基础医学与临床
Basic & Clinical MeOicine
Apdi 2021
VoV41 NeA
2221年 4月 第41卷第4期
文章编号：144 26325(242144 三 578 三 2
短篇综述
SUMO 化修饰及其对信号通路的调控
肖云飞，王嘉宾，耿海刚，刘青娟*
*收稿日期：2<20-44-2
修回日期：2424三7三7
基金项目：国家自然科学基金青年科学基金(8102564)
* 通信作者(C2rresuonding author ) ：/11可242@ 173.40m
(河北医科大学基础医学院病理学教研室河北省肾脏病重点实验室，河北石家庄<50217)深思熟虑是什么意思
扌商要：SUMO 化修饰是蛋白质翻译后修饰的一种，在蛋白质的稳定性、蛋白质之间的相互作用和亚细胞定位等方面
有重要的调节作用。蛋白质SUMO 化修饰是糖尿病、肿瘤等疾病形成的主要机制，已成为治疗的关键靶点。本文 就蛋白质SUMO 化修饰与调控核因子k B (NFwB)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、转化生长因
子W(TGF-p )信号通路之间作用关系的最新进展做一综述。
关键词：SUMO 化修饰；NFwB ；MAPK ；TGF-p
中图分类号:R365
文献标志码:A
SUMO moVOicotion and its revulation of siynahng patSwaps
XIPO Yun-Zei , WANG Jiy-din ,GENG Hki-ynp,LIU Qing-juax *
(Key Lakorato/ of Nedhrologp of Hedci Province , Depadwest of Patholoep : ColUac of Basic MedRinc ,
Hedci Medical Univepity , Shpiazhuang 656017, —01x 0
)
Abstract : SUMO mofi/cahon is a kind of post-translational mofi/cation of p/teixs ； which plaps an impodant /tv in repulahng p/tein staPilitp , protein-q/tein interaction and suUcellular Uca/za/on. SUMO moPi/cahon of p/tein
ps画圆角矩形is the main mechanism for the fopnation of UiaPetvs , tumors and other dias. 4l has become the key target for treatment. In this adiciv , we have reviewed the latest advanca in the /UtOnship between p/tein SUMO moPi/ca-
tion and theso pathwaps which are nucUor factor-pB (NFwB) sipna/ng pathwap , mitogen -acti
vated p/tein kinaso (MAPK) sipna/ng pathwap and transfopning p/wth factor-p (TGF-p).Key wrels ： SUMO mofificXUx ；NFwB ；MAPK ；TGF-p
蛋白质的翻译后修饰(pos/DpmUtUnX moPifi- LtWxs,PTMs)是一种强有力且快速的调控生物活性
的关键机制，修饰形式十分多样，例如磷酸化、乙酰
化、甲基化、泛素化和SUMO 化等，且不同的修饰可相 互影响。其中小泛素相关修饰物(small uUipuitin-re lates moPOier , SUMO )是新近发现的一类蛋白质翻
译后修饰因子，其分子质量约为2 kl 2。近年来,
SUMO 化(SUMOylation )已成为蛋白质研究的焦点，
在调节许多细胞过程中起关键作用。另外SUMO
化修饰还是一种高度应激反应，是解决细胞损伤问
题的关键中介，例如缺氧、热休克、基因毒性应激
等⑵。而在许多细胞活动中,NFwB 信号通路、
MAPK 信号通路、TGFW 信号通路在胞内外信号传
导方面具有关键作用。最近的研究显示，SUMO 的
多种亚型可对上述3种通路中许多重要蛋白进行修
饰，从而发挥对多种生物细胞活动的调控作用，因此
肖云飞SUMO 化修饰及其对信号通路的调控
579
