doi:10.16736/jki41-1434/ts.2021.01.001
锌制剂的发展及蛋白锌的应用现状The Development of Zinc Preparations and the Application Status of Protein Zinc
◎ 徐贵法
佩服是什么意思
（山东营养学会，山东 济南 250012）
XU Guifa
(Shandong Nutrition Society, Jinan 250012, China)
摘 要：锌是人体必需的微量元素，参与人体内多种酶及DNA的合成，对生命的健康及发育有着重要的生物学作用。本文综述了补锌制剂的4代发展过程，无机锌、简单的有机酸锌、酵母锌和蛋白锌。重点综述了蛋白锌的应用现状，包括蛋白锌在儿童改善食欲、促进生长发育、提高智力和提高免疫力，以及在生殖备孕人群提高精子数量和质量、缓解慢性前列腺炎、增加女性受孕率和降低早孕剧吐反应等方面的应用，通过分析可知，蛋白锌在各方面均取得了较好的治疗或辅助治疗效果。由此可见，蛋白锌作为新一代纯天然的补锌制剂，易吸收、口感好、安全性高，值得推广应用。
关键词：蛋白锌；生物利用率；儿童成长；生殖备孕
Abstract：Zinc is the esntial trace elements for human body, it participates in the synthesis of multiple enzymes and DNA in the human body, and plays an important biological role in the health and development of life. In this paper, the four generations of zinc supplements, including inorganic zinc, simple organic acid zinc, yeast zinc and protein zinc, were reviewed. This article reviews the effects of protein zinc in improving appetite, promoting growth and development, improving intelligence and improving immunity in children, as well as improving sperm quantity and quality, alleviating chronic prostatitis, increasing female pregnancy rate, and reducing early pregnancy hyperemesis Application, through analysis, it can be known that protein zinc has achieved good therapeutic or auxiliary therapeutic effects in all aspects. It can be en that as a new generation of pure natural zinc supplements, protein zinc is easy to absorb, tastes good, and has high safety, and is worthy of popularization and application.
qq技巧Keywords：protein zinc; bioavailability; child growth; reproduction and pregnancy
中图分类号：R151
锌是人体必需的14种微量元素之一，广泛存在于各组织器官，在人体的生命活动中发挥着重要的生物学作用。大量研究证实，锌与90多种酶的合成、200多种酶的活性相关，对3大营养物质的代谢、核酸
合成及DNA复制的调节、抗氧化系统和免疫系统的功能维持具有重要作用。锌缺乏会导致儿童生长发育迟缓、消化功能减退、免疫功能下降、智力障碍及夜盲症，导致成年人生殖腺功能不足、少精弱精、不孕不育等。另外，还会引起糖尿病、第二性征发育不良、阿尔茨海默症等疾病[1]。营养性锌缺乏已成为急需解决的问题之一。
1 锌的分布及需要量
锌在人体的组织和器官中分布广泛，肌肉、骨骼
作者简介：徐贵法（1948—），男，本科，教授；研究方向为营养与健康、功能食品。
