・综逮与进展・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｊａｎ２００９，Ｖ０１．３８Ｎｏ．Ｉ西字旁的字有哪些
相结合。所以可特异性阻断各离子通道的ＰＫＡ的激活的药物可能在临床上会有疗效。这对于治疗一种或多种心脏疾病可能有重要意义，并且使得在治疗心肌病及心力衰竭时，Ｂ受体阻断剂的应用更为广泛¨“。
Ｙｏｔｉａｏ蛋白除了扮演“脚手架”的角色，把ＰＫＡ和ＰＰＩ募集到通道，组装ＩＫＳ信号传导复合物，调控其磷酸化状态之外，还可以在通道磷酸化后起作用，它还是调节离子通道的一个作用因子。在ＫｃＮＱｌ／ＫｃＮＥｌ／Ｙｏｔｉａｏ大分子复合物中，Ｙ伊ｔｉａｏ对于将磷酸化的ＫＣＮＱｌ亚基转换成可以改变的通道活性是必须的，它以不同于ＰＫＡ或ＰＫＣ磷酸化的作用方式来改变离子通道的活性。当Ｙｏｔｉａｏ与ＫＣＮＱｌ的ｃ端结构域结合时，介导了显著受到与ＰＫＡ对２７位丝氨酸磷酸化相偶联的ＫＣ—ＮＱＩＮ端的负电荷增加所影响的相互作用。可见Ｙｏｔｉａｏ参与了磷酸化诱导的ＫＣＮＱＩ的２７位氨基酸的电荷改变转化成可以改变的通道活性¨“。
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电磁学公式
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ｃｏｍｐｌｅｘ
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ｔ
１０１（４６）：１６３７４—１６３７８
（收稿：２００８—０９—１２）
酒精依赖与多巴胺系统基因多态性研究进展
武晓华景强
家系研究、寄养子和孪生子研究以及大样本前瞻性研究都证明遗传因素在酒精依赖发病过程中起重要作用…，动物模型研究也证实动物对酒精的敏感性存在先天性差异，其嗜酒精特征可以稳定遗传。不同的个体对酒精依赖的易感性不同．并且受许多基因的影响。研究表明，已有大量候选基因被报道与酒精依赖有关联，报道较多的是：酒精代谢相关基因，例如：酒精脱氧酶（ａｌｃｏｈｏｌｄｅｈｙ
ｄｒｏｇｃｎａｓｅ，ＡＤＨ）、乙醛脱氢酶（ａｌｄｅｈｙｄｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ。ＡＬＤＨ）以及细胞色素Ｐ４５０２ＥＩ（ｃｙ—ｔｏｅｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｅｌ，ＣＹＰ４５０２Ｅ１）；神经传递调节基因，例如：
作者单位：６５００３１昆明医学院法医学院
通讯作者：景强。电子信箱：ｚｅｎｇｓｈｉ６＠ｐｕｂｌｉｃ．ｋｍ．ｙｎ．ｃｎ・８８・神经递质转运体基因以及一些神经递质受体及其它们的亚基，主要包括：５一羟色胺转运体（５一ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，５一ＨＴＴ）、多巴胺转运体（ｄｏｐａｍｉｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ＤＡＴ）、多巴胺Ｄ２受体（ＤｏｐａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＤ２，ＤＲＤ２）、１一氨基丁酸（１一Ａｍｉ－ｎｏｂｕｔｙｒｉｃ
Ａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）等。其中，对酒精代谢相关基因研究的较多、较深人，并且已证实ＡＤＨ和ＡＬＤＨ与酒精依赖相关，而其余的候选基因仍存在争议。大量的动物实验和人体研究表明，中脑边缘／中脑皮质多巴胺通路是多种成瘾物质产生强化和犒赏效应的重要神经基础，因而多巴胺系统相关基因已成为酒精依赖的首要候选基因。
一、多巴胺受体及其基因
多巴胺（ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）受体有两个亚群：Ｄ１亚群和Ｄ２
万方数据
医学研究杂志２００９年１月第３８卷第１期・综述与进展・
亚群。其中，Ｄ１亚群包括Ｄ１和Ｄ５两个受体，它们与Ｇ８蛋白相偶联，对腺苷酸环化酶起兴奋作用，从而增加ｃＡＭＰ的合成，影响胞内效应酶（即ＰＫＡ和ＰＫｌＩ激酶系统），完成转导环节的作用；Ｄ２哑群包括Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４３个受体，它们与Ｇｊ蛋白相偶联，抑制腺苷酸环化酶，减少ｃＡＭＰ的合成，使胞内ｃａ“水平减少，从而调节多巴胺的释放。迄今为止，已经报道Ｄ２受体（Ｄ２ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｄ２Ｒ）、Ｄ３受体（Ｄ３ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｄ３Ｒ）、Ｄ４受体（Ｄ４ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｄ４Ｒ）基因上存在着精神活性物质依赖的脆性（易感性）基因。目前，人类Ｄ２Ｒ基因是研究物质依赖较多、较深入的基因，它位于第１１号染色体长臂２区２带至２区３带，至少包含８个外显子。数个内含子及短核苷酸重复序列（ｓｈｏｒｔｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔｓ．ＳＴＲ）。通过基因测序及ＰＣＲ—ＲＦＬＰ、ＰＣＲ—ＳＳＣＰ等方法。发现Ｄ２Ｒ基因上存在的基因多态性位点有ＭｂｏｌＲＦＬＰ、ＴａｑｌＢＲＦＬＰ、ＨｉｎｃｌｌＲＦＬＰ、ＴａｑｌＡＲＦＬＰ以及１４１ｃＩｎｓ／Ｄｅｌ多态性。其中，ＴａｑｌＡ多态性位点位于Ｄ２Ｒ基因８号外显子下游、３’端ｌＯｋｂｐ处，酶切位点为碱基Ｔ。基因内含子的核苷酸序列并不转录、翻译成氨基酸产物，但影响着相应基因的表达，因此，属于Ｄ２Ｒ基因内含子区域的ＴａｑｌＡ多态性位点成为相关研究的重点。
二、多巴胺系统在酒精依赖发病过程中的地位
多巴胺是中枢神经系统中重要的神经递质之一，影响激素分泌、自主运动及情绪控制等行为或生理调控机制。脑内多巴胺能神经细胞主要定位于中脑的黑质致密区（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｎｉｇｒａｚｏｎｅｃｏｍｐａｃｔｓ，ＳＮＣ．Ａ９）、中脑腹侧被盖区（ｖｅｎｔｒａｌｔｅｇ・ｍｅｎｔａｌａｒｅａ，ＶＴＡ．Ａ１０）、下丘脑及脑室周围。其纤维主要投射至纹状体，在人类，多巴胺投射通路有６个部分，其中长纤维投射系统包括：黑质一纹状体系统，中脑一皮质系统和中脑．边缘系统。后者与嗅脑球结节、隔区、杏仁核、伏隔核和海马相连接。大多数引起成瘾的物质包括酒精，他们对多巴胺通路均具有正性加强作用，中脑边缘多巴胺系统（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃｄｏｐａ—ｍｉｎｅｓｙｓｔｅｍ，ＭＬＤＳ）几乎参加了所有滥用物质的奖赏效应。正常情况下，ＭＬＤＳ起调节器或过滤器的作用，控制外界传人的各种信号，通过锥体外系的活动，将传出神经冲动转变为意向性活动。