放射性核素心肌灌注显像测定冠状动脉血流储备应用价值
石川1，何薇2，曲新凯1
1.复旦大学附属华东医院心血管内科，上海200040；
2.复旦大学附属华东医院核医学科，
上海200040通信作者：曲新凯，电子信箱：
何薇：电子邮信箱：
心肌血流量（myocardial blood flow，MBF ）是通过对机体代谢和氧的需求的变化做出反应来满足心肌细胞的需要[1]。Gould 等[2]揭示了随着冠状动脉的逐渐狭窄，静息血流量一开始没有发生变化，但注射血管扩张剂后达到的最大血流量却逐渐减少。冠状动脉血流储备（coronary flow re-rve，CFR ）是指最大扩张状态时MBF 与静息MBF 的比值。随着冠状动脉狭窄程度的增加，CFR 逐渐减低，当狭窄超过85%时，静息MBF 才减低。CFR 作为冠状动脉血流动力学异常变化的指标，反映了冠状动脉血流增加的能力，可在冠状动脉解剖结构没有发生异常之前早期探测血管和微血管功能的异常改变。正常的CFR 一般为4～5，如果CFR＜2.0则认为异常，有可能引起缺血的冠状动脉病变。
它同时受到心外膜冠状动脉狭窄程度和微循环功能的双重影响[1，3]
。
CFR 是一个新型的生理性影像标志物，以半定量灌注评估冠状动脉疾病（coron aryartery dia，CAD）严重程度。近来已成为可以准确诊断冠心病多支病变，评价微血管病变，进行冠心病的危险度分层，评价疗效和预后估测的影像学标志物。但CFR 也受到冠状血管舒张功能、心率、心肌收缩力、右心房压力、弥漫性的冠脉狭窄、冠脉阻力和冠脉侧枝循环的影响
[4-5]
。
CFR 的检测手段多样。冠状动脉内多普勒方法是国际上公认的测定CFR 的金标准，然而由于其有创性以及价格昂贵限制了临床推广应用[6]
。其次还有有创的温度稀释法。
无创的方法有经胸多普勒超声心动图
（transthoracic doppler echocardiogram，TTDE ）和动态心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR ），但TTDE 对于后降支和回旋支的检查成功率低，易漏诊微血管的功能障碍；而
CMR 检查时会因扭曲的冠状动脉和心肺运动影响结果分析，对于细小的微血管效果仍不理想，且存在体内磁性金属物体也是绝对禁忌。正电子发射显像技术（positron-emission tomogra-phy，PET ）由于有更高的灵敏度、空间分辨率和时间分辨率，以及可进行组织衰减校正等优势，利用具有生理学特征的血流灌注显影剂，成为国际上公认的无创性测定CFR 的金标准，可以定量绝对血流储备。单光子发射计算机断层扫描
（single-photon emission computed tomography，SPECT ）心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging，MPI ）则是以半定量相对血流储备来证明缺血和识别显著的冠脉狭窄[7]。近年来，新型的心脏专用半导体晶体SPECT 逐渐进入临床应用，采用固态碲-锌-镉（cadmium-zinc-telluride，CZT ）晶体为探测器，高速高效，图像质量高，接近PET，灵敏度高，辐射剂量低，同步多核素效果好，满足高灵敏动态扫描，血
流定量分析，CFR 测定[4，8]
。无创的CFR 评估可能为改善诊
断、预后、最终的治疗，以及对所有的缺血性心脏病表型（如多支血管阻塞的CAD 到弥漫性心肌微循环障碍）提供临床见解。极低的CFR 和无阻塞性CAD 可能提示一些人群如妇女、射血分数保留的心力衰竭[9]、代谢综合征、心脏肿瘤并发症、炎症相关疾病等有缺血性心脏病的潜在风险[5]。本文的目
的就是报告放射性核素心肌灌注显像的多种无创技术在评估CFR 方面的最新进展，阐明其应用价值。1心肌核素显像测量CFR 1.1PET 心肌灌注显像测定
