血糖和血清PH值低下减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和粘附性，巨噬细胞抑制芽孢发芽的能力减退，对于长期存在于皮肤中的真菌芽孢、菌丝的杀伤力，溶解等功能减弱，极易使条件致病菌存活而出现感染。 |
5 | 视力 | 糖尿病视网膜病变患者视力下降也有一定的相关性，因为患者可能无法查看足部皮肤状况。 |
6 | 其他 | 包括年龄，家族史及末梢循环障碍等。 |
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2.2病原菌
国外大部分研究表明皮肤癣菌中红色毛癣菌是引起糖尿病患者甲真菌病的最主要的病原菌[6-7]。我国牛云彤等[8]研究发现糖尿病合并甲真菌组的致病菌与单纯甲真菌病组相比仍以皮肤癣菌为主，而酵母菌的分离率明显低于后者。但也有调查显示糖尿病的酵母菌分离率和皮肤癣菌接近，甚至有研究显示糖尿病患者中酵母菌引起的甲真菌病高于皮肤癣菌。研究结果的差异可能与研究方法缺乏统一性及患者所在地区环境气候条件不同等因素有关。皮肤癣菌感染时病甲多呈黄色或黄褐色，一般无绿、黑色等特殊改变，酵母菌感染时病甲可呈黄色或黄褐色，但亦可见绿、黑色等特殊改变[9]。
（下图1~3由上至下分别为：甲癣图集；红色毛癣菌引起的甲癣）
3/临床表现及分型
甲真菌病患者的甲板表现为浑浊、增厚、分离、变色、萎缩、脱落、翘起、表面凹凸不平、钩甲以及甲沟炎等。中国2015 年版甲真菌病诊疗指南将其分为6 种主要类型：浅表白斑型、远端侧位甲下型、近端甲下型、甲板内型、全甲毁损型以及念珠菌性甲床炎和甲沟
炎[3]。其中浅表白斑型、远端侧位甲下型主要由皮肤癣菌感染引起的，全甲营养不良型、近端甲下型主要由酵母菌感染引起。
4/诊断
图4 真菌镜检 图5 真菌培养
甲真菌病的临床诊断单纯依靠体格检查是不准确的[10]。甲真菌病的实验室检查主要包括真菌镜检、真菌培养、组织病理学及分子生物学检测。根据临床表现、真菌镜检阳性或组织病理检查发现病甲内有真菌菌丝或孢子，可诊断为甲真菌病。真菌培养为皮肤癣菌即可确诊；如培养为酵母菌或其他霉菌时，直接镜检显示相应的菌丝或孢子形态特征，可诊断为甲真菌病。仅作甲组织病理检查发现真菌菌丝或孢子时也可诊断甲真菌病。分子生物学方法的检测虽然能快速提供有效的诊断信息，但作为诊断依据尚需进一步完善。
5/治疗5.1系统治疗
治疗上，糖尿病合并甲真菌病和非糖尿病甲真菌病用药相类似，但要注意的是抗真菌药物与治疗糖尿病药物间的相互作用[11,12]。另外，由于糖尿病患者多为高龄，且有合并糖尿
病肾病的风险，用药时应注意监测肝、肾功能。
特比萘芬[3,13-15] | 伊曲康唑[3,16] | 氟康唑[3] |
主要针对皮肤癣菌类 | 主要针对酵母菌类 | 主要针对隐球菌、念珠菌、双相型真菌和皮肤癣菌等 |
口服吸收良好，不受食物影响 | 餐后应立即给药，胶囊须整个吞服 | 口服吸收良好，不受食物影响 |
药物相互作用较小 | 药物相互作用较大 | 药物相互作用大 |
不影响降糖药疗效，发生低血糖的风险较小 | 与降血糖药合用存在相互作用，有增加低血糖的潜在风险，存在发生低血糖的风险 | 与降血糖药合用相互作用较伊曲康唑大，尤其是磺酰脲类(格列吡嗪、格列本脲、甲苯磺丁脲)，发生低血糖风险较大 |
堤组词语避免与三环类抗抑郁药、β-阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂等合用 | 禁用于充血性心力衰竭的患者 | 禁止与西沙比利连用 |
首选 | 不推荐首选 | 只有在特比萘芬和伊曲康唑治疗甲真菌病失败或有禁忌症时，才考虑使用 |
安全警示语图6 盐酸特比萘芬片 | 图7 伊曲康唑胶囊 | 学习文案图8 氟康唑胶囊 |
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5.2局部治疗
局部治疗降低了药物之间相互作用的风险，适用于轻至中度甲真菌病，对于甲病变严重而需采用系统治疗的患者，局部治疗也是一个有用的辅助措施。外用药由于渗透甲板的能力较弱，靠局部用药治疗甲真菌病的疗效相对有限。其中常用的局部治疗药物为阿莫罗芬和环吡酮胺[3,17]。
扎心语录5%阿莫罗芬搽剂 | 8%环吡酮甲涂剂 |
每周一次或两次外用，连续48周 | 第1个月隔天1次外用，第2个月隔周2次外用，第3个月隔周1次外用到治疗结束，一般疗程6个月以上。 |
图9 盐酸阿莫罗芬搽剂含有不的成语 | 图10 环吡酮胺乳膏 |
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5.3激光治疗
