神经药理学
中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括帕金森病(Parkinson'sdia，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer's dia，AD)、亨廷顿病(Huntingtondia，HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等。虽然本组疾病的病因及病变的部位各不相同，但病理上可见脑或(和)脊髓发生神经元退行性变、脱失。其确切病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excitotoxicity)、细胞凋亡(apoptosis)和氧化应激(oxidativestress)等假说比较受到重视。神经兴奋毒性假说认为某些原因引起的兴奋性递质谷氨酸的大量释放，通过激动AMPA受体、NMDA受体和代谢型谷氨酸受体以及通过膜去极化激活电压依赖性钙通道，使Ca2+大量内流，导致胞内钙超负荷，后者进一步激活一系列胞内机制最终导致细胞死亡。神经细胞凋亡
假说认为由于某种特殊的生长因子缺乏而导致基因转录改变和某种特殊“细胞凋亡蛋白”被激活的缘故，其最后死亡过程可能与蛋白酶caspa家族激活有关。氧化应激是指细胞内线粒体氧化磷酸化过程中所产生的氧自由基过多或体内氧自由基清除功能减弱所导致的一种失衡状态，过多的氧自由基将会攻击某些关键酶、生物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。
随着社会发展，人口老龄化问题日益突出，本组疾病是仅次于心血管疾病和癌症的严重影
响人类健康和生活质量的第三位因素。但是，除帕金森病患者通过合理用药对其寿命的延长和生活质量的提高有较好的效果外，其余疾病的治疗效果还难以令人满意。随着分子生物学、神经科学及行为科学各学科的快速发展，有关本组疾病的发病原因、发病机制及相应的药物和其他治疗手段在未来数年内将会有新的突破。
本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔茨海默病药。
第一节 抗帕金森病药
帕金森病(Parkinson'sdia，PD)又称震颤麻痹(paralysisagitans)，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。由英国人工Parkinson于1817年首先描述，故名。其典型症状为静止震颤(restingtremor)、肌肉强直(rigidity)、运动迟缓(bradykinesia)和共济失调。临床上按不同病因分为：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性和化学药物中毒性(例如Mn2’、CO、抗精神病药物中毒)等四类，它们均出现相同的主要症
状，总称为帕金森综合征(Parkinsonism)。
PD的发病原因及机制尚不清楚。1960年，奥地利医生Hornykiewicz首先发现原发性PD蓝色海洋的传说病人的黑质和纹状体内多巴胺含量极度减少。其后的研究又发现PD病人黑质多巴胺能神经元几乎完全脱失，其分布于纹状体的神经末梢退行性变性。以此为基础提出的发病机制假
说即“多巴胺学说”。该学说认为，帕金森病是因纹状体内多巴胺(dopamine，DA)减少或缺乏所致，其原发性因素是黑质内多巴胺能神经元退行性病变。黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾—壳核神经元形成突触，以萨克斯价位DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用；另一方面，尾核中的胆碱能神经元与尾—壳核神经元形成突触，以乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时这两条通路功能处于平衡状态，共同调节运动功能。帕金森病患者因黑质病变，DA合成减少，使纹状体DA含量减少，造成黑质—纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，因而出现肌张力增高症状。该学说得到许多事实支持：死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5％一10％；提高脑内DA含量或应用DA受体激动药可显著缓解帕金森病等症状；耗竭黑质—纹状体内DA、用神经毒素MPTP选择性地破坏黑质DA能神经元或长期使用DA受体拮抗药可导致帕金森病；胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的某些症状。