CFR PET 是目前评价MBF
和CFR 最可靠的无创方法。无创量化MBF 并不是什么新鲜事，长期以来一直被视为更好地了解冠状动脉生理学的一种手段。心肌摄取血流灌注同位素显影剂的量与局部MBF 成正比。因此，根据不同显影剂的血流动力学模型，计算心肌摄取显影剂的量占动脉血中显影剂总量的比例，即可获得心肌不同部位的MBF 和总的MBF。
临床上应用冷加压试验和药物负荷试验测定负荷MBF。药物负荷试验中，腺苷、潘生丁、三磷酸腺苷、多巴酚丁胺等舒张血管平滑肌的药物都可以通过降低冠状动脉的微血管阻力，从而使MBF 增加，再次通过PET 动态采集负荷时血流和显影剂交换的图像，计算药物负荷最大血流量时的MBF 与静息MBF 的比值，从而得到CFR。其系统评估了整个冠状动脉血管床的完整性，而不是通常评估了心外膜血管中的阻塞性病变。
15
O-H 2O，13N-NH 3，82
Rb 和18F-flurpiridaz 已被用于这些
检测，由于不同显影剂的心肌摄取分数和动力学，它们的结果也不可互换。对于CAD 的评估，绝对MBF 定量的价值已经超出了MPI，因为MPI 只能显示心肌中相对的显影剂浓度。而检测MBF 最主要的好处在于对CAD 严重程度的分
·综述·
247··
小规模纳税人企业所得税优惠政策层，特别是对于多支血管病变的，检出在所有血管区域MBF 均衡性的减少，识别亚临床型CAD，优化患者的风险管理。
PET可以对MBF和CFR进行无创的绝对定量，因此在健康人、无症状的有心血管危险因素受试者、冠心病患者和其他心脏病患者中广泛评估。利用PET定量测量MBF可以确定心外膜冠状动脉病变的功能学意义。且还有使用PET 研究来评估冠脉造影下血管的狭窄程度与局部MBF和CFR的关系[10-12]。
1.2SPECT心肌灌注显像测定CFR门控心肌灌注的SPECT/CT扫描利用201TI或99m Tc标记的显影剂记录静息和负荷状态下的心肌放射活性，反映两种状态下节段性心肌灌注减低、灌注缺损或灌注再分布，并通过SPECT采集获得组织时间-活性曲线和组织房室模型获得静息和负荷状态下的MBF以及CF
R。但空间分辨率和计数率都低于PET，辐射暴露较PET高，不能做到CFR的绝对定量。目前大多数的MPI 是在SPECT成像系统上进行的，且由于PET价格昂贵和需要加速器，心脏SPECT的研究数量是PET的10多倍。最初尝试用传统的SPECT来量化血流的结果是喜忧参半的，由于时间分辨率差，组织衰减和散射高，和部分容积效应，阻碍了动脉和组织计数的绝对定量，但可以通过计算组织和动脉计数的比率来估算相对定量[1，12-13]。文献报道[6]SPECT成像估计CFR与通过血管内多普勒超声测量的CFR有很好的相关性；与PET成像比较，99m TC标记的SPECT成像的CFR数据也有很好的相关性，这些发现支持了SPECT成像可与其他方法估算CFR的竞争的观点。有分析认为SPECT/CT测量静息和负荷状态下的MBF与以13N-NH3PET/CT所测值相差1.6～1.9倍，可能是两种不同药物特性和计算血流值所用的数学模型不同所致，而CFR两者相似，因此提示CFR预测发生心血管风险的危险性、死亡率的价值高于MBF[12，14-15]。最常用的SPECT灌注放射性显影剂是99m Tc（99m Tc-stamibi、99m Tc-tetrofosmin）和放射性碘（123I-zirot、123I-cmice-013）[6，12]。武大靖简介
新型的心脏专用SPECT系统配备了具有改进灵敏度、空间和能量分辨率的固态CZT晶体探测器，在显像药物使用相同的剂量下，明显缩短图像采集时间，且能明显减少显影剂的使用剂量，降低患者的辐射剂量，结合衰减、散射物理效应的有效校正，可与PET一样绝对定量分析。目前常用的是以色列SpectrumDynamic公司的D-SPECT。2013年Ben-Haim等[16]第一次发表了关于D-SPECT显像定量分析人的CFR，相比血管内超声和PET可行性更高，且CFR的降低与冠心病的严重程度和高心血管事件
