•392 •中华高血压杂志2021 年 4 月第 29 卷第 4 期Chin J Hypertens，April 2021，Vol. 29 No. 4
芸豆炖排骨
•病例报告•
高血压伴短指（趾）畸形综合征
1例报道及文献复习
田琳琳，冯正平
重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016
关键词：高血压；短指（趾）畸形综合征；磷酸二酯酶3a
1病例资料
患者男，24岁，因“发现血压升高半年”人院。人院 半年前，患者因颜面部蜂窝织炎住院期间多次测收缩压〉160 mm H g(l mm Hg=0. 133 kPa)，未予诊治。平素未规律监测血压。人院10余天前，患者因大便次 数增多就诊时测血压升高，收缩压约160 mm H g，病 程中多次监测血压，最高血压179/107 mm H g。患者 否认烟酒史及长期毒物接触史。父亲有高血压史。人 院查体体质量指数22. 12 kg/m2，心肺腹
部查体未见明显异常。四肢稍纤细，颈部皮肤可见色素沉着，身材 矮小，上下比例失调，双手中指及小指较短，以右手明 显。皮质醇昼夜节律：（8:00)459. 01、（16:00)232. 96、(24:00)29. 10 nmol/L。促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH) 昼夜节律： （8: 00) 20. 60、（16:00)8. 18、（0:00)6. 06 ng/L。卧位醛固酮 与肾素比值（aldosterone to renin ratio,A R R) 2.70(ng/L V(mU/L)，醛固酮54.20 ng/L，肾素20. 05 mU/L。立位 A R R3.01(ngAL)/(mU/L)，醛固 酮 83. 10 ng/L，肾素 27. 62 mU/L。电解质：钾 3.9、钠 140、氣 102 mmol/L。24 h尿皮质醇 385. 29 nmol/L。血沉27 mm/h。血脂：总胆固醇4. 80、三酰甘油2.53、高密度脂蛋白胆固醇0.89、低密度脂蛋白胆固醇3.24 mm〇l/L。甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素、血常规、心肌损伤标志物、肾功能、甲状腺功能、空 腹血糖、糖化血红蛋白、性激素等检查，心脏超声均未见明显异常。双肾增强C T：双侧肾上腺，双肾动脉均 未见明显异常。双手正位X片：左手第5掌骨、右手 第3、5掌骨短小，骨质结构未见明显异常（图1A)。患 者双手（图1B)与正常人双手照片（图1C)见图1。头 颈部C T血管造影：未见明显异常。H S D11B2基因检 测结果：核苷酸变异c.319T >A；氨基酸变异
doi：10. 16439/j.issn. 1673-7245. 2021. 04. 016
通信作者：冯正平，E-m ail: p.Phel0711e；转录本外显子编号NM_000196 exon2; 变异状态：杂合；变异类型：错义变异；A C M G条目：PP3；位点致病性：临床意义未明3级；相关疾病：拟盐 皮质类固醇过多症；遗传模式：常染色体隐性遗传。
黄巾起义
注：A：患者双手正位X片；B：患者双手照片（左手小指和右手中指、小指短小）；C：正常人双手照片（双手中指较其他手指长）。
图1手部图片
2讨论
高血压伴短指（趾）畸形综合征（hypertension and brachydactyly syndrome，HTN B)是一•种单基因常染 色体显性遗传病，符合孟德尔遗传定律。于1973年由 Bilginturan等首先报道，故又称Bilginturan综合征，是位于12p l2.2-p l l. 2基因的磷酸二酯酶3a(phosphodiestera 3a，_P D_E3 A)基因突变引 起的具有年龄依赖性的非盐敏感性高血压[1]。该病多于儿童时期发 病，呈现明显家族性，高血压随年龄增加而加重，通常 伴有短指（趾）畸形、身材矮小、颅脑血管畸形等[2]。该 病在临床上罕见，主要发生在土耳其人中，
发病率不详，
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对常规降压药物治疗效果欠佳。