激光治疗具有创伤小、疗程短的特性，且避免了药物相互作用等特性，可作为糖尿病患者的治疗选择之一[18]。
5.4外科治疗
外科单纯的拔甲术不仅容易损伤甲母质，且难以保证术后真菌感染不再复发。糖尿病患者一般都有广泛微循环障碍，影响甲的生长，故不适用于糖尿病患者[17]。
5.5其他
其他治疗还包括比如光动力治疗（Photodynamic Therapy，PDT），其对肝肾无毒副作用，与其他药物无相互作用。当口服药物治疗无效或者禁忌时，光动力治疗是一个较好的选择[19]。
6/研究进展
员工管理手册甲真菌病指趾甲的真菌感染，是糖尿病足部病变之一[20]。由于甲真菌病的症状相对较轻，治疗过程较长，需要患者有良好的治疗依从性，因此很多患者会忽视甲真菌病的治疗，然而这种忽视对糖尿病病人来说是十分危险的。以往研究表明，甲真菌病的治疗是一项预防糖尿病足部相关并发症的有潜力的策略[11,21]。
糖尿病足溃疡/蜂窝织炎发生率升高
甲真菌病如果未得到正确的处理，会导致糖尿病足溃疡的发生，进而有截肢的风险。除此之外，甲真菌病还可导致蜂窝织炎，进而加重糖尿病足的严重程度[22] 。国外研究发现甲真菌病是预测足部溃疡发生的一个重要指标，患有甲真菌病的糖尿病患者发生糖尿病足溃疡的风险将增加1.6倍或更高[23]。马彦等[24]研究显示12.2%的糖尿病合并甲真菌病患者并发坏疽和足部溃疡，与糖尿病不合并甲真菌病患者相比约有3倍之高。
二次并发症发生率升高
糖尿病患者的甲真菌病更容易继发二次并发症比如嵌甲和甲板的损伤。
治疗难度大
此外，糖尿病患者的甲真菌病往往难以治疗，与趾甲生长速度缓慢以及合并微血管病变等有关[25]。Farkas等[26]研究表明糖尿病患者的治愈率与在非糖尿病患者早期研究中所观察到的治愈率水平基本持平。Joo等[27]研究也发现糖尿病患者和非糖尿病患者之间的治愈率差异也没有统计学意义，然而糖尿病患者和非糖尿病患者完全愈合周期与再发率之间的差异具有统计学意义。 因此，如果患者能够获得充分而且持续时间较长的治疗，并积极进行随访，糖尿病患者甲癣的治疗应被鼓励。
复发率高
甲真菌病复发可能发生在少数患者停药后[18]。对于血液循环较差的糖尿病患者，由于其很容易发生二次感染或足溃疡，因此需要及时的治疗并密切监测以预防复发。
血液透析对糖尿病甲真菌病患者的影响
研究发现与非糖尿病患者相比，进行血液透析的糖尿病患者甲真菌病发生率增高88％[28]。 Güven等[29]研究发现患有糖尿病的血液透析患者与未患糖尿病的血液透析患者相比，营养不良性趾甲改变和甲真菌病发生率均较高。Logistic回归分析显示，糖尿病和血液透析的平均持续时间是甲真菌病的显著预测因子。
其他
还有研究提示，患有足部真菌感染包括甲真菌病的糖尿病患者心理健康会受到影响，患者自尊、社会功能以及生活质量等均会降低，并进一步导致社会隔离[13,30]。
综上所述，随着糖尿病发病率的进一步增加，糖尿病患者甲真菌病的危害已不容小觑。大
量国内外流行病学调查发现糖尿病患者易患甲真菌病，糖尿病患者合并甲真菌病的甲受累程度较重，并可引起严重并发症，因此需要积极治疗。由于甲真菌病症状往往较轻可以耐受、人们对足部的忽视，以及由于甲板的特殊解剖结构特点、药物难以渗透、治疗疗程长、复发率高等因素，导致其治疗存在很大挑战，因而糖尿病患者甲真菌病存在诊断率低或者诊而不治的情况。然而通过对糖尿病患者甲真菌病的早期发现、早期诊断、早期治疗是能够有效预防糖尿病足或其他二次并发症的发生，进而延长糖尿病患者的生命，并改善其生活质量。因此糖尿病患者甲真菌病应引起临床医务工作人员以及患者的重视与认真对待。
干货再一发
业精于勤的意思是什么如何预防甲真菌病复发?
2014年英国皮肤科医师协会甲真菌病管理指南指出应注意预防甲真菌病复发，相关措施包括[21]：
1）患者应做好足部保护措施，避免光脚暴露在一些存在真菌感染隐患的公共场所。
2）注意足部卫生，勤剪指甲，避免频繁的美甲及足疗，避免跟家人或朋友共用指甲刀。
3）尽量穿棉质袜，选择合适舒服的鞋类，避免趾甲受到外伤。
4）使用吸收粉剂及含有咪康唑、克霉唑或托萘酯抗真菌粉剂消毒鞋袜。
5）丢弃所有破旧发霉的鞋子，或在鞋中放置樟脑丸，将鞋子放置在密闭的塑料袋中3天以上，可将真菌孢子杀死，也可以定期往鞋子内部喷洒特比萘芬喷雾剂。
6）由于甲真菌病及甲癣均具有传染性，所有可疑感染的家庭成员都应该及时治疗。
附录：参考文献
[1] Casquerio J, Alves C. Infections in patients with diabetes mellitus: A review of pathogenesis[J].Indian J Endocrinol Metab, 2012, 16(Suppl1):27.