中分布最多占85%，皮肤、肝脏和其他组织占11%，还有少量存在于血液中，锌含量高的器官和组织主要有肝脏、皮肤、前列腺、眼睛、毛发和指甲等。绝大部分的锌分布在细胞内部，细胞质、细胞器和专门囊泡（存储激素或消化酶等）内占50%，细胞核内有30%～40%，其余分布在细胞膜[2]。男性与女性的锌含量也有所不同，成年男子总含锌量约为2.5 g，成年女子仅为1.5 g。
据流行病学调查[3]，我国有30%～60%的儿童缺锌，营养性锌缺乏症在我国儿童中普遍存在，随着年龄的增长及饮食的复杂化，缺锌率有所下降，世界卫生组织（WHO）已将我国划分为中度缺锌的国家。
根据《中国居民膳食营养素参考摄入量》，正常人每日锌的需要量如下：6月龄以下2.0 mg，7～12月龄3.5 mg，1～3岁4.0 mg，4～6岁5.5 mg，8～10岁7.0 mg，11岁以上男性由10 mg递增至12.5 mg，女性则由11岁后的9.0 mg降低至18岁后的7.5 mg，成年男性对锌的需求量高于成年女性。
2 锌制剂的发展
人体自身不能产生锌，锌的摄入、吸收不足和代谢障碍均会引起锌缺乏。正常情况下可从膳食中摄取锌，含锌量较高的食物有红色肉类、动物内脏及海产品等，当严重缺乏时应及时通过锌制剂恢复体内锌元素水平，否则长此以往将引发一系列疾病。随着人们认识到锌的重要性，补锌制剂产品也在不断地发展更新，主要经历了4个阶段，从无机锌、简单的有机酸锌、酵母锌到蛋白锌。
2.1 无机锌
第1代补锌制剂是无机锌盐类，如硫酸锌、氯化锌、硝酸锌等，无机锌存在诸多缺点。①可与胃酸反应生成腐蚀性较强的氯化锌，对人体肠道产生刺激作用，常见的不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。②生物效价一般较低，《中国药学大辞典》提到，人体的吸收率仅为7%。③锌以离子存在时，会拮抗钙、铁、铜及锰等微量元素的吸收，长期服用此类制剂会导致贫血、缺钙等症状。④易与植物中的草酸、植酸、纤维素生成难溶沉淀物或不溶胶而影响吸收。目前这一代锌补充剂已基本被市场淘汰。
火影忍者佐助壁纸2.2 有机酸锌
第2代是简单的有机酸锌盐，如柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌和醋酸锌等，它们均为弱酸弱碱盐，电离程度有所降低，依然能与胃酸反应产生氯化锌，有恶心、呕吐等副作用，因此只能餐后服用来缓解对肠胃的刺激。有机酸锌盐相比于无机锌的吸收利用率有所提升，一般为14%[4]，但是与纤维素、植酸等的不溶反应及与微量元素之间的拮抗依旧存在，故服用时应避免摄入含植酸、纤维素较多的食物如枸橼汁、菠菜、韭菜和芹菜等。部分药物易与锌离子反应生成不溶性物质，如多价磷酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA）、青霉胺和四环素等，还应避免同时补充钙、亚铁离子制剂。
2.3 酵母锌
第3代产品为富锌酵母，有学者分析了其中锌的存在形态，结合在细胞壁上的有机锌为48%，胞内与蛋白质或多肽结合的锌为42%，虽然大大降低了游离锌离子的含量，但依旧有10%左右的无机锌吸附在酵母菌的表面，同时酵母菌的细胞壁严重阻碍了机体对营养物质的获取，吸收率未大幅提高，还存在口感较差、人体亲和性不好等缺点[5]。薛东桦等通过实验得出富锌酵母的吸收利用率为37.4%[6]。
2.4 蛋白锌
前3代锌制剂存在刺激肠胃、生物利用率低、口感不好等缺点。因此，研究安全性高、易吸收、口感
好的补锌制剂具有重要意义。目前，研究较多的是蛋白锌及氨基酸螯合锌，它们可通过小肠吸收氨基酸和多肽的途径直接被摄取，显著提高了利用率。氨基酸螯合锌一般通过合成法制备，纯化工艺复杂，副产物不明确，对人体存在未知风险[7]；而蛋白锌采用富锌鸡蛋技术制备，具有成分天然、口感好、安全性高等优点。蛋白锌作为第4代补锌营养制剂，有以下4方面特点。
2.4.1 稳定性好，无不良反应
富锌鸡蛋技术应用生物转化原理，将蛋鸡日粮中的锌盐通过鸡体内复杂的生化代谢过程，使锌富集在鸡的卵细胞中，从而获得蛋白质与锌元素天然配比的功能性鸡蛋。鸡蛋中含有大量蛋白质，蛋白质的羧基、羟基、氨基等基团能与锌离子紧密结合，在人体的胃肠道环境中保持较好的稳定性，因此在肠道内无刺激、无矿物质间的拮抗作用。并且鸡存在的自我保护与调节机制，可降低矿物质盐的毒副反应，锌元素经过生物体转化，安全性更高[8]。
2.4.2 亲和性好，消化率高