相关。2018年Agostini 等[17]的WATERDAY研究第一次证实了以99m Tc-mibi CZT-SPECT检测怀疑冠心病患者中的CFR与金标准15O-H2OPET和血流储备分数（fractional flow rerve，FFR）检测有良好的相关性，D-SPECT虽然静息和负荷时的MBF 被高估，较PET显著增加，但CFR两种方法相似，精确度高达96.7%。而在DSPECT和FFR的比较中，精确度高达81.1%。且冠脉造影后当狭窄程度不明确或行FFR有限制时，D-SPECT 可以作为一个附加的选择工具在检测CFR水平，指导临床决策。
2心肌核素显像测定CFR在心血管疾病中的临床应用
2.1诊断冠心病CAD对于早期怀疑CAD的患者，负荷心肌灌注的SPECT可能为阴性，而PET心肌灌注显像测定心肌不同部位的MBF和CFR，可以准确评价冠状动脉病变，其诊断灵敏度高达90%以上。D-SPECT也是如此，Ben-Haim等[16]对95例怀疑或已知的CAD患者进行D-SPECT显像，发现CFR的降低，与总灌注缺损（total per-fusion deficit，TPD）异常有关，且随着CAD严重程度递减。故CFR可作为评价CAD严重程度的指标。当冠状动脉狭窄大于40%时，负荷MBF开始进行性减低，静息MBF仍可保持正常水平。当狭窄超过85%时，静息MBF开始减低。CFR 和负荷的MBF随着冠脉狭窄的严重程度增加而降低，尤其是中度冠状动脉狭窄的CAD患者，药物负荷后MBF有较大的变异性[6]。
尽管多年来积累了大量证据支持SPECT MPI在疑似CAD患者风险分层和指导血运重建中的作用，但其仅仅反映心肌血流的相对分布，常常低估CAD多支病变患者的病变范围，在图像上有均衡型的衰减，
主要是由于在心外膜血管血流均衡性减少的情况下，如严重的左主干病变或在所有三个冠状动脉区域都存在血流动力学严重狭窄的情况下，造成了灌注异常的消失，成为该检测的致命弱点[10]。在一项101例血管造影左主干狭窄≥50%，无心肌梗死病史和冠脉血运重建的患者中进行SPECT MPI，仅56%的患者提示高风险[18]。PET由于可以绝对定量总的和区域的MBF，故克服了SPECT显像上的局限性。在一个120例既往无冠脉疾病的患者研究中，这些患者接受了82Rb PET MPI和之后的冠状动脉造影，发现88%的多支血管CAD的患者CFR＜2.0，CFR受损是预测CAD三支病变患者的独立危险因子[19]。此外，由于左心室收缩功能评估是发生在负荷峰值时，因此PET MPI在此期间测定的左心室射血分数为检测左主干或三支血管CAD提供了诊断优势。CFR正常预测多支血管CAD的可能性很低，但并非所有CFR较低的患者都有多支血管的病变，其他使CFR降低的原因也要考虑，比如内皮功能障碍和弥漫性冠状动脉疾病。PET MPI定量测定MBF 和CFR可以更准确诊断三支病变，有利于危险分层和发现高危患者[20]。同样在一项104例有中度CAD可能的患者研究中，15O-H2O PET绝对定量分析MBF作为金标准与冠脉造影探查到的多支血管病变有很精确的诊断效果[21]。Naya 等[22]发现通过静息/负荷82Rb PET MPI检测和之后的冠脉造影检测，正常的CFR排除了高风险CAD。在最近的290例没有既往CAD病史的患者中，当CFR＞1.93且具有正常或轻到中度异常的MPI（＜10%左室质量）时，可排除多支血管和左
248··
主干的CAD，其阴性预测值为97%。
2.2评价冠脉微循环功能障碍（coronary microvascular dys-function，CMD）