SUMO 化修饰对许多疾病的治疗都是一个重要的潜
在机制。本文综述了 SUMO 化与以上3种通路中某 些蛋白的作用关系及对蛋白质生物活性的影响。1 SUM0的家族成员和SUM0化修饰
SUMO 家族成员至今发现有7种：SUMO-1、
SUMO-2、4UMO-3、SUMO-4 和 SUMO-5（由于 SUMO-2 和SUMO-C 的氨基酸序列非常接近，常合写成 SUMO-2/3U ］），主要功能是对底物蛋白进行SUMO
化修饰。SUMO-1SUMO-2和SUMO-C 在所有细胞 和器官中广泛 ；而SUMO-2特异性的
些
器官中
，例如肾脏、淋巴结和脾脏;SUMO-5仅
在部分组织中表达。SUMO-5在睾丸和造血系统中
丰富⑷。
SUMO 化修饰主要为蛋白质赖氨酸残基翻译后
的动态修饰，即SUMO 通过三级酶促级联反应与靶
蛋白进行可逆的共价连接（图l ）4。激活酶（E1）、
酶（E2）和连接酶（E3）在此过程中必不可少，
激活、结合和连 步 需要SUMO 参与⑷。首 先成熟形式的SUMO 在E1（在人类为SAE1/6AE2,
在酵母中被称为AOSl/UbaP ）和ATP 参与下活化,
随后活化的SUMO 被转移到E2（现只发现一种即为
UbcU ）上，Ubc9催化SUMO 与底物蛋白结合，Ubc9
被活化或UbcU 与底物蛋白的距离被拉近，因此更
高效的将SUMO 从Ubc9上转移到底物蛋白。动态
和可逆性是该修饰过程的
，当特异性的蛋白
将SUMO 从底物蛋白中解离出来时，即为去SUMO
［］。所以，维持底物
生理 的关键在于
SUMO 化与去SUMO 化间的动态平衡，若此平衡失
调则会使底物蛋白
异常，从而可
致炎性反
应和 病的发生。
SUMO 化修饰对维持器官的稳态、调节细胞增
值和分化等生物学 至关重要，但针对不同的底 物和不 的应激过程 影响 所 异, 致的生
物学效应也多种多样［5］。此外，许 与SUMO
相互作用基序（SIMs ）的蛋白质可以与SUMO 进行
非 的相互作用，也可稳定蛋白质 ［］。
2 SUM0化修饰在NF-5B 信号通路中的
作用
核因子 k B （ nuclear factor-oB , NF-/B ）信号通路
现是目前得 的参与免疫应答和 应的主
要信号通路。而NF-/B 抑制蛋白（Wdibitor of NF-oB, InB ）可抑制NF/B 信号通路的激活。IoB
可掩盖NF-/B 的核定位信号（nmUar locaPzatiox signal , NLS ），使NF/B 在静息状态下和InB 集合,
图1小泛素相关修饰物(SUM0)偶联系统
Fig 1 Smal i Ubinuibn-linc Modiber (SUM0) canjugation
system
550基础医学与临床Basic&C/nicai MeSicine2221.01(4)
在胞质以非活存在，从而被阻止不能进入胞与［/。近年来研究，除UB a的磷酸化、继之泛素化降解的经典激活途径和通过激活IKK的旁路激活途径外，与泛素的PTM机制WUMO化修饰也可对NFwB信号通路进行调控。
UB家族主要包含：传统的UB蛋白(UB a, IxB0,UB s),NFwB前体蛋白(p20,p15)和核UB (IxB Z,Bci-3和UBNS)。其中UB a是在NFwB信通路中被第一个发现的发生SUMO修饰的蛋白。赖氨酸(Lys)结合位点K21是InB a发生SUMO化修饰的主要位点，形成的SUMODnB a复合物可使InB a更加稳定。由于InB a发生SUMO化修饰的位点泛素化修饰的位点，故可以与其竞争使InB a不被泛素6了NFwB进［核.NFwB信号通路被激活等一过程。通过低-再给氧循环刺激腺&，可聚集大量的SUMO-1，并加剧UB a-7UMO1化修饰，阻滞UB a磷酸化和泛素化降解的出现，使通过NFwB
的基因减弱，这也使上点得实［2；但
是，又得到相反的结论。SUMO-d/C通过对InB a的Lys结合位点K21进行SUMO化修饰，使RelU (p65)从UB a中被释放出来，激活NFwB信号通路。由此也提示SUMO不同亚型在对InB a相同位点进行修，产生的生物学效应可能不同。
3SUMO化修饰在MAPK信号通路中的作用
丝裂原活化蛋白激酶(m/oges-actWateS p/tein kinaso,MAPK)信号通路是将刺激转化