P D E3A基因是3，，5，-环核苷酸磷酸二酉旨酶 (phosphodiest era，PDE)基因家族成员，该家族具有 一个共同的一般结构：一个家族特有的N端调节结构 域、一个保守的催化结构域和一个可以被丝裂原活化蛋白激酶磷酸化或烯丙基化的C端结构域。
P D E家族成员在维持心脏兴奋收缩耦联和血管内皮屏障等功能方面有重要作用。PDE3家族也称为 环憐酸鸟苷（cyclic guanosine phosphate,cGMP)抑制 型环憐酸腺昔（cyclic adenosine monophosphate，cAMP)P D E家族，当P D£3A基因正常表达时，它会 编码PDE3A，这是一个由c G M P抑制的环核苷酸磷(cyclic nucleotide phosphodiestera inhibi-ted by cGMP，cGI-PD E)家族的成员，cCil-PDE 能够 以竞争的方式水解c G M P和cAMP[3-4]。编码P D E3A的基因突变(错义突变多见）弓丨起HTNB，这 些突变增加了蛋白激酶A介导的PDE3A磷酸化，增 强环磷酰胺水解酶的亲和力，加速细胞增殖。低水平 的cA M P和cG M P导致血管平滑肌细胞中的肌球蛋白轻链激酶被抑制的作用减弱，肌球蛋白绝对值增加，肌球蛋白经肌球蛋白轻链激酶的磷酸化增强，从而增 加肌丝滑动结合位点，血管平滑肌收缩增强，引起血管 收缩[5]。同时小动脉血管壁的平滑肌细胞分裂增殖加 速，
增加血管平滑肌厚度，导致血管狭窄，血流减少，同时刺激延髓头端腹外侧区缩血管区引起血管收缩
除此之外，H T N B存在小脑后下动脉环等脑血管异常，在延髓腹外侧形成神经血管性压迫，导致压力感受 性反射受损，对血压波动的缓冲作用减弱[78]。
P D E蛋白参与了成骨的早期阶段，PD E3A在发 育中的肢体中表达，与在软骨形成中的作用一致[9]。P D E3A基因突变扰乱甲状旁腺激素样激素（parathyroid hormone-like hormone， PT H L H) 转录导致甲状旁腺激素相关肤（parathyroid hormone related pep- tide，P T H rP)水平失调.最终导致个体出现掌骨、跖 骨、手指、脚趾短小及身材矮小等软骨发育不全表现。
H T N B多于儿童时期发病，随年龄增长基本所有 的H T N B患者都会发展成为严重的高血压，未经治疗 者通常于50岁之前发生脑卒中[1°]。除血压升高以外，H T N B患者通常还伴有身材矮小、短指（趾）畸形 及血管异常等表现。
高血压：所有患者都有高血压表现，这种高血压不 依赖肾素血管紧张素醛固酮系统或交感系统，非盐依 赖性，但有严重的年龄依赖性[11]。至50岁时，同一家系 中患病者与未患病者相比平均脉压差为50 mm Hg™。长期高血压导致心脏负荷增加.心肌肥厚、心室增大，严重者可能发生心力衰竭及猝死。
血管畸形：几乎所有H T N B患者行颅脑磁共振均 可发现有颅脑血管畸形，主要表现在左侧小脑后下
动脉及左侧椎动脉畸形。虽然多普勒超声检查显示部分 H T N B患者肾脏及肾动脉没有异常，但磁共振成像血管造影可显示异常的小脑后下动脉、右肾动脉、左肾动 脉早期分叉及该动脉下支不规则和狭窄[2]。
智慧巨人
骨骼畸形：与未受影响的同一家系成员相比，H T N B患者平均身高矮10 cm，上下肢比例失调，并伴 有轻度的脊柱侧凸.腰椎间隙狭窄.胸廓、骨盆畸形等。
H T N B患者多数情况下存在一个以上掌骨或跖骨的缩短，所有趾骨均缩短，X线检查显示圆锥形骨骺及骨 骺过早闭合甚至缺失，这种缩短通常是不对称的，最常 在第4、5远节指骨最明显。这种指（趾）骨的缩短在6岁左右才开始能被察觉到，并且由于青春期前生长突增受损，在青春期早期短指（趾）会明显恶化[12]。
H T N B患者的诊断主要依靠临床表现和体格检查，对除外继发性高血压，合并短指（趾）、颅脑血管畸 形等症状的患者应高度怀疑此病，基因检测是确诊此病的依据。在诊断H T N B时应注意与以下疾病鉴别：①其他E型短指（趾）症（brachydactyly type E，BDE)。B D E有三种不同的类型：E l型，第四掌骨缩短，或第四跖骨缩短（可能累及孤立的跖骨）；E2型，涉 及掌骨的可变组合，第1和第3远端指骨以及第2和 第5指或趾中节指骨的缩短同时合并多种跖骨畸形；E3型，有短掌骨的变化组合，没有指骨的参与[12]。通 常不伴血压增高.据此可与H T N B鉴别。②假性甲状 旁腺功能减退症。