2.2.1CMD无心肌病和阻塞性CAD大约40%的胸痛症状的患者没有阻塞性CAD，WISE研究也证实了美国至少有3～4百万患者属于这种情况，对于无心外膜冠状动脉狭窄的心血管疾病，微血管的病变起着非常重要的作用[23]。心肌灌注除了与心外膜的冠脉有关外，还与心肌内脉管＜500μm的微循环有关，对人冠状动脉微循环的评价是间接的，主要依赖于反映其功能状态的参数如MBF和CFR，因此在没有冠状动脉狭窄的情况下，它们提供了微血管的功能指数。在此类冠脉造影无阻塞性CAD的患者中，常可以发现FFR＞0.8，而CFR＜2.0，因此会存在心肌缺血样的临床症状[24]。Echavarria-Pinto等[25]发现此时这类患者微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）较离散。Nichols等[26]发现无阻塞性CAD的女性中，主动脉僵硬度增加，患者CFR下降。这些都间接反映了微循环功能失调。
2.2.2CMD伴有心肌病对于扩张型心肌病、肥厚型心肌病患者，尽管冠脉造影显示冠状动脉正常，但CFR仍降低。Canetti等[27]表明扩张型心肌病患者CFR明显受损，提示冠状动脉微循环功能受损，进一步导致心肌缺血，心力衰竭乃至死亡。Gutierrez-Barrios等[28]报道了一例肥厚型心肌病患者，FFR0.9，IMR39，CFR1.6，多角度证实了CFR作为一个可靠的检测CMD的工具，是预测心血管死亡
和不良结局的独立危险因子，且肥厚型心肌病患者在左前降支测得的CFR降低也与其预后差高度相关。
同时，在心肌炎、主动脉瓣狭窄患者的PET研究中也发现MBF和CFR的下降。
2.2.3CMD阻塞性动脉CAD急性冠脉综合征和有侧枝循环发展的多支血管病变的稳定型冠心病患者中已证实CFR 的降低。且有研究证实应用尼可地尔治疗PCI后无复流的患者，心肌血流灌注得到改善。
2.2.4医源性CMD PCI治疗后远端的血栓形成，会导致CMD，有研究表明PCI后肌钙蛋白的升高，且与死亡、再梗、再行PCI风险相关，即使再次介入治疗，PET上显示的CFR 也不会马上恢复[24]。
上下班时间规定2.2.5其他引起CMD的危险因素引起内皮细胞功能受损的危险因素如：脂代谢异常、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、长期吸烟、绝经后女性等都可导致CMD。微血管阻力增加和小动脉重塑是高血压的病例生理学机制，研究显示高血压常伴有明显的CMD，因此腺苷负荷的心肌灌注显像可以评估高血压患者的CFR，且有明显的下降，其与左心室重量指数显著相关，在左室扩大的患者中下降更明显。与非耐药性高血压相比，耐药性高血压CFR值更低，心血管风险更高[24，29]。糖尿病患者中即使存在正常的冠脉，其舒张能力也可能降低，von Scholten等[30]在60例无症状糖尿病患者中用82Rb PET/CT检测心肌血流灌注，显示CFR受损且与糖尿病死亡率相关。Prior等[31]研究结果显示，与胰岛素敏感组相比，胰岛素抵抗但糖耐量正常组和糖耐量异常组，不合并和合并高血压的糖尿病组，冷加
压试验后MBF均降低，且只有糖尿病患者出现药物负荷后的MBF降低，提示随着胰岛素地抗性以及糖耐量异常程度的增加，内皮细胞功能受损程度逐渐加重，CFR也受损。也有研究显示中年吸烟者15O-H2O PET心肌血流灌注后测得的MBF较年轻吸烟者和非吸烟者明显降低，与吸烟的持续时间有关[32]。女性冠状动脉中的血管舒缩张力低于男性，这可能部分是由于性激素的作用，尽管还涉及其他机制，包括自主神经调节中的性别相关差异以及对氧化应激、腺苷、内皮素-130、血管紧张素II 的反应，大量研究显示女性虽然心血管症状可能较轻，但却较男性有更差的预后。其实这些危险因素都会导致两种性别的冠状动脉血管舒缩功能障碍，反映出两种性别的冠状动脉血流动力学显著降低（CFR＜2.0），在Murphy等研究中显示两种性别CFR降低有同样高的发生率，且与不良预后有关[33]。