那么，PD的病因即黑质多巴胺能神经元变性的原因又是什么呢?对此，比较受肯定的学说是“氧化应激”说：一般情况下，DA通过单胺氧化酶(MAO)催化氧化脱胺代谢，所产生的过氧化氢(H202)能被抗氧化系统清除掉。但在氧化应激时，DA城南旧事作者的氧化代谢是多途径的，产生大量的H。O：和超氧阴离子，在黑质部位Fe2+催化下，进一步生成毒性更大的羟自由
基，而此时黑质线粒体呼吸链的复合物I(complexl)活性下降、抗氧化物(特别是谷胱甘肽)消失，无法清除自由基，因此，自由基通过氧化神经膜类脂、破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。这一学说得到如下事实支持：即在PD病人的黑质中发现“两多两少”：Fe(尤其是Fe2+)增加，超氧阴离子和羟自由基增加；抗氧化物谷胱甘肽几乎消失，complexI功能严重不足。
现已知，脑内DA受体可分为D：～D5五个亚型，均为G—蛋白耦联受体，分子结构由7个跨膜结构域组成。其中D：、Ds胞内碳端片段较长，被称为Dl类受体，激动后促进cAMP生成和磷酯酰肌醇水解，总体上起兴奋性作用；D2、D；、D4第三个胞内片段较长，被称为D2类受体，激动后减少cAMP生成、抑制Ca2+电流、激活K’电流，总体上起抑制性作用。
经典的抗帕金森病药主要包括拟多巴胺类药和抗胆碱药两类。前者通过直接补充DA前体物或抑制DA降解而产生作用；后者通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能而缓解症状。两药合用可增加疗效，其总体目标是恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。氧化应激学说给PD的治疗带来了新的思路，即从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。如现已证明司来吉兰除具有选择性地抑制MAO—B外，更重要的作用是一种有效的
自由基清除剂({reeradicalscavenger)。此外，DA受体及其亚型选择性激动药也已成为PD治疗的亮点。其他新的治疗手段如胚胎干细胞移植、基因干预治疗等正在探索之中。
多巴胺的前体药左旋多巴
左旋多巴(L—DOPA，levodopa)是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA的前体
现已人工合成。
[体内过程] 口服后通过芳香族氨基酸的共同转运载体从小肠迅速吸收，o．5～2h达峰值。血浆tw2较短，约1～3h。吸收程度受到几种因素的影响，如胃排空延缓、胃酸酸度高或高蛋白饮食等，均可降低其生物利用度。口服绝大部分被肠粘膜等外周组织的L—芳香族氨基酸脱羧酶(ADCC)脱羧成为多巴胺，仅1％左右的L—DOPA能进人中枢神经系统。L—DOPA在外周脱羧形成多巴胺后，易引起不良反应，主要有恶心、呕吐。抑制外周脱羧酶作用，可增加血和脑内L—DOPA达3—4倍，并可减少不良反应。L—DOPA生成的多巴胺一部分通过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被单胺氧化酶(MAO)便宜茶具或儿茶酚胺—O—甲基转移酶(COMT)代谢，然后由肾排泄。
[药理作用及作用机制) PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxyla)同步减少，使脑内酪氨酸转化为L—DOPA极度减少，但将L—DOPA
转化为多巴胺的能力仍存在。L—DOPA是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。至于L—DOPA究竟是被残存神经元利用而增加多巴胺的合成和释放，还是在细胞外被转化成多巴胺后直接“溢流”(flooding)到突触间隙而激活突触后膜受体，这一点还不清楚。动物实验显示，即使没有DA能末梢存在，L—DOPA仍有作用；但另一方面，临床上L—DOPA疗效随病情发展而降低又提示其作用可能依赖残存的神经元。多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD。
胃绞痛 [临床应用) 治疗各种类型的PD病人，不论年龄、性别差异和病程长短均适用，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。用药早期，L—DOPA可使80％的PD病人症状明显改善，其中20％的病人可恢复到正常运动状态。服用后先改善肌肉强直和运动迟缓，后改善肌肉震颤；其他运动功能如姿态、步态联合动作、面部表情、言语、书写、吞咽、呼吸均可改善。也可使情绪好转，对周围事物反应增加，但对痴呆症状效果不明显。随着用药时间的延长，本品的疗效逐渐下降，3～5年后疗效已不显著。其原因可能与病程的进展、受体下调以及其他补偿机制有关。此阶段，有些病人对L—IX)PA的缓冲能力丧失，疗效出现波动，最后发展为药效消失现象(wearing—off)，同时服用COMT抑制药安托卡朋(entacapone)对此有一定预防作用。据统计，服用L—IX)PA的PD患者的寿命与未服者
