局麻药的构效关系
一、概 述
临床上使用的局麻药大多数的胺基团为弱碱性叔胺类，即由氨（NH3）衍生而来，其中3个H由3个有机基团取代；只有个别局麻药（如丙胺卡因）的胺基团为仲胺类（NH2）。局麻药的分子几乎不溶于水，但是，由于它具有弱碱性，易于同酸结合形成盐，而易溶于水。因此，在制作局麻药时，通常要用酸滴定成盐制剂，而且多半是用盐酸，故局麻药偏酸性。
（一）分子结构
芳香族环(Aromatic Group)： 局麻药分子的头端，通常由苯甲酸或苯胺酸衍生而来。该部分具有亲脂性，使局麻药分子透过含有脂质的细胞膜。
胺基团(Tertiary Amine)： 局麻药分子的尾端，胺基团本身为非离子化疏水基团，当与酸结合成铵盐时，则具有亲水性。
中间链(Intemedate Bond)： 因其具有-COO- 基团，或者-NHCO- 基团，故又称为酯链，或
酰胺链。两端分别连接芳香族环和胺基团。其长度约为0.6~0.9nm。这样的长度不仅使药物分子内有适度的空间和稳定性，利于药物和细胞膜结合，而且对预计药物生物转运过程也有重要意义。
（二）药效相关的理化特性
亲脂性和亲水性：局麻药具有亲脂和亲水双重特性。其亲水性利于局麻药向神经膜附近转运；其亲脂性便于局麻药透过细胞膜，以便更多地和膜内H+结合，发挥阻滞神经冲动传导的作用，故为决定局麻药麻醉性能的重要因素。
此外，局麻药分子的亲水性和亲脂性，还受胺基团或芳香族环上面碳链（即烃基）的多少的影响：碳链增加，则其更具亲脂性（即脂溶性高），作用更强，时效更长；当然，毒性也随之增加。
蛋白结合：局麻药进入体内后，与血浆蛋白结合，作为局麻药暂时的储库。不仅如此，局麻药的脂溶性、作用强度和作用时效也同其与蛋白结合率之间存在正相关。一般而言，罗哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因等蛋白结合率比较高，因而脂溶性较强，作用强度大，时效长。
解离常数：局麻药盐溶液偏酸性，其盐酸盐水溶液pH=4~6。在此溶液中，局麻药部分解离，其中电中性（以BN或BN鲢鱼怎么做才好吃表示，B代表碱基，扎西尼玛的歌曲N为叔胺，表示叔胺的三价键）与带正电荷铵离子（B N+或BN+）之间有以下关系：
BN+HCl BNH++Cl- 或简化为：
BN+H+ BNH+ (1)
在正常生理范围pH中，局麻药进入体内，式（1）反应向左进行，即有较高浓度的BN，后者容易透过神经膜，在神经膜内与H+结合，以解离型[BNH+]作用于细胞内表面，产生阻滞作用。当反应时达到平衡时，根据质量作用定律可知：
Ka=[BN][H+]/[BNH+] (2)
式中Ka为局麻药的解离常数，[ ]表示浓度。= 号两侧取负对数，则得：
pKapH=log[BNH+]/[BN] (3)
式中pKa为局麻药的解离常数的负对数，表示20℃室温下，局麻药分子有50%解离时的局麻药的pH棉花图片大全。由式(3)可见，局麻药解离度，即[BNH+]和[BN]的高低或者二者的比例，取决于局麻药本身的pKa我与书和内环境河水怎么形容pH。pKa为各局麻药所固有。所以，内环境的变化便会影响[BNH+]/[BN]的比值，亦即影响局麻药的脂溶性和作用强度。
二、局麻药构效关系
同所有药物一样，局麻药也存在着构效关系，也就是药物化学结构和药物效应之间的关系。这个问题，是药物化学和分子药物学多年来探讨的基本理论问题。
决定药效的主要因素有二个：其一，药物必须以一定的浓度到达作用的部位，才能产生应有的药效。其二，药物要和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化；而药物要和受体发生作用则依赖于药物的特定化学结构。当然药效也受代谢和转运的影响。
许多用于临床的药物，在其化学结构上存在着异构现象。局麻药也不例外。
（一）药物的异构体
总的来说，分为结构异构体和立体异构体两大类。结构异构是分子式相同，分子中的原子或基团连接顺序不同。立体异构只是分子中的原子或基团在空间的排列方式不同而产生的异构现象。顺反异构和对映异构均属于立体异构。对映异构是互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的立体异构。
● 结构异构体：分子式相同，分子中的原子或基团的排列或连接顺序不同，所构成的同分异构体称为结构异构体（如吸入麻醉药安氟烷，异氟烷）。
● 立体异构体：分子式及分子中各原子或基团在空间的排列方式不同而产生的异构现象。又分为几何异构体、光学异构体及构象异构体。
✧ 几何异构：如顺式构型及反式构型，或分别用Z构型及E构型表示。比如肌松药：阿曲库铵：短效非去极化，大剂量释放组胺。
顺式阿曲库铵：强效中时效，大剂量亦不释放组胺。
✧ 光学异构 即下文的对映异构。
✧ 构象异构 分子内各原子或基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，为构象异构。如环己烷的船式及椅式构象。
构型（Configuration）：连有四个不同基团（或原子）的碳原子，称为手性碳原子。连于手性碳原子的基团在空间的排列称为分子的构型，如L型及D型。
