中国循证医学杂志2021年5月第21卷第5期•617 .
•方法学•
先行性与可行性研究在医学研究领域中的
价值与应用简介
黎国威1#，吴大嵘2#，张颖'张静怡4，李子一、商洪才5
1. 广东省第二人民医院临床流行病与方法学中心（广州510317)
2. 广东省中医院，广东省中医药科学院，广州中医药大学第二附属医院（广州510120)
3. 北京中医药大学中医学院临床流行病与医学统计学教研室（北京100029)
4. 兰州大学公共卫生学院（兰州730000)
5. 北京中医药大学中医内科学，教育部和北京市重点实验室（北京100700)
【摘要】在医学研究领域，先行性与可行性研究是为降低正式试验的不确定性、提高正式试验的总体质量
学炸油条及成功率而实施的先行性探索性试验；先行性与可行性研究是为了回答“未来的正式试验能否实行、是否应该
实行（如果应该实行，如何实行）”这样的问题。H I期临床试验耗时耗力、需大量的资源投人，所以在实施正式试
验前往往需要开展先行性探索性的小规模试验、以确保正式试验的可行性与顺利开展。目前先行性与可行性研
究越来越受到关注，然而在国内此类研究才刚引起重视。本文就先行性与可行性研究的相关概念、对正式试验的
价值、实例分析与研究现状作简单介绍。
【关键词】先行性与可行性研究；随机对照试验；1D期临床试验
Introduction to pilot and feasibility studies in medical rearch
LI Guowei1,WU Darong2,ZHANG Ying3,ZHANG Jingyi4,LI Ziyi1, SHANG Hongcai5
1. Center fo r Clinical Epidemiology and Methodology (CCEM), Guangdong Second Provincial General Hospital, Guangzhou 510317,
P.R.China
电工实习心得体会2. Guangdong Provincial Hospital o f Chine Medicine, Guangdong Provincial Academy o f Chine Medical Sciences &2nd Affiliated
Hospital o f G uangzhou University o f C hine Medicine, Guangzhou 510120, P.R.China
3. Department o f C linical Epidemiology and Biostatistics, Beijing University o f C hine Medicine, Beijing 100029, P.R.China
4. School o f P ublic Health, Lanzhou University, Lanzhou 730000, P.R.China
5. Key Laboratory of C hine Internal Medicine of M inistry o f E ducation, Beijing University o f Chine Medicine, Beijing 100700, P.R.China Correspondingauthor:LIGuowei,Email:************
【Abstract 】In medical rearch, pilot and feasibility studies are conducted to reduce the uncertainty of fliture main
trial and enhance its overall quality and probability of successful completion. The objective of a pilot and feasibility study
is to answer whether the main trial can be performed, should be performed, and if so, how. Due to the tremendous resources, time, and funding required for a pha IE clinical trial, conducting a pilot and feasibility study is generally a
pivotal step. While pilot and feasibility studies are gaining increasing attention in clinical rearch, efforts are largely
required to promote the dismination in China. Therefore, in this article, we briefly introduce the concepts of a pilot and feasibility study, its importance to the main trial, and current practice. Examples are also provided to help illustrate the introduction.
【Key words 】Pilot and feasibility study; Randomized controlled trial; Pha III clinical trial