相比明显延长、生活质量明显提高。
[不良反应] 不良反应分为早期和长期两大类。
1．早期反应
(1)胃肠道反应：治疗早期约80％患者出现厌食、恶心、呕吐，数周后能耐受，应用氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药后可明显减少。此乃L—DOPA在外周和中枢脱羧成DA，分别直接刺激胃肠道和兴奋延髓呕吐中枢的D2受体之故，D2受体阻断药多潘立酮(domperidone，吗丁林)是消除恶心、呕吐的有效药。
(2)心血管反应：治疗初期30％患者出现直立性低血压，其原因可能是外周形成的DA一方面作用于交感神经末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放NE，另一方面作用于血管壁的DA受体，舒张血管。还有些患者出现心律不齐，主要是由于新生的多巴胺作用于心脏p体
的缘故。可用p受体阻断药加以治疗。
2．长期反应
(1)运动过多症(hyperkinesia)：是异常动作舞蹈症的总称，也称为运动障碍，是由于服用大量L—DOPA后，多巴胺受体过度兴奋，出现手足、躯体和舌的不自主运动，服用二年以上者发生率达90％。有报道多巴胺受体拮抗药左旋千金藤啶碱(L—stepholidine)可减轻
不自主运动。
(2)症状波动：服药3～5年后，有40％～80％病人出现症状快速波动，重则出现“开—关反应”(on—offrespon)。“开”时活动正常或几近正常，而“关”时突然出现严重的PD症状。症状波动的发生与PD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有关，此时病人更依赖于L—DOPA转运人脑的速率以满足多巴胺的生成。为减轻症状波动，可使用L—DOPA／AADC抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药或加用MAO抑制药如司来吉兰等，也可调整用药方法，即改用静脉滴注、增加服药次数而不增加或减少药物剂量等。
(3)精神症状：出现精神错乱的病例约占10％～15％，有逼真的梦幻、幻想、幻视等，也有抑郁症等精神病症状，只能用非经典安定剂如氯氮平(clozapine)治疗，它不引起或加重PD病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调。
[药物相互作用] 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强L—DOPA外周副作用，降低疗效；抗精神病药物，如吩噻嗪类和丁酰苯类，均能阻滞黑质—纹状体多巴胺通路功能，利舍平耗竭多巴胺，它们均能引起锥体外系运动失调，出现药源性PD关于清明节的诗，对抗L—DOPA的疗效；抗抑郁药能引起直立性低血压，加强L—DOPA的副作用。以上药物不能与L—DOPA合用。
左旋多巴的增效药
1．氨基酸脱羧酶(AADC)抑制药卡比多巴
卡比多巴(carbidopa)，又称o—甲基多巴肼、洛得新。卡比多巴不能通过血脑屏障，与L—DOPA合用时，仅能抑制外周AADC，此时，由于L—DOPA在外周的脱羧作用被抑制，进人中枢神经系统的L—DOPA增加，使用量可减少75％，而使不良反应明显减少，症状波动减轻，作用不受维生素B6的干扰。本品与L—DOPA的复方制剂名为心宁美(sinemet)，混合比例为l：4或l；10，现有心宁美控释剂(sinemetCR)。
苄 丝 肼
苄丝肼(benrazide)，又称羟苄丝肼、色丝肼。与L—DOPA的复方制剂称美多巴(madopa，madopar)，比例为1：4，其作用特性与心宁美相同。
2. MAO—B抑制药 人体内单胺氧化酶(MAO)分为A、B两型，MAO—A主要分布于肠道，其功能是对食物中、肠道内和血液循环中的单胺氧化脱氨进行解毒；MAO—B主要分布于黑质—纹状体，其功能是降解DA。
司来吉兰
司来吉兰(legiline)，又称丙炔苯丙胺(deprenyl)。低剂量(~lOmg／d)可选择性抑制中