营养学中提到，食物中蛋白质的氨基酸模式与人体蛋白质氨基酸模式越接近，其必需氨基酸在体内的生物利用率就越高，反之则越低[9]。而鸡蛋的蛋白质氨基酸模式最为接近人体，消化率高达98%，因此，锌元素与鸡蛋的优质蛋白结合后，与人体的亲和性最好，自然也有很高的消化率。
2.4.3 生物利用率高
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摄入无机锌、有机酸锌后，锌离子只有与胰腺分泌的小分子蛋白配体形成络合物后才能被吸收，而蛋白锌的消化吸收则与普通蛋白或多肽的吸收代谢相似，可通过氨基酸或小肽的吸收途径直接被肠细胞吸收，运输到靶组织和酶系统中发挥作用，省去了锌离子吸收的一系列生化过程，提高了锌元素的吸收利用率。王德才等通过实验发现，缺锌大鼠对蛋白锌的生物利用率为硫酸锌的1.5～1.9倍，可更好地提高大鼠的锌储备水平[10]。
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2.4.4 提供额外营养补充
人体摄入蛋白锌后，在补充锌元素的同时，也增加了蛋白质、多肽和氨基酸的摄入，若在蛋鸡日粮中增加其他微量元素成分，可同步强化鸡蛋中硒、铁等重要营养元素的水平，具有同时补充多重营养的益处[11]。
由此可见，利用富锌鸡蛋技术制备的蛋白锌是目前最安全、高效的补锌制剂，它在锌缺乏症人群的营养补充及治疗上已有广泛应用。
3 蛋白锌在儿童群体中的应用
3.1 维持正常味觉和食欲
当锌缺乏时，会造成含锌的味觉素合成困难，味蕾小孔被增生及角化不全的舌黏膜上皮细胞阻塞，味
觉的敏感度下降；同时唾液腺中的碱性磷酸酶活性减弱，唾液分泌量减少，正常消化机能减退，临床表现为食欲缺乏，厌食，异食癖等症状。曾津等对儿童低血锌症临床分析发现，厌食、异食症在缺锌儿童中的发生率为52.2%，以1～3岁儿童为主，可能与该阶段辅食添加不当有关[12]。
有研究者观察了蛋白锌改善儿童偏食、厌食症180例的情况，30 d后统计得出，在15～20 d食欲改善明显、30 d时进食量恢复正常的显效患儿为76例；30 d时食欲改善明显、进食量未恢复正常的有效患儿为93例；30 d改善不明显的为11例，总计有效率为93.9%[13]。有研究发现，通过蛋白锌联合推拿治疗小儿厌食症发现，连续服用蛋白锌60 d后，治愈率为42.86%，总有效率达80.95%，患儿的体质明显提高，食欲明显增强，精神差、大便不调及磨牙等症状也得到明显改善；联合推拿治疗效果更佳，治愈率53.49%，总有效率达97.67%[14]。
3.2 促进生长发育
微量元素锌在儿童生长发育过程中发挥着重要的作用。①锌参与机体的DNA复制及RNA的转录等重要的生命活动。②参与成骨细胞、软骨细胞及成纤维细胞的分化过程。③参与碱性磷酸酶、骨钙素和胶原蛋白等因子的合成。④锌还是骨中钙化基质的重要组成部分，与骨的代谢活动密切相关，可调节骨骼的生长和发育。⑤锌还参与蛋白质、碳水化合物和脂类的代谢，促进营养物质的吸收利用。⑥更重要的是，锌还参与生长激素的合成与分泌，它的缺乏会引起儿童身材矮小、发育缓慢。孙雅军等对矮
身材儿童血清中的微量元素水平检测分析发现，他们的锌、铁、钙和镁含量均低于正常儿童，其中缺锌发生率为43.75%，排在各微量元素缺乏的首位，说明缺锌是身材矮小儿童一种常见的诱因[15]。
吴红波随机将246例矮小症患儿分为两组，对照组只使用生长激素治疗，治疗组则加用蛋白锌制剂，经过1年的治疗随访，两组患儿均未观察到任何明显的不良反应，且生长速率均优于治疗前。对照组的总计有效率为86.8%，治疗组的总计有效率为100.0%，临床疗效以生长激素和蛋白锌联合使用效果更佳[16]。
3.3 提升免疫力
有文献报道，营养性锌缺乏可能是小儿免疫力低下的主要原因。缺锌时会引起免疫器官胸腺、脾脏、肠系膜淋巴结重量明显减少，胸腺萎缩降低了胸腺素的活性和T淋巴细胞的活性及数量，可造成体液免疫减弱，免疫应答反应下降，抗体生成减少[17]。张巧安发现反复出现呼吸道感染的患儿全血锌水平明显低于健康小儿，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平也显著低于健康小儿，意味着患儿的锌元素水平与免疫力存在正相关[18]。
有学者研究了不同治疗手段对提高反复呼吸道感染儿童免疫力的作用，治疗组在常规抗感染治疗的基础上服用蛋白锌制剂和黄芪精口服液，服用3个月后，治疗组的总计有效率为96%，对照组的总计有效率44%，治疗后淋巴细胞CD3、CD4、CD8数量均明显升高，免疫球蛋白IgG、IgA显著升高（P＜0.