在医学研究领域，高质量的m期临床试验提供D O I：10.7507/1672-2531.202011065
基金项目：国家重点研发计划项目（编号：2019Y F C1709800、2019Y F C1709802 )
通信作者：黎国威，Email: *************
#共同第一作者的证据通常可作为金标准来衡量干预的有效性与安全性。然而m期临床试验耗时耗力、需大量的资源投人，所以在实施正式试验前往往需要开展先行性的小规模试验、以确保正式试验的可行性与顺利开展。此类探索性试验称为先行性与可行性研究(pilot and feasibility studies,PAFS)。目前 PAFS越如何清洗地毯
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来越受到关注，然而在国内PAFS仍处于起始阶 段。本文就医学研究领域PAFS的相关概念、对正 式试验的价值、实例分析与研究现状作简单介绍。
1PAFS定义与相关概念
在医学研究领域，PAFS是为降低正式试验的 不确定性、提高正式试验的总体质量及成功率而实 施的先行试探性试验ul。先行性（pilot)和可行性研 究（feasibility study)都是为了回答“未来的正式试 验能否实行、是否应该实行（如果应该实行，如何 实行）”这样的问题（表1)，譬如能否及时纳入足 够的受试者、失访率是否过高、纳入排除标准是否 过于苛刻、干预措施和结局的测量能否被研究人员 与受试者所接受等\先行性与可行性的定义存在着细微的差别，此差别在于先行性是遵照未来正式 试验的设计特点去实行的小规模试验，可行性则可 能不需过多考虑未来试验的设计要素而去开展；因此可行性包含了先行性，先行性是可行性的一个 子集|31。在医学研究领域，PAFS通常分为随机对照 试验（randomized controlled trial，RCT)、非 RCT及 其他研究设计类型的预试验；其中R C T是PAFS 最主要的种类、是充分考虑了正式试验设计要素而 实行的，也是当前文献报道最多的一种PAFS"、 本文下面着重讨论的也是PAFS-RCT。
使用先行性或可行性研究RCT的英文名词比 较繁杂，包括 pi l ot R C T、f ea s i b i l i t y R C T、randomized pilot study、feasibility trial、randomized feasibility study、pilot investigation等。当前达成的 共识认为：只要PAFS是在正式RCT开展前实行 的、是为探索正式试验是否可行而做的研究，都属 于PAFS-RCT的范畴U l。
PAFS也可分为外部试验（external PAFS)与内 部试验（internal PAFS)两种类型。两者的区别在 于：外部试验是独立于正式试验的，正式试验的设 计及实行可能会因为外部试验的结果而改变（例如 由
于纳入排除标准的改变导致目标人群的改变），因此外部试验的数据是不与正式试验合并作分析使用的、不会影响正式试验的效应估计；而内部试 验的数据将会与正式试验合并后使用131。由于内部 试验本质上属于正式试验的一部分，当前文献对内 部试验（尤其是使用适应性研究设计的内部试验）的研究报道较多；例如英国的医学研究委员会对 内部试验发表了系列的指导性文章|5_61。相对而言，现有文献对外部试验的研究比较欠缺；而目前对 外部试验的研究也逐渐成为了 PAFS的主流，包括 2016发表在的CONSORT扩展版中对PAFS 报告规范也是针对外部试验而言的131，发表在BMC P!7of and Fefl说i/办Sfwdies杂志上的PAFS大部分也 是属于外部试验|71。
值得注意的是，由于PAFS是为解决正式试验 不确定性而实行的试验，其并非受假设检验驱动，所以PAFS与n期临床试验具有明显的区别：n期 临床试验往往是为了探索干预的安全性与初步评 估干预的有效性；而PAFS是为了回答未来的正式 试验是否可行这一科学问题，通常是在n期临床试 验之后、m期试验之前开展的。PAFS应以可行性 为主要研究目的，而不鼓励以探索干预措施的有效 性为目的（因为有效性安全性的初步评价需开展的 是n期RCT、进一步大样本系统评估有效性安全性 需开展的是ID期RCT)1231。即使有些PAFS的结果 能为干预的有效性、安全性（尤其是效应值与样本 量的估计）提供一定的证据与经验，这些信息需十 分谨慎看待、而且需强调关注的应是区间估计（例 如95%C I)而并非点估计值，因为PAFS是为了解 决正式试验的可行性为目的，其样本量可能过小而 不足以提供可信的估计值|8'
2 PAFS的价值
如上所述，PAFS是为解决正式试验的不确定 性、提高其可行性与总体质量而实行的试验，因此 PAFS往往是正式试验实施前的一个关键步骤。具 体而言，PAFS可改进正式试验的设计及完善试验 方案，包括试验流程、信息采集表、提高患者参与 实验的意愿及依从性等；也可测试试验的方法学
表1 P A F S的相关概念要点
要点_____________________________________________________________________________________________________________________________________________研究目的未来的正式试验能否实行、是否应该实行（如果应该实行，如何实行）
研究类型
按是否随机划分可分为R C T、非R C T及其他种类的预试验；R C T是最主要的种类