枢神经系统MAO—B，能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢，使多巴胺浓度增加，有效时间延长。本品低剂量对肠道MAO—A无作用，肠道、血液中DA和酪胺代谢不受影响，不会产生MAO非选择性抑制药所引起的高血压危象。本品与L—DOPA合用后，能增加疗效，降低L—DOPA用量，减少外周副反应，并能消除长期使用L—DOPA出现的“开—关反应”。临床长期试验表明，两者合用更有利于缓解症状，延长患者寿命。近来发现司来吉兰作为神经保护剂能优先抑制黑质—纹状体的超氧阴离子和羟自由基形成，延迟神经元变性和PD发展。临床上将司来吉兰与抗氧化剂维生素E联合应用治疗PD，称DATATOP方案(deprenvlandtOcOpherolantitoxidativetherapyO{Pakinsonism)，但确切效果尚不肯定，有待大范围观察。本品大剂量(~lOmg／d)亦可抑制MAO—A，应避免使用。
3．COMT抑制药 L—DOPA代谢有两条途径：由ADCC脱羧转化为多巴胺，由COMT代谢转化成3—O—甲基多巴(3—OMl))，后者又可与L—IX)PA竞争转运载体而影响L—IX)PA的吸收和进入脑组织。因此，抑制COMT就显得尤为重要：既可降低L—DOPA的降解，又可减少3—OMD对其转运人脑的竞争性抑制作用，提高L—DOPA的生物利用度和在纹状体中的浓度。近来发现三种COMT抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋，它们的抑制作用强，毒性低。
硝替卡朋
硝替卡朋(nitecapone)增加纹状体中L—DOPA和多巴胺，当与卡比多巴合用时，它只抑制外周的COMT，增加L—DOPA生物利用度，而不影响脑内COMT，因不易通过血脑屏
障。
学游泳 托卡朋和安托卡朋 托卡朋(tocapone)和安托卡朋(entacapone)为新型COMT抑制药，能延长L—DOPA半衰期，稳定血药浓度，使更多的L—DOPA进入脑组织，安全而有效地延长症状波动病人“开”的时间。其中托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，比安托卡朋生物利用度高，半衰期长，COMT抑制作用也更强。两者均可明显改善病情，稳定PD病人的日常生活能力和运动功能，尤其适用于伴有症状波动的病人。长期应用的常见不良反应为腹泻
多巴胺受体激动药
溴 隐 亭
溴隐亭(bromocriptine)，又称溴麦角隐亭、溴麦亭。为D2类受体(含D2、D，、D4)强激动药，对D1类受体(含Dl、D5)具有部分拮抗作用；对外周多巴胺受体、。受体也有较弱的
激动作用。选择性作用首先是垂体D2受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗泌乳闭经综合征和肢端肥大症；增大剂量才激动黑质—纹状体多巴胺通路的D2受体。与L—DOPA合用治疗PD取得较好疗效，能减少症状波动。其不良反应与L—DOPA相似，有恶心、呕吐、直立性低血压、运动困难和精神症状等。此外，治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始，再逐渐增加和调整剂量，需时数周或数月。
利修来得
利修来得(1isuride)为D2类受体激动药、D，类受体弱拮抗药，激动作用比溴隐亭强1 000倍，用于治疗PD的优点有改善运动功能障碍、减少严重的“开—关反应”和L—DOPA引起的异常运动亢进(即舞蹈症)。
培高利特
培高利特(pergolide)，又称硫丙麦角林。为D1和D2类受体激动药，对D2类受体激动作用强于利修来得，对D1类的激动作用较弱。作用时间长，适用于长期应用L—DOPA出现疗效减退的病人，可延长“开”的时间。不良反应与溴隐亭类似。
罗匹尼罗和普拉克索
罗匹尼罗(ropinirole)和普拉克索(pramipexole)均为新型DA受体激动药，能选择性地激动
D2类受体(特别是D2、D3)，而对D1类受体几乎没有作用。相对溴隐亭和培高利特而言，本类药物患者耐受性好，用药剂量可以很快增加，一周以内即可达到治疗浓度，胃肠道反应较小，尽管也可引起恶心和乏力。本类药物的出现给多巴胺受体激动药的临床应用带来了新的趋向。由于患者对其耐受性较好，临床上越来越多地作为PD的早期治疗药物，而不是仅仅作为L—DOPA的辅助药物。其主要理由是：①由于其作用时间相对较长，一般认为它们比L—DOPA更不易引起“开—关反应”和运动障碍；②有观点认为L—DOPA会促进氧化应激，因而会加快多巴胺能神经元的脱失。最近的大样本对照试验显示，作为早期治疗用药，本类药物比L—DOPA更少引起症状波动，如果此结论被进一步证实，将极大地提高本类药物在PD治疗中的地位。但罗匹尼罗和普拉克索会触发某些患者突然昏睡(suddensleepattack)，从事驾驶和机器操作者需特别注意。
阿扑吗啡
阿扑吗啡(apomorphine)，又称去水吗啡。为多巴胺受体激动药，可用于治疗PD，改善严重的“开—关反应”，但长期用药会引起肾功能损害。