信号的关键途径。MAPK信号通路是高守的三激活模式已得到广泛认可，包括上游激活蛋白t MAPKK激酶(MAPKKK)T MAPK激酶(MAP-KK)t MAPIK2〕。MAPK家族由4个不同的亚族构成，包括p35、胞外信号调节激酶(extracellular siynal-repulateO kinaso,ERK)、ERK5和c-Jux氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinaso,JNK)。目前发现，SUMO化修饰对MAPK信号通路中的不同亚族均有调控作用。
3.1p38与SUMO化修饰
静息状态下中638在胞质和胞核中均有分布，胞质内的p38蛋白种刺激下可向胞核内移位，以接近其核底物。因此,p38在胞内的再分布是其完的重。p38上存在许多蛋白质都有的一种短且疏水的SUMO相互作用基序(SUMOCnterac/ng motifs,SIMs)。而SIMs与SUMO 中等的亲和力和特异性，最重要位点是SIM3(氨基酸289LVLD222)。当二者广泛结合并相互作用时6UMO化修饰可以作为一种“分子胶水”来
维持SUMO-OIMs蛋白质复合物的稳定。最近许研究发现，在幽I'［螺杆菌感染期间，通过敲低或过表达SUMO来影响p38的核转移，可分别导致细胞存活率的增加或减少。持了通过这种非相互作用，进行p38核转移的观点，而现证实这种相互作用与磷酸化状态无关［5。因此不难看出，在p38被SUMO化修饰后，其亚细胞定位被改变，从对P38通路的传导产生影响。
3.2ERK与SUMO化修饰
激酶(ERK)的传途径
涉及增殖、发育及分裂的的关键。而Rs
*蛋白作为Ras-MEK-PRK途径的上游蛋白，非常重要。Ras蛋白作为最早发现的小G蛋白，其激活与GrU2、S0S蛋白紧密相关。当与受体结合后，胞内的生长因子受体结合蛋白2(GrU2)与被激活的受体结合，再与SOS(son of ven-less)的C 富含脯氨酸的相互作用，形成GrU2WOS复合物，进过一过程激活Ras(图2)。因此，若GrU2发生SUMO化后，可影响Ran蛋白的激活，从而对ERK蛋白活性及其通路的传导产生：作用。
受体
图2Ras-MEK-ERK激活途径
Fig2Activation of Ras-MEK-ERK
pathway
肖云飞SUMO化修饰及其对信号通路的调控551
Grb2发生SUMO化修饰的位点为Lys56(K56)。部分研究表明这种SUMO化修饰主要通过对SOS1的招募富集，来促进GrU2-7OS1复合物的形成，从而增强ERK活性和导致ERK/MAPK通路的激活，促进细胞的运动、转化和肿瘤发生等。但同时有部分研究认为,ERK活性的增强是由于GrU2的SUMO-J 化修饰促进GrU2结合SOS1以外的其他蛋白质所引起的，如表皮生长因子受体、Shp2等。尽管GrU2在SUMO化后可影响Ros蛋白的激活，但其具体过程仍存在争议，有待进一步研究。
6.2ERK5与SUM0化修饰
Geb2可发生SUMO修，对ERK影响的Shp2也能被SUMO化修饰。Shp2的端赖氨酸残基520(K560)可与SUMON发生SUMO化修饰，促进Shp2-Gani(GrU2-assocGted bindina-J-复合物的形成和ERK信号的激活，加速了肝细胞癌和其他肿瘤的生长［5］。由此可见，ERK通路相关蛋白SUMO化修饰可调控肿瘤发生，但也提示关于此问题可待研究的还很多，例如MEK、SOS等都可作为研究对象，为肿瘤提供更多元化的治疗。
胞外信号调节激酶5(ERK5，也称MAPK7-作为MAPK的4个最重要亚族之一，相比其他3种亚族来说受
到关注较少。在4种亚族中，ERK5的不同之处在于具有独特结构和功能特性的C端，其赖氨酸残基6和22已被确定为SUMO修饰的靶向位点。而ERK5的C端SUMO化修饰与多种癌疾病发展密切相关，但具体机制尚未探明［6］。在高血糖、氧化应激和血液流动紊乱的诱导下,ERK5可发生SUMO化修饰抑制内皮细胞中ERK5的转录活性，导致内皮细胞功能障碍和炎性反应的发生。且该同 一研究小组在对ERK5参与动脉粥样硬化的最新研究上也得到了相同的结论,SUMO特异性蛋白酶2 (SENP2)的表达降低会增加ERK5的SUMO化，从而加速小鼠的内皮细胞功能障碍以及炎性反应，一定程度上促进了动脉粥样硬化斑块的形成［1］。
4SUM0化修饰在TGF-卩信号通路中的作用
转化生长因子-(TGF-C)信号通路可参与调节细胞增殖、分化、胞外基质重塑等，主要由于其可以将TGF-C信号从细胞表面传导到胞核中，而多种蛋白之间的协同作用至关重要。TGF-C配体通过与胞膜上特定的TGF-C H型受体结合，激活的H型受体不断募集TGF-/I型受体，并通过其丝氨酸/苏氨酸激酶结构域使其磷酸化，随后磷酸化的I型受体与胞内受体调控的Smad蛋白(R-Pmad-结合，将R-Pmad的丝氨酸残基磷酸化，活化的R-Pmads被释放到胞质溶胶中，这些蛋白再与Co-Pmad相互结合，形成异源寡聚复合物，随后该复合物从胞质内易位到胞核中，调控特定基因的表达(图3)o可以看出，Smad在TGF-/信号通路中十分关键。而最新研究表明,TGF-C/6mad信号通路的成员、效应蛋白和调节剂除受磷酸化、泛素化和乙酰化等已被广泛受的修，可受SUMO修。