目前已知该系统包含“愉快中枢”，其是奖赏强化系统的主要部分，在动物和人类的行为强化及药物依赖形成过程中起关键作用。有研究表明：脑中多巴胺神经元投射系统会影响人类寻找新鲜感的行为，而酒精会刺激此系统中的多巴胺神经元活性，产生增强作用，使得寻找新奇事物的行为增加，由于奖赏强化作用的这种个体将不断寻酒精来喝而产生酒精依赖。酒精刺激多巴胺神经元所产生的这些影响也在动物实验中获得证实。酒精在老鼠的脑中可增加多巴胺的释放，并促使腹侧被盖区的多巴胺神经元敏感度增加。研究结果显示：多巴胺系统在酒精依赖的形成中具有一定的影响力。
三、多巴胺系统与酒精依赖侯选基因的相关性
成瘾物质的奖赏、强化机制及其运动兴奋反应皆与ＤＡ系统密切相关嵋１，阻断脑内多巴胺系统或该系统的结构损害，都可减轻一些成瘾物质的自身给药行为或戒断症状，因此ＤＡ系统相关基因（多巴胺受体基因、多巴胺转运体基因、多巴胺代谢相关酶的基因等）已成为酒精依赖研究的热点基因。
１．多巴胺受体基因与酒精依赖：在多巴胺受体基因家族中，与酒精依赖相关的候选基因中人类’ＤＲＤ２基因多态性受到格外关注。其中，ＴａｑｌＡ基因多态性与酒精依赖的关系得到最广泛、最深入的研究，自１９９０年Ｂｌｕｍ等首次提出多巴胺Ｄ２受体基因的变异可能影响人类对酒精依赖的易感性以来，大量的研究已证实ＤＲＤ２的ＴａｑｌＡｌ等位基因与酒精依赖相关旧一１，也有与之相反的研究结论＂】。产生这一矛盾的原因可归纳为：（１）不同的研究中对酒精依赖表型的严重程度及其标准不同，例如：有些研究对酒精依赖的严重性标准是合并反社会人格障碍；有些是出现戒断症状；而有些是合并有ｌ艋床疾病并发症等。（２）对照组中不能排除相关病症。例如：合并有尼古丁依赖、海洛因依赖等其他成瘾物质。（３）病例和对照组研究与家系研究相比，在人口分层方面存在主观性。值得一提的是，在笔者查阅的文献中，有５篇家系研究报道没有发现ＤＲＤ２位点与酒精依赖关联¨“…。而一些家系研究仅发现连锁的证据，这可能暗示了ＤＲＤ２附近存在变异体。２００７年，Ｄａｎｉｅｌｌｅ¨¨等对高加索的２１９个家系进行了研究，这是迄今为止对ＤＲＤ２与酒精依赖相关性分析进行的最广泛的研究。其结果显示：位于ＤＲＤ２附近的含锚蛋白重复和激酶域ｌ（ａ
ｎｋｙｒｉｎｒｅｐｅａｔａｎｄｋｉｎａｓｅｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｌ，ＡＮＫＫＩ）的５７连锁不平衡区单核苷酸多态性（不包含ＴａｑｌＡ）与酒精依赖合并临床疾病并发症和反社会人格障碍关联性最强，而ＤＲＤ２基因的一些单核苷酸多态性（Ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）与酒精依赖的关联性有较弱的证据。ＡＮＫＫＩ是包含丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶的区域，是信号转导蛋白家族中的一员。Ｎｅｖｉｌｌｅ０１２］等认为ＡＮＫＫＩ可能通过信号转导参与多巴胺奖赏途径。因此，ＤＲＤ２附近的基因，如ＡＮＫＫｌ也许是物质依赖可能的生物学候选基因。
此外，ＤＲＤ２的其他多态性位点与酒精依赖的关联性也有广泛研究，例如：韦丰等的研究表明在汉族人群中多巴胺Ｄ２受体微卫星重复等位基因特别是（ＣＡ）。在酒精依赖家系中的分布与对照相比有明显差异。Ａｆｉｎａｍｉ等、Ｉｓｈｉｇｕｒｏ等已报道ＤＲＤ２启动子区的１４１Ｃｉｎｓ／Ｄｅｌ多态性与酒精依赖关联。