促多巴胺释放药
金刚烷胺
金刚烷胺(amantadine)，又称金刚烷。可能通过多种方式加强多巴胺的功能，如促进L—DOPA进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取等，表现出多巴胺受体激动药的作用。它对PD的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，优于抗胆碱药物，但不及L—DOPA。近年来认为其作用机制与拮抗兴奋性氨基酸受体(NMDA受体)有关。
抗胆碱药
抗M—胆碱能药物对早期PD病人有较好的治疗效果，对晚期严重PD病人的疗效差，可与L—DOPA合用。阿托品、东莨菪碱是最早用于治疗PD的抗M—胆碱受体药，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因此现主要使用合成的中枢性M—胆碱受体阻断药。
苯 海 索
苯海索(benzhex01)，又称安坦(artane)，口服易吸收，通过拮抗胆碱受体而减弱黑质—纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直；外周抗胆碱作用为阿托品的1／3～1／10，副作用与阿托品相同，禁用于青光眼病人。对少数不能接受L—DOPA或多巴胺受体激动药的PD病人，可用抗胆碱药治疗。对PD疗效不明显，副作用较
多，现已少用。有人认为本类药可加深PD病人的痴呆症状，该症状明显者慎用。
苯扎托品
苯扎托品(benzatropine，苄托品)，作用近似阿托品，具有抗胆碱作用，同时还有抗组胺、局部麻醉作用和大脑皮层抑制作用。临床应用及不良反应同苯海索。
第二节 治疗阿尔茨海默病药
老年性痴呆症可分为原发性痴呆症和血管性痴呆症，前者又称阿尔茨海默病(Alzheimer'sdia，AD)，是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。AD占老年性痴呆症患者总数的70％左右，其发病率在65岁人群为5％，在95岁人群则高达90％以上。我国65岁以上老人的患病率为4％左右。该病总病程为3—20年，确诊后平均存活时间为10年左右。本病要经历两种死亡，首先是精神死亡，然后是肉体死亡，给患者本人、家庭和社会带来相当沉重的负担。随着人类寿命的延长和社会老龄化问题的日益突出，阿尔茨海默病患者的数量和比例将持续增高。
AD与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了。患者尸检显示脑组织萎缩，特别是海马和前脑基底部神经元脱失。最具特征的两大病理学变化为细胞外
淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。尽管家族性痴呆症只占AD中的极少数，但有关其遗传基因的分析给AD发病机制的研究带来了重要进展。如最近的研究表明，淀粉样蛋白沉积与淀粉样蛋白前体(amyloidprecursorprotein，APP)的变异及其转化过程发生改变有关。APP由位于第21号染色体上的APP基因编码，可由p—分泌酶(p—creta)剪切成fi—淀粉样蛋白(p—amyloidprotein，fiA)，敲除该酶的编码基因BACEl(p—siteAPPcleavingenzymel)可使pA缺失。但pA沉积为何导致神经元退变则不清楚，有证据提示是通过凋亡机制或炎症机制实现的。上述进展将为AD人忧天的药物治疗提供新的靶点。然而，由于AD发病的家族性并不明显，其他的机制假说如Tau蛋白过度磷酸化导致神经元纤维缠结、脑缺血、兴奋毒性和氧化应激等亦受到重视。
尽管有关AD的研究进展很快，但迄今尚无十分有效的治疗方法。现有的药物治疗基于以下理由：AD主要表现为认知和记忆障碍，而认知和记忆障碍的主要解剖基础为海马组织结构的萎缩，功能基础主要为胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少等。目前采用的比较有特异性的治疗策略是增加中枢胆碱能神经功能，其中胆碱酯酶抑制药效果相对肯定，M受体激动药正在临床试验中。其他如p—分泌酶抑制药、ISA疫苗、非甾体类抗炎药、氧自由基清除剂、雌激素、神经生长因子及其增强
剂也正在研究开发中。
胆碱酯酶抑制药
他 克 林
(体内过程) 他克林(tacrine)可口服或注射给药，个体差异较大。口服时食物可明显影响其吸收。本品脂溶性高，极易透过血脑屏障。体内分布广泛，肝、脑、肾中浓度较高，主要在肝脏代谢失活，ti／2约2—4h。
[药理作用及作用机制] 本品属第一代可逆性胆碱酯酶(acetylcholinestera，ACHE)抑制药，通过抑制AChE而增加ACh的含量，它既可抑制血浆中的AChE，又可抑制组织中