01）[19]。刘小莉等在对症治疗基础上加用蛋白锌制剂治疗婴幼儿病毒性感染腹泻，疗程14 d，加用蛋白锌制剂的治疗组总有效率为95%，其中有70%的患儿在用药24～48 h后大便性状恢复正常，每天排便次数低于2次，体征、症状消失；而对照组总有效率仅为70%，蛋白锌显著提高了治疗效果，提高了自身免疫力，同时锌元素还有抑制病毒复制的抗病毒作用[20]。
3.4 提升智力
锌是中央神经系统发育不可缺少的营养成分，例如大量的锌依赖酶和锌指蛋白参与大脑的发育，含锌金属硫蛋白-Ⅲ参与神经元的调节，锌还参与神经递
质前体的产生，部分锌依赖性的神经递质与大脑记忆功能密切相关。缺锌会使含锌酶的活性下降，影响机体正常代谢，例如，锌的缺乏使大脑内谷氨酸脱羧酶、谷氨酸脱氢酶活性下降，导致与学习、记忆正相关的兴奋性神经递质谷氨酸浓度降低，与之负相关的抑制性神经递质γ-氨基丁酸浓度升高。有文献报道，缺锌抑制神经细胞突触后膜NMDA的受体离子通道，从而抑制NMDA受体的-ON-CGMP-通路可能是影响中央神经系统发育和记忆学习能力的一个重要机制[21]。
股权合同有研究发现，对于轻度智力低下的患儿，服用蛋白锌制剂后，血锌含量基本恢复，智商、语言、操作和社会适应能力，经评估在治疗后均有显著性提高[22]。
山地玫瑰3.5 保护皮肤及黏膜
锌元素参与肝脏及体内的维生素A（V A）还原酶的生成，可促进V A的转化利用，而V A对皮肤黏膜有十分重要的作用，可维持上皮细胞的功能及完整性，提高创伤组织中胶原纤维的质量，加快伤口愈合，缓解肢端发炎。锌及V A还会影响糖蛋白的代谢，缺乏时常会出现皮肤干燥粗糙、上皮组织角化。
相关研究发现，复发性口腔溃疡患儿常规处理时加用蛋白锌进行辅助治疗，取得了满意疗效，32例患儿中有8例患儿在3 d时溃疡愈合，14例患儿于5 d 时溃疡愈合，有10例在1～3 d内疼痛减轻，7 d时溃疡愈合，所有患儿在随访的3个月内均未复发，治愈率为100%[23]。
3.6 保护视力
补锌对眼睛有益，也是因为锌与V A的密切关系，V A是维持和改善视力的重要物质。补锌可协同提升V A的疗效，还可减少VC的排泄量，对预防白内障有一定效果。
严菊花等探讨了钙锌制剂对儿童视力的影响，发现通过补充钙锌制剂，对于儿童血钙、视力等指标均有所改善，建议对生长发育迟缓的儿童在合理膳食的基础上应该适量补充强化锌钙制剂。蛋白锌制剂吸收好，无副作用，适于弱视患儿恢复视力使用[24]。
综上所述，蛋白锌对改善儿童厌食异食、身材矮小、弱视、难治性反复感染及智力低下等症状有明显效果。由此可见，天然生物制剂蛋白锌可作为临床用药或辅助补充剂，适宜缺锌患儿食用。
4 蛋白锌在备孕生殖人群中的应用
4.1 治疗弱精少精畸精