4.1Smad与SUM0化修饰
根据组成结构的不同,Smad蛋白家族主要由3个亚家族构成，分别是R-Pmad、Co-7mad和I-7mad。其中，Smad4不仅是Co-Pmad亚家族中最重要的一种，且动物中一发的Co Smad蛋白［5］。在信号传导过程中，所有R-Pmads 入核之前均需与Smad4结合。Smad4是肿瘤抑制因子中的一种。当Smad4被SUMO化修饰后,Smad4的蛋白表达和稳定性提高，使胞外信号通过TGF-C 信号通路在胞内传导增强，从而特异性增强Smad4靶基因的转录活性，提高对肿瘤的抑制作用［1422］0相反，之后在猴肾成纤维样细胞(COS-7)中发现，过表达的SUMO-7mad4融合蛋白或过表达的SUMO1和UbcU在一定程度上抑制了TGF-C诱导的转录，这SUMO修可用。
在对TGF-C信号通路产生相反作用时,Smad蛋白SUMO修的确切定研究不。
除了Co-Pmad(Smad4)以外，其他R-Pmad蛋白(如Smad3)、Smad核相互作用蛋白1(SNIB1)和Smad泛素化调节因子-P(SmuAU)等也可以发生SUMO修。
有研究发现,E3连接酶PIPS/通过与Smad3的相互作用并对其进行SUMO化修饰，抑制了TGF-C 信号的传导卩1。之后的一些研究发现,E3连接酶PIPS/和SUMO-J共同作用时还可通过影响Smad3的亚细胞定位从而使核内的Smad3出核卩2］。这说明对不同作用的蛋白进行SUMO化修饰，也可能会产生相似或相同的生物学效应，这也为糖尿病、肿瘤
556基础医学与临床Basic&Clinical Mebicine2668.08(4)等疾病的靶点治疗研究提供了新的方向。
以前认为SNIP8抑制TGF-C信号传导的机制
同意英文
是通过破坏Smak复合物的减弱p300向
Smad蛋白的募集实现的。但现发现,SNIP8也可直
接与Sma06/g结合对其产生用。之后研究
台风预警等级表明,SNIP8可被SUMO化修饰，修饰位点为3个赖
氨酸残基丄ys5、Lys30和Lysl08，其中Lys30是其主
要的SUMO结合位点。进行SUMO修饰可使SNIF8
起源于英语失活，导致SNIP8失TGF-C通路的作
小女孩英语用卩8。由此帮助认识到SNIP8被SUMO化修,
可使TGF-C信号传力增强，提高对的抑制
效应。
4.2SnoN与SUMO化修饰
因子(SuoN)在TGF-C信号通路中可充当负剂，提高TGF-C信号通路正常生理条传导的稳定性［24：o发现，SuoN上存在SUMO共有基序，可进行SUMO化修饰，Lys50和Lys383是SuoN中SUMO化修饰的主要位点。SUMO E8连接酶PITS8和转录中介因子8y(TIF8y)可促进SuoN的SUMO化修饰，抑制TGF-C诱导的EMTo另外，也发现PITS8促进SuoN的SUMO化修饰可TGF-C诱导的3D乳腺癌细胞来源的类器官的增殖卩4。这也使SuoN被SUMO ,TGF-C信号通路传导的稳定破坏并被抑这一得到验证。
5问题与展望
综上所述,SUMO可对上述信号通路中多种蛋白进行修饰，故扮演着十分重要的。虽然SUMO相关研究取得较大进展，许多问题需要解决，例如上述8种通路中重要蛋白SUMO化修
调控基因
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图3转化生长因子p(TGFp)-smad信号通路的激活
Fiv3Activation of transforming grawth factor卩
(TGF卩)-smad sivnaling pathway
饰对去SUMO化是否会产生影响，及去SUMO化修对蛋白的SUMO修负用；
对GOS的研究中，与其共同结合激活Ros的SOS是否也能发生SUMO修饰及其具体；Smad4进行SUMO修饰积累到何种程度时，会产生相反的消极作用？Smad4在发生SUMO修饰时，是否存在反馈通路？在MAPK家族中，除p38、ERK、ERK5外，JNK亚族本身是否也能发生SUMO修饰，抑制或促进通路传导的生物学效应？等等。因此，解决上述问题并对这8种通路中相关蛋白的SUMO化修饰进行更的研究，可、纤维化和病等多种疾病的治疗提供了新的思路和药物靶点。
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