构象（Conformation）：环绕一个或几个单链旋转，而产生的分子中各原子或基团的不同空间排列形式称为构象，如船式及椅式。
（二）偏振光和旋光性
这里，我只能简单地向大家作一介绍，因为我也是初次学习。凡是具有物理知识尤其光学知识的人都应该知道，光波的振动方向与传播方向（前进方向）相互垂直，我们叫这种波为横波。当普通光通过一个电气石晶片（偏振的透镜或尼科尔（Nicol）棱镜）时，一部分光就被挡住了，只有振动方向与棱镜晶轴平行的光才能通过；即对振动方向不同的光呈选择性吸收，相应于晶体某一方向上的光振动易被吸收，而与之垂直方向上的光振动则很少被吸收。这种现象叫做二向色性。峨眉金顶这种只在一个平面上振动的光也就是透过二向色性晶体的光称为平面偏振光，简称偏振光（见下图）。
偏振光
当平面偏振光通过手性化合物溶液（如乳糖或葡萄糖等旋光性溶液）后，偏振面的方向就被旋转了一个角度。这种能使偏振面旋转的性能称为旋光性(Optical Activity)。（下图）
a 表示旋转的角度
虚线 表示旋转前偏振光振动的方向
实线 表示旋转后偏振光振动的方向
旋光度检测
能使振动面旋转的物质，叫做旋光性物质；振动面所改变的角度，就叫做旋光度。面对光线入射方向观察，振动面向顺时针方向旋转的物质，叫做右旋体，以d(拉丁文dextro 右的缩写)为符号；反之，叫做左旋体，以l (拉丁文laevo 左的缩写)为符号。另外，还可以分别用+和-表示右旋体和左旋体。一对对映体，旋光性相反，理化性质均相同，而生物活性截然不同；一对对映体等量的混合物即左旋右旋各占50%（50：50）称为外消旋体。用dl或 表示。内消旋体、外消旋体均无旋光性。熔点、密度等物理性质常有差异。彼此不成镜像关系的立体异构体叫非对映体。非对映体间熔点、沸点和溶解度等物理性质都不相同。
前面提到对映异构，这里再作进一步叙述：两种药物的分子结构，好比是镜子内的物象和镜子外实物的关系一样。彼此又不能重合的立体异构。所以称为镜像体，镜像异构(或对映体，对映异构，Enantiomers)。产生对映异构现象的结构依据是手性。通常指左右手互为镜像与实物关系，彼此又不能重合的现象称为手性。镜像体有两个绝对手性原子构型，即纯左旋和纯右旋，分别用 “S”（拉丁文sinister，左字的字首）和 “R”（拉丁文rectus，右字
的字首）表示。R、S构型是指手性原子的构型与对映体的旋光方向（+、-）无直接联系:旋光方向是由旋光仪测得；R构型可以是右旋，也可以左旋；外消旋体写成（±）-、（RS）-、dl-。
（三）手性
在讨论对映异构时，人们常用手性这个概念。人们把物体与它的镜象不能重合这种特性叫手性。这种情况与左右手的关系相似，故借用描述。具有手性的分子亦即不能与其镜像重合的分子称为手性分子。许多化合物分子具有手性。手性分子必定旋光，旋光的分子必定是手性的，存在对映异构体。反之，非手性分子必定不旋光，不旋光的分子必定是非手性的分子，不存在对映异构体。非手性分子有镜像关系，但两者能重合，有对称面。
三、左旋局麻药
自1963年酰胺类长效局麻药布比卡因（Bupivacaine）应用于临床以来，其惊厥剂量（甚至次惊厥剂量）所引起严重心律失常、心室纤颤、心搏骤停等心脏毒性反应屡见报道。至1980年前后，布比卡因的心脏毒性愈来愈受到临床重视。所以，人们希图寻求一种临床作
用特点与布比卡因类似，而心脏毒性显著小的新局麻药。经过几年间大量动物实验和初步临床研究观察，符合这一要求的新的酰胺类长效局麻药罗哌卡因（Ropivacaine）首先由瑞典化学家Ekenstam领证照片合成，于1986年用于临床，1996注册正式批准临床应用，其上市用的商品名为耐乐品（Naropin®）。2000年，左旋布比卡因问世。目前国内左旋布比卡因有两种产品：一种是贵公司，江苏恒瑞制药生产的0.75%左布，速卡；一种是珠海民彤制药生产的0.5%左布，伊捷卡。
布比卡因的毒性
局麻药在高剂量使用或疏忽的情况下进入血管，具有潜在的毒性。主要的毒性作用表现在CNS和心血管系统。通常情况下，早期的表现和症状由CNS毒性引起，而严重的心肌衰竭则是在局麻药高血浆浓度时出现。通常，局麻药系统毒性直接同它的麻醉效能相关。1979年，有意外将布比卡因注入血管，而导致心肌传导阻滞、室性心律和心血管衰竭死亡的报道。还有布比卡因引起心搏停止而复苏困难事件发生。因此，长效药局麻药如布比卡因比短效药的潜在毒性大。
其心血管毒性表现为：传导系统抑制；S-T段改变，室性心律紊乱，心搏骤停。
心脏意外多发生在高钾血症，高CO2血症或其他酸中毒等情况下。这些毒性反应发生后，复苏工作通常较为困难。
大部分布比卡因导致死亡的例子主要是在剖宫产术中，多发生在应用0.75%浓度进行硬膜外阻滞的情况下。因此，在美国FDA对于产科麻醉不主张应用0.75%浓度的布比卡因。在这里仅提醒大家注意。
（一） 计算机联锁系统布比卡因的异构体
下面是卡波卡因，罗哌卡因，布比卡因，左旋布比卡因四种局麻药的化学结构式：
卡波卡因 罗哌卡因（纯左旋）