锌参与精子的生成、成熟和获能过程，与生殖系统的代谢活动密切相关。锌作为上百种酶的辅助因子，也影响着生殖器官中多种脱氢酶的活性，例如，可有效地激活超氧化物歧化酶，去除精子细胞的多余活性氧，抑制细胞膜的脂质氧化，保持生殖细胞的稳定性及通透性，从而使精子具有较好的活力。同时，锌还是钙镁依赖性核酸内切酶的抑制因子，锌缺乏可使此酶激活而诱发细胞凋亡，动物实验已证明缺锌能引起大鼠精子细胞凋亡；睾丸细胞的DNA含量显著降低，血清睾酮水平降低，精液量减少，进而影响睾丸的发育和功能；大鼠的异常精子增加，精子尾部变短，精子畸形率明显提高[25]。Chia等发现不育患者精液中的锌浓度明显比生育组低，且锌含量与精子的活动率、存活率及密度显著相关[26]。
韩文均等研究得出少弱精子症患者服用蛋白锌后对精液各项指标的改善，治疗3个月后，患者的精液量（P＜0.05）和精子的活动度、活动率、密度均有明显提高（P＜0.01）[27]。胡雷等研究得出用蛋白锌和其他中药制剂联合治疗少弱畸形精子症患者，用药12周即有显著变化，精子正常率由治疗前的21.54%±10.66%提升至治疗后的39.12%±19.97%[28]。降畸治疗虽然是一个较为缓慢的过程，但该方案精子的活力有明显的改善、畸形率有明显的下降，取得较满意临床效果。说明蛋白锌对提高少弱畸形精子症患者的精子数量和质量方面有良好的效果，可能是治疗男性不育症的一种有效方法。
4.2 治疗精液不液化
精液液化异常约占不孕症的10%。精液排出体外后，正常情况下只有短暂的凝固时间，其中的蛋白质等活性大分子物质在酶的作用下快速的分解液化，精子的环境得到改善，活动更加充分而达到受孕。精液中的液化因子有纤维蛋白酶、纤维蛋白酶原激活酶、糜蛋白酶、精氨酸酯水解酶以及黏液酰胺等，它们大部分由前列腺所分泌，而缺锌则会影响精液液化过程各种含锌酶的活性，致使液化迟缓甚至不液化。
沈新生等使用蛋白锌制剂治疗精液液化异常患者30例，连续服用30 d后，治愈了20例，临床总有效率达93.4%，未见任何副作用，液化时间显著缩短，精液质量也明显提高[29]。朱政衡等观察研究了程氏萆薢分清饮加味联合富锌蛋白片对精液不液化的疗效，166例精液不液化患者，治疗3个月后，治愈53例，显效68例，有效38例，无效7例，总有效率为95.8%，说明蛋白锌对辅助治疗精液液化异常是安全有效的[30]。
4.3 治疗前列腺炎
锌在前列腺和精液中的含量明显高于其他器官或体液，大约是血浆的100倍。张亚强等发现前列腺炎
患者的前列腺液锌浓度低于正常人，病情好转后锌浓度逐渐恢复正常，但好转后含锌量仍偏低的病例更易复发，说明前列腺液中的锌元素水平与前列腺的抗感染能力紧密相关[31]。
邓春华等在一项治疗前列腺炎的对照研究中提到，对照组给予常规的口服氧氟沙星6～8周抗菌治疗，治疗组则加服3个月的蛋白锌制剂。结果发现，治疗组比对照组的不适及疼痛、排尿和生活质量有明显的改善，且最大尿道闭合压明显降低（P＜0.05）[32]。缪智雄观察单独使用蛋白锌治疗慢性前列腺炎的临床效果，3个月后，53%的患者有主观症状改善，55%的患者有客观指标改善，说明口服蛋白锌能提高前列腺液中锌元素水平，可有效提升前列腺的抗感染能力，是一种可靠安全的慢性前列腺炎辅助疗法[33]。
4.4 治疗精索静脉曲张不育