ＤＲＤ４是另一个很受关注的候选基因，该基因位于人类第１１号染色体短臂１５区５带（１ｌＰｌ５．５），它包含５个外显子和４个内含子。目前共发现ＤＲＤ４基因有２１个多态性位点，包括位于编码区的６个多态性位点：即重复序列为１２ｂｐ的可变数目串联重复（ｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍｂｅｒｏｆｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔ，ＶＮＴＲ）、ＧｌｙｌｌＡｒｇ、２１ｂｐ碱基缺失、１３ｂｐ碱基缺失、ｖａｉｌ９４Ｇｌｙ和４８ｂｐ的ＶＮＴＲ多态性；位于非编码区的有１５种多态性。
ＤＲＬＭ基因第３外显子上的４８ｂｐＶＮＴＲ多态性是与一些神经精神疾病关联研究最多的ＤＮＡ标记，可出现２一１０倍的重复，它改变了所编码受体蛋白的氨基酸结构，从而改变了受体的功能。１９９３年Ｇｅｏｒｇｅ等研究了ＤＲＤ４等位基因在慢性酒精依赖病人中的分布，发现ＤＲＤ４．３和ＤＲＤ４．６等位基因与酒精依赖
・８９・
万方数据
・综述与进展・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｊａｎ２００９，Ｖ０１．３８Ｎｏ．１
密切相关。以后其他学者的研究重复并支持Ｇｅｏｒｇｅ的研究结果。多巴胺受体的其他亚型与酒精依赖的关联性也有研究，但绝大多数研究结论不支持与酒精依赖有关联性。
２．ＤＡＴ基因与酒精依赖：ＤＡＴ是位于中枢多巴胺神经元突触前膜的一种膜蛋白，主要分布于黑质纹状体多巴胺神经元的树突和树突前膜上，能够阻止突触末端的神经传递，起终止ＤＡ活动的功能，其基因的改变可引起一些成瘾行为的发生。因此，它也是酒精依赖关联性研究的一个重要候选基因。ＤＡＴ基因定位于人类第５号染色体长臂１５区３带（５ｑ１５．３），该基因３’末端非编码区有一４０ｂｐ可变数目串联重复序列，可出现３—１ｌ倍的重复，根据拷贝数的不同表现出９种不同
的等位基因。国外对ＤＡＴ在酒精依赖中的作用已做了大量研究，但结果仍有争议。１９９７年Ｓａｎｄｅｒ等通过对该多态片段进行分析，发现其等位基因Ａ９的频率与严重酒精戒断综合征相关，其他学者的研究¨引也发现ＤＡＴ在酒精依赖的发展中充当一定的角色。而Ｆｒａｎｋｅ等和Ｃｈｅｎ等的研究中未能重复上述结果。
３．ＤＡ代谢酶相关的基因与酒精依赖：与ＤＡ代谢有关的酶主要为：单胺氧化酶（Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｏｘｉｄａｓｅ，ＭＡＯ），儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ｅａｔｅｃｈｏｌ—Ｏ—ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ。ＣＯＭＴ）。（１）单胺氧化酶（ＭＡＯ）：ＭＡＯ是分解体内去甲肾上腺素（Ｎｏｒ－ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ＮＥ）、５一羟色胺（５一ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，５一ＨＴ）和ＤＡ等单胺类物质的重要酶，可以对体内酒精代谢产生一定影响。ＭＡＯ有ＭＡＯＡ和ＭＡＯＢ两种亚型。有证据认为血小板ＭＡＯ活性低下与包括酒精依赖在内的各种精神障碍的易感性增加有关。有研究通过对ＭＡＯＡ基因的一个３０ｂｐ的多态片段进行分析，发现酒精依赖伴反社会人格障碍者的低活性ＭＡＯＡ等位基因出现频率明显高于正常对照者及无反社会人格障碍的酒精依赖者。Ｇａｄｅ等对ＭＡＯＡ基因的ＶＮＴＲ进行多态分析后认为，ＭＡＯＡ基因与物质滥用高度相关，并建议对ＭＡＯ基因与酶活性之间的关系进行研究。国外研究显示，欧美人酒精依赖与正常对照之间ＭＡＯ—Ａ等位基因多态性存在差异。国内调查在酒精依赖高发家系与对照家系之间ＭＡＯ—Ａ等位基因频率也有显著差异，而且这种差异在酒精依赖高发家系中的正常男性和对照家系中男性成员之间仍具