按是否与正式试验合并数据划分外部试验（独立于正式试验，数据不用来合并正式试验作分析使用、不会影响正式试验的效应估计）；
内部试验（数据将会与正式试验的合并使用）
与n期临床试验的区别P A F S是为了回答未来的正式试验是否可行，通常是在n期临床试验之后、ID期正式试验之前开展；
______________________________________n期临床试验往往是为了探索干预的安全性与初步评估干预的有效性________________________________
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要点，包括随机化、盲法的实施、患者对干预的可 接受程度等等；评估各种试验所需的资源情况，包 括招募受试者的数量与速度、所需的人财物力、各 种机构的协调配合程度等；也可为正式试验提供 一定的数据与经验，包括主要结局的选择、效应值 初步评估与不确定性、样本量的估算等"°1。
由于m期R C T往往是多中心大样本、耗费大 量资金与时间、花费各种资源的临床试验，所以在 开展前须确保正式试验的可行性；国外某些研究 机构目前甚至要求研究者须提交PAFS证据证明 in期RCT可行性，才会给予资助。2001年发表在 BM/的研究指出，缺乏可行性是造成111期RCT提 前终止的第二大原因；因缺乏可行性而提前终止 正式试验的做法，是违反了赫尔辛基原则的，是不 伦理的科学研究行为UU1。因此除非特殊情况，在 开展m期正式试验前，通常要求研究者先实行PAFS以确保正式试验的可行性關。
3实例分析
大肥鸡
2014年发表在CMA7的一项名为HIP ATTACK 的PAFS-RCT11'旨在探索在髋骨骨折患者中，开展 一项大型的、探索快速手术治疗模式的有效性的正 式试验是否可行。该PAFS的可行性结局是在18 个月以内须成功随机分配60例符合标准的患者 (30例入组快速手术治疗模式、30例入组常规手术 治疗模式）、不低于70%符合标准的患者同意自愿 参加试验、30天内随访率不低于95%。
该试验的结果最终均满足可行性的标准：在 14个月以内成功分配60例患者、80%的患者同意 参加试验、随访率100%。该试验同时汇报了一些 关于快速手术治疗模式有效性的结果[HR=0.60, 95%CI(0.26, 1.39)]；此结果也在文章的讨论部 分被详细解读，并强调了由于此PAFS并非受假 设检验（快速手术治疗模式的效果不同于常规手术治疗模式）驱动的、样本量肯定也不足以检验假设，因此应该更关注其结果的95%CI，而非点估 计值。基于此PAFS的结果，作者结论是支持进 行未来的DI期正式试验，其具有明确的可行性。该PAFS的汇报也很好地遵循了 CONSORT可行 性研究扩展版：除了部分条目不适用以外（6b、6c、7b和19a)，其余条目要求的内容在该文章中 都得到了详细汇报。
4当前PAFS发展现状
PAFS还属于一个较新的领域，而且由于PAFS 属于在正式试验开展前的一类试探性试验，所以往 往容易被忽略m。从2016年关于PAFS的汇报指南 (CONSORT extension to randomized PAFS)发表在以后，PAFS越来越受到重视。例如BMCWZof
FeflWMify Sfwdi'es发表的关于PAFS的文章，从 2016年的73篇上升到2019年的156篇，该杂志收 到的投稿也从2016年的182篇上升到2019年的 531篇；英国某些研究机构也逐渐开设关于PAFS 的专门网站，旨在推广PA FS的标准化实施与汇 报、提高PAFS的整体质量。然而国内的PA FS目前还处于起步阶段，不受关注。譬如我们团队之前 的一项关于中医药PAFS研究现状的调查发现：国内中医药PAFS的质量低下，很多研究甚至PAFS 概念不清，报告也没有遵循CONSORT可行性研究 扩展版要求|151。故PAFS在国内还需进一步的推广 与重视。
同时，PAFS的方法学要素还需进一步的深入 研究。譬如发表BM/的指南虽然要求PAFS的文章 明确汇报可行性的标准（即PAFS达到了何种标准 才能明确未来的正式试验具有可行性），然而如何 确定这个标准，还缺乏明确的详细解释。以招募受 试者的成功率为例，在所有符合标准的受试者中，同意自愿参加试验的患者需达到60%还是80%的 比例，才能确定未来的正式试验具有明显的可行性？当前并无研究对此进行解释。同理，如何确定 PAFS的样本量，也需更多的研究证据。因为PAFS 并非受假设检验驱动的，所以PAFS的样本量往往 是基于研究者的经验或专业判断估算的|161。PAFS 的开展也可能会遇到伦理方面的质疑：因为PAFS 并非受假设检验驱动的，故某些PAFS中受试者权 益能否得到最大程度的保护和实现，是研究亟待解 决的一个重要问题191。这些方法学的要点都仍需进 一步的研究。
5小结
PAFS是为降低正式试验不确定性、增加正式 试验成功率、提高正式试验质量而开展的关键探索 性试验。PAFS目前越来越受到关注，然而国内对 PAFS的推广与重视仍需大力加强。PAFS的方法 学要点也需更多的研究与证据来完善。高质量的 PAFS R C T的开展，将会为正式试验的顺利开展、降低试验失败风险、避免研究资源的浪费提供不可 或缺的数据支持和关键证据。故障灯亮
致谢：由衷感谢北京中医药大学的刘建平教授为本文
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提供的非常有价值的建议与意见。
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收稿日期：2020-10-26修回日期：2021-02-02
本文编辑：熊鹰