精索静脉曲张在不育患者中的发生率为15%～40%，居男性不育病因的首位，精索静脉血液逆流、睾丸组织中毒和微量元素变化一直被认为是导致不育的重要因素。张卫兵等发现精索静脉曲张不育患者的静脉血和精浆中镉/锌的比值显著高于生育组（P＜0.01），意味着不育组镉的含量相对高、锌的含量相对低，镉含量升高可能是导致精索静脉曲张不育的一个重要原因，而锌与镉有明显的拮抗作用，锌可拮抗镉的毒性，补锌或许是改善精索静脉曲张不育的手段之一[34]。
将精索静脉曲张不育症患者经腹股沟精索静脉高位结扎后，口服不同药物观察对精子成活率及活力的影响，对照组每日服用维生素C、维生素E，治疗组则加用蛋白锌，术后3个月及6个月，治疗组的精子成活率及活力均明显优于对照组，说明蛋白锌可优化生殖系统的微量元素环境，是精索静脉曲张术后改善精子质量的一种有效辅助方法[35]。
4.5 治疗女性不孕吴哥城
锌含量直接影响着下丘脑-垂体-性腺轴的正常运行，而此轴与女性的卵泡发育、排卵、孕卵在输卵管中的运行及受精卵着床等重要的生殖过程密切相关，例如雌、孕激素受体本身为含锌蛋白质，参与生殖系统的各种生理功能调节。因此微量元素锌对女性的生殖生理尤其重要。
诊治有3年以上原发不孕史的70例女性不孕患者，症状伴有月经不调或不排卵，对照组使用中西医结合疗法，研究组则加服3～6个月的蛋白锌。结果发现，对照组35例患者中有25例月经恢复，出现排卵的7例，怀孕并正常分娩的有l例；而研究组35例患者中有30例月经恢复，出现排卵的15例，其中怀孕并正常分娩的有6例。说明蛋白锌有改善女性生殖生理的作用，可显著提高女性的排卵及怀孕率[36]。
4.6 治疗早期妊娠剧吐
妊娠剧吐的发生率为0.35%～0.47%[37]，少数孕妇频繁恶心、呕吐、不能进食，导致新陈代谢紊乱和体液失衡，同时伴有代谢性酸中毒，尿液中出现酮体，给孕妇的生活及孕儿的发育带来诸多不良影响。研究者观察到大多数妊娠剧吐患者的尿锌水平偏低，造成该现象的原因有很多，补充锌元素可促进妊娠剧吐患者的食欲改善，消化机能恢复，早孕反应减弱。对尿锌降低的妊娠剧吐患者使用蛋白锌和维生素B6联合治疗，服用3周后发现，呕吐改善及尿酮转阴率分别为97%和76%，显著优于单独服用维生素B6组，说明蛋白锌应用于治疗早期妊娠剧吐有很好的辅助作用[38]。
5 结语
微量元素锌是人体内上百种活性酶的辅助因子，尤其在核酸、蛋白质的合成代谢过程中发挥着重要的生物学作用。蛋白锌是一种理想的补锌剂，与传统的无机锌盐（如硫酸锌）和简单的有机酸锌盐（如葡萄酸锌）相比，具有生化稳定性高、人体亲和性好、生物利用率高、无毒副反应、适口性好、可缓解矿物质之间的竞争拮抗以及补充微量元素和蛋白质多重营养等优点。蛋白锌可改善儿童的食欲和味觉、促进机体发育和骨骼生长、促进创面愈合、提高免疫机能和提高智力，可改善生殖备孕人群的生殖机能、增加受孕率，在临床使用和辅助治疗上明显提高了治疗效果。由此可见，蛋白锌作为新一代天然的补锌制剂，值得推广应用。
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