的AChE。给动物一次鞘内注射lOmg／kg，可使AChE活性降低70％。此外还可激动M型受体和N型受体促进ACh的释放，间接增加NMDA、5—HT等递质的浓度。本品还可促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低。因此，他克林对AD的治疗作用是多方面共同作用的结果，也是目前最有效的AD治疗药。
[临床应用) 多与卵磷脂合用治疗AD，可延缓病程6—12个月，提高患者的认知能力和自理能力。但由于其不良反应较大，使其临床应用并不广泛。
[不良反应) 最常见的不良反应为肝毒性，是患者中止治疗的主要原因。约25％患者在治疗后头12周出现谷丙转氨酶(ALT)升高，停药后可恢复，再次治疗可出现反跳且出现更
快，约75％的患者可耐受再次治疗。三分之一的患者用药后有胃肠道反应，如胃肠痉挛厌
食、恶心、呕吐、腹泻、消化不良等，大剂量应用可出现胆碱综合征，女性多见。
(药物相互作用) 与茶碱合用可改变茶碱的体内过程。与西米替丁合用可升高本晶的血浆浓度。与磷脂类合用可增强本品的药效。
多奈哌齐
[体内过程] 多奈哌齐(donepezil)口服后吸收良好，进食和服药时间对药物吸收无影响，生物利用度为100％，达峰时间约3—4h，半衰期长，ti／2约为70h。代谢产物主要经肾脏排泄，少量以原药形式经尿排除。与他克林相比，外周不良反应很少，患者耐受性较好。
(药理作用) 本品为第二代可逆性AChE抑制药。通过抑制AChE来增加中枢ACh的含量，对丁酰胆碱酯酶无作用。与第一代他克林相比，多奈哌齐对中枢AChE有更高的选择性和专属性，能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。
[临床应用] 用于改善患者的认知功能，延缓病情发展。用于轻度至中度AD患者。具有剂
量小、毒性低和价格相对较低等优点。
[不良反应)
(1)全身反应：较常见的有流感样胸痛、牙痛等。
(2)心血管系统反应：高血压、血管扩张、低血压、心房颤动等。
(3)消化系统：大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛等。
(4)神经系统：谵妄、震颤、眩晕、易怒、感觉异常等。
(5)其他：如失水、尿失禁、呼吸困难、视物模糊等。
(药物相互作用) 当蛋白结合浓度小于300ng／ml时，与洋地黄、华法林联用会影响后两者的蛋白结合率和疗效。治疗剂量时并不影响其他药物的代谢。
Rivastigmine
Rivastigmine又名exelon，属于第二代AChE抑制药，能选择性地抑制大鼠大脑皮层和海
马中的AChE活性，而对纹状体、脑桥以及心脏的AChE活性抑制力很小。本品的治疗效果
主要表现在提高认知能力上，如记忆力、注意力和方位感。临床试验表明，本品具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点，且无外周活性，尤其适用于伴有心脏、肝脏以及肾脏
等疾病的AD患者。本品是极有前途的AD治疗药。主要不良反应有恶心、呕吐、眩晕和腹泻，但一般服药一段时间后即可消失。
加兰他敏
加兰他敏(galanthamine)属于第二代AChE抑制药。本品对神经元中的AChE有高度选
择性，抑制神经元中AChE的能力比抑制血液中丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE竞争性抑制药。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大。用于治疗轻、中度AD，临床有效率为50％一60％，疗效与他克林相当，但没有肝毒性。用药后6～8周治疗效果开始明显。本晶可能成为AD治疗的首选药。主要不良反应表现为治疗早期(2—3周)患者可有恶心、呕吐及腹泻等胃肠道反应，稍后即消失。
石杉碱甲
石杉碱甲(huperzineA，哈伯因)，是我国学者于1982年从中药千层塔(huperziarra—cd)中分离得到的一种新生物碱。
[体内过程] 石杉碱甲口服从胃肠道吸收迅速、完全，生物利用度为96．9％。易通过血脑屏障。原形药物及代谢产物经肾脏排除。
[药理作用) 为强效、可逆性胆碱酯酶抑制药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接
头递质传递。对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用；在改善认知功能方面，与高压氧治疗效果相比效果显著。
[临床应用) 用于老年性记忆功能减退及老年痴呆患者，改善其记忆和认知能力。
[不良反应) 常见不良反应有恶心、头晕、多汗、腹痛、视物模糊等，一般可自行消失。