有显著性。但是，在酒精依赖高发家系中的酒精依赖男性与非酒精依赖男性之同ＭＡＯ—Ａ等位基因频率却无明显区别，只有当限定了ＡＤＨ和ＡＬＤＨ基因型的条件后才可见到具有显著性差异，提示ＭＡＯ—Ａ对酒精依赖的产生可能有一定作用，但不是酒精依赖发病与否的主要影响因素。女性酒精依赖者与正常对照相比，ＭＡＯ活性降低不如男性明显。前述国内调查的酒精依赖高发家系中的女性（包括酒精依赖与非酒精依赖者）与对照家系中的女性相比，ＭＡＯ—Ａ等位基因频率无显著差异。这可能反映了后天环境因素对酒精依赖高发家系形成的影响，女性较少参加社交活动而不常饮酒精，故女性对ＭＡＯ—Ａ基因的影响作用不如男性明显。（２）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ＣＯＭＴ）：ＣＯＭＴ是参与儿茶酚胺递质灭活的一种主要降解酶，与多巴胺代谢密切相关。研究表明，编码儿茶酚胺受体蛋・９０・
白和儿茶酚胺类代谢酶的基因具有多态性，所表达的不同结构的受体蛋白和酶的自身稳定性和与儿茶酚胺的亲和性不同，从而可以影响儿茶酚胺所致的生理效应，因而推测它可能与酒精依赖的遗传易感性有关。Ｔｉｉｈｏｎｅｎ等研究了１２３例迟发性酒精依赖，发现其低活性ＣＯＭＴ基因的等位基因出现频率明显高于同种族的一般人群，提示ＣＯＭＴ低活性的个体可能易患酒精依赖。
酒精依赖是一复杂疾病，本身存在着种族和遗传的异质性。随着分子生物学的发展以及大样本和更多候选基因的研究，多巴胺系统基因组与酒精依赖的关系将会越来越深入，对酒精依赖疾病的基因诊断和治疗将指日可待。
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ＥｘｐＲｅｓ，２００７。３１：１６４５—１６５３
交接单怎么写
１２ＮｅｖｉｌｌｅＭＪ，ＪｏｈｎｓｔｏｎｅＥＣ，ＷａｌｔｏｎＲＴ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｔｉｚａ．ｔｉｏｎｏｆＡＮＫＫＩ：ａｎｏｖｅｌｋｉｎａｓｅｇｅｎｅｃｌｏｓｅｌｙｌｉｎｋｅｄｔｏＤＲＤ２ｏｎｅｈｒｏ－ｍｏｓｏｍｅｂａｎｄｉｌｑ２３．１．ＨｕｍＭｕｔａｔ，２００４，２３（６）：５４０—５４５膝盖冷怎么回事
１３Ｊｅｒｒ／Ｓａｍｏｃｈｏｗｉｅｃ，ＪｏｌａｎｔａＫｕｃｈａｒｓｋａ—Ｍａｚｕｒ，ＡｎｎａＧｒｚｙｗａｅｚ，ｃｔａ１．Ｆａｍｉｌｙ—ｂａｓｅｄ
ａｎｄｃ∞ｅ—ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｏｆＤＲＩＹ２，ＤＡＴ，５ＨＴＦ，ＣＯＭＴｇｅｎｅｓｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｉｎａｌｃｏｈｏｌｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ．ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｅｅＬｅｔｔｅｒｓ，２００６，４１０：１—５
（收稿：２００８—１１—２８）
万方数据