该病患者临床表现特点包括短骨、短身材、粗壮、早发性肥胖、甲状旁腺激素抵抗、促甲状 腺激素抵抗、高血压、精神迟缓、白内障等。发病机制 是由于甲状旁腺激素-甲状旁腺激素相关蛋白信号通路内的分子缺陷。实验室检测发现低血钙、高血磷和 甲状旁腺激素升高可与H T N B鉴别。
目前针对H T N B的治疗主要是对症治疗，以降压 药物控制血压为主。H T N B不依赖于肾素血管紧张素醛固酮系统，与儿茶酚胺水平无关，多种类型降压药 的效果与治疗原发性高血压的效果类似，降压效果欠 佳。由于P D E在环核苷酸信号中的重要生理和病理作用，其被认为是多种心血管病的药理粑标。PDE3 抑制剂西洛他唑是一种具有血管扩张和抗增殖特性的 抗血小板药物，被证明可以改善右心室收缩功能以及降低肺动脉压。米力农是另一种PDE3抑制剂，它具 有正性肌力和血管舒张特性，能暂时改善心肌收缩力(正性收缩力效应），降低总外周阻力。但是长期使用米力农可以诱导心肌细胞凋亡、心律失常、低血压和增 加心血管病死亡率。原因可能是PDE3A抑制剂通过 PDE3A诱导的cA M P早期抑制因子反馈环诱导心肌
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细胞凋亡[3]。
H T N B是一种罕见的疾病，国内外对此病的报道 极少，临床对本病的认识也不充分，目前对于本病的诊 断主要依靠基因诊断•因此基因检测和研究是本病诊 断和治疗的关键。同时本病多于儿童时期起
病，因此 严重高血压的小儿患者在除外一些常见疾病后也应考 虑到此病。本病例中患者有典型的高血压表现.伴有身材矮小，双手X线检査示左手第5掌骨、右手第3、5 掌骨短小，临床表现与高血压伴短指（趾）畸形综合征 高度相似，但是患者颅脑血管无明显畸形，且基因检测 并未发现P D E3A基因突变，这提示我们是否存在新的高血压伴短指（趾）畸形综合征的基因突变位点未被 发现，为高血压伴短指（趾）畸形综合征的基因研究提供了新的思路.同时提示我们在临床工作中应该更加谨慎.避免对此类患者的漏诊。
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(上接第375页）
3病例3
男性，74岁，主诉：高血压7年，服药但血压控制不佳。现病史：患者于7年前诊断为高血压，最高血压 为180/88 mm H g，一直服用贝那普利10 m g，l次/d。近2年家庭血压基本上在120〜130/60〜70 mm H g，但就诊时的血压长期在160〜170/70〜80 mm Hg 水平。
查体的主要发现：右上臂血压171/69 mm H g。胸廓无畸形.肺部听诊无明显异常。心界不扩大，心律 齐，72次/min，无杂音；腹部和四肢未见异常。既往 史：否认糖尿病，无烟酒嗜好。无夜间呼吸暂停表现。
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收稿日期：2019-12-02 责任编辑：刘莉
辅助检查：血尿常规、肝肾功能、血脂、血糖和电解质正 常.正常心电图。
韩剧经典台词处理：继续原来的治疗；让患者在家庭和家庭外的 不同环境下，使用自备的血压计测定坐位血压3 d，时 间为上午服用降压药和进餐之前。先在右上臂安置好 袖带，休息5 m in后测量血压2次，间隔1m in，以2次 血压读数的均值为准。随后离开家庭（袖带保留）.在 就近的其他环境中再次测量血压，方法同上。患者血 压数据见表3。
问：比较这3个病例可以得到什么启示？如何处 理这3例患者？
表3病例3在3种不同场所的血压数据
2020 年 6月
家庭小区公园
收缩压
(m m Hg)
舒张压
(m m Hg)
心率
(次/m in)
收缩压
(m m Hg)
舒张压
(mm Hg)
心率
(次/m in)
收缩压
(m m H g)
舒张压
刻骨铭心的意思(m m Hg)
心率
(次/m in)
1曰120596015677691537269
2曰115566514772711597173
3曰116586214867671547164
内调外养平均值117.0士 2. 757. 7士 1. 562. 3士2. 5150. 3士4. 9a72.0士 5.0a69. 0士 2. 0a155. 3士 3. 2a71. 3 士 0• 6a68. 7士 4. 5注：与家庭血压数据比较.-P<〇. 05。