3帮助制定临床决策、评价治疗效果以及估测预后
FAME[34]研究已经证实了测定冠脉内压力计算FFR指导冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI术）的价值，但许多情况下，仅FFR不应促进PCI的进行，公认的FFR＜0.8，确保了PCI术后CFR的增加。但如果FFR在0.75～0.8，那么PCI是否有益且增加CFR呢？在CFR＞2.0的患者中血运重建可以安全推迟；而在CFR＜2.0的患者中，理想情况下PCI前CFR/FFR＞2.0才能大幅度缓解缺血并增加PCI的益处。而当严重的血管狭窄和功能障碍并存的情况下，CFR/FFR＜2.0的患者，PCI在缓解缺血方面可能没有什么优势，针对弥漫性疾病的治疗策略可能是一种选择。DEFINE-FLOW试验建议对于无明显冠脉狭窄但CFR降低的病变、保留的CFR和降低的FFR的病变将的到最佳
的药物治疗，无需再血管化，只有CFR和FFR 均低的病变才会接受PCI治疗[35]。
CFR可以指导临床决策的风险分层，对于CFR正常的患者，排除了高风险需要血管造影的CAD，敏感性为86%，阴性预测值为97%。一项对136例患者进行的回顾性研究中，具有轻度至中度的PET心肌灌注异常（＜10%左室缺血/瘢痕）和左室射血分数≥40%的患者，CFR＜2.0增加心源性死亡风险3.4倍，CFR＜1.5增加心源性死亡风险5.6倍[5]。CFR且与心肌梗死后的心肌存活能力有关[36]。大量临床试验数据表明PET测量CFR可以区分患者发生低风险还是高风险的心血管事件，包括心源性死亡，以及判断预后的好坏，CFR＜2.0的患者冠状动脉运动功能障碍，常预后较差[5]。
4小结
249
··
现有的数据表明，通过使用核医学的设备和技术可以无创地进行心肌灌注显像和CFR的定量估计。特别是99m-Tc标记的SPECT成像、99m-Tc-mibi标记的D-SPECT成像、15O-H2O PET成像与TTDE、CMR、冠脉内多普勒方法的检测都具有良好的一致性，重复性好。可辅助诊断CAD、CMVD，帮助制定临床决策、评价疗效和预后估测。但PET价格昂贵，而SPECT并非绝对定量、D-SPECT普及率低
且不是金标准，故只是小部分人群的对照研究，本文则是希望以后有更多的研究去支持无创放射性核素心肌灌注显像测定冠状动脉血流储备在心血管疾病中的应用价值。
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焦虑、抑郁和无措；此外，治疗肿瘤时间长、费用高和方案复杂多变，有时疗效差和预后欠佳，这些都给患者带来了巨大的精神压力，不仅破坏患者生理功能，而且造成其身体形象及其在家庭中角色的
负性改变，患者会因此而产生痛苦、焦虑、恐惧、疑虑、抑郁和绝望等多种不良情绪反应[1]，常伴发植物神经
系统症状和行为异常，甚至产生拒绝治疗和结束生命的想法。肿瘤的现代医学治疗方法主要有手术、
放化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗等，这些疗法虽然能提高患者的生存率，但也会带来一系列如肢体功能障碍、心肺功能下降[1]、循环功能受损、免疫功能低下、疲劳和疼痛等不良反应，严重降低患者的生活质量。患者的生理机能障碍会构成应激源，让肿瘤患者产生焦虑与抑郁等应激反应。
研究表明，肿瘤患者最常见的不良表现是焦虑与抑郁。焦虑和抑郁是两种不同的情感症状，但却时常合并存在，约
33%～95%的抑郁患者同时合并焦虑，约50%～70%肿瘤患
通信作者：董竞成，电子信箱：
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非药物补充替代医学治疗肿瘤患者的焦虑与抑郁的研究进展
徐一喆，杜懿杰，
董竞成复旦大学附属华山医院中西医结合科，
上海200040251··
