·皮肤美容·
米诺环素联合他克莫司软膏及红光治疗玫瑰痤疮样皮炎疗效观察
李晓欣 ，徐 峰2，乔丽1，王瑞艳1，李晨曦1，田 燕1*
(1.空军特色医学中心皮肤科，北京，100142；2.北京市昌平区医院泌尿外科，北京，102200)
【摘 要】目的 观察米诺环素联合他克莫司软膏及红光治疗玫瑰痤疮样皮炎的疗效和安全性。方法 将入选的66例玫瑰痤疮样皮炎患者随机分为两组，治疗组（33例）第一个30天口服米诺环素胶囊，第二个30天外用他克莫司软膏，前60天均接受红光照射治疗(2次/周)。对照组（33例）第一个30天口服米诺环素胶囊，第二个30天外用他克莫司软膏，不进行红光照射治疗。观察期为90天，分别在第60天及第90天评价疗效及安全性。结果 两组在第60天主观、客观及总评分差异均无统计学意义(P ＞0.05)，但在第90天两组主观、客观及总评分差异均有统计学意义(P ＜0.05)；治疗组及对照组第60天是有效率分别为81.8%和69.7%，差异无统计学意义(c2=3.26,P ＞0.05)，第90天时有效率分别为93.9% 和48.5% ，差异
有统计学意义(c2=30.72,P ＜0.05)；治疗组及对照组反跳率分别为6.1%及69.7%，差异有统计学意义(c2=28.40，
P ＜0.05)。两组患者均未见严重不良反应。结论 米诺环素联合他克莫司软膏及红光治疗玫瑰痤疮样皮炎
效果好；不良反应轻微；红光治疗能降低治疗反跳率，延缓复发。
【关键词】 玫瑰痤疮样皮炎，红光，光调节作用，米诺环素，他克莫司软膏 DOI：10.19593/j.issn.2095-0721.2021.03.018冬奥会金牌获得者
Clinical efficacy and safety of minocycline combined with tacrolimus ointment and red light in treating rosaceiform dermatitis
LI Xiao-xin 1, XU Feng 2, QIAO Li 1,WANG Rui-yan 1,LI Chen-xi 1,TIAN Yan 1*
（1.Department of dermatology, Air force characteristic medical center, Beijing City, 100142, China ; 2.Changping District Hospital , Beijing City, 102200, China ）
[ABSTRACT] Objective To evaluate the efficacy and safety of minocycline combined with tacrolimus ointment and red light in the treatment of rosaceiform dermatitis. Methods 66 patients with rosacea dermatitis were randomly divided into two groups, treatment group(n=33) took minocycline capsule in the first 30 days,tacrolimus ointment in the cond 30 days,and accepted red light therapyin the total 60 days (twice a week).The control group(n=33) received minocycline capsules for the first 30 days and tacrolimus ointment in the cond 30 days without red light therapy.The obrvation period
was 90 days,and efficacy and safety were evaluated on the 60th and 90th day respectively.Results There were no statistically significant differences in subjective,objective and total scores between the two groups on the 60th day(P ＞0.05),but there were statistically significant differences on the 90th day (P ＜0.05).on the 60th day,the effective rates of the treatment group and the control group were 81.8% and 69.7% respectively,the difference was not statistically significant(c2=3.26,P ＞0.05),but on the 90th day,the effective rates were 93.9% and 48.5% respectively,the difference was statistically significant (c2=30.72,P ＜0.05).The bounce rate of the treatment group and the control group were 6.1% and 69.7% respectively,the difference was statistically significant(c2=28.4,P ＜0.05).No rious adver reactions were obrved in both groups. Conclusion Minocycline combined with tacrolimus ointment and red light is effective in the treatment of rosacea dermatitis,the adver reactions were mild,and red light therapy can reduce the bounce rate and delay the recurrence.
[KEY WORDS] rosaceiform dermatitis,red light, photoregulation, minocyline, tacrolimus ointment
基金项目：中华医学会-欧莱雅中国人健康皮肤研究项目（S2015121426）
通讯作者：田燕，Email：******************
任职发言
玫瑰痤疮样皮炎(Rosaceiform dermatitis)又叫蠕形螨病，由于蠕形螨是人体皮肤的常驻微生物，因此此病属于机会性感染性疾病，尤其常见于全身或局部免疫功能缺陷的患者[1]。局部皮肤免疫功能缺陷的最常见原因是长时间外用糖皮质激素，此外，外用钙调磷酸酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂也可引起玫瑰痤疮样皮炎[2,3]。近年来，不法商家利用爱美者
求美的急切心理，生产非法添加糖皮质激素的化妆品，致使面部激素依赖性皮炎患者较前增加，表现为面部出现红斑、丘疹、脓疱、脱屑、毛细血管扩张、表皮萎缩，伴灼热、刺痛、瘙痒、紧绷等不适感。本病的临床特征与激素依赖性皮炎类似而略有不同，主要表现为以红斑、丘疹、脓疱等皮肤感染为主的症状，又与玫瑰痤疮的中心分布不同，本病更倾向于分布于整个面部，并且有比较明确的糖皮质激素用药史。
笔者在2019年1月1日-2020年12月31日期间门诊中符合入选要求的66人进行回顾性分析，总结口服米诺环素联合外用他克莫司软膏及红光治疗玫瑰痤疮样皮炎的临床疗效与安全性。现报告如下：
1 资料与方法
1.纳入标准与排除标准：
纳入标准：①年龄18-60岁；②客观症状有明显的红斑、丘疹及脓疱，伴或不伴有毛细血管扩张、潮
红、脱屑、色素沉着或表皮萎缩；③主观症状有皮肤灼热、瘙痒、疼痛、干皱感或紧胀感；④面部有糖皮质激素使用史，停用糖皮质激素后原有皮损复发或加重；⑤依从性好，能随访至3个月；⑥知情并自愿参加本研究，本研究经本院伦理委员会批准。
排除标准：①对米诺环素或他克莫司软膏过敏；
轴对称ppt②患有心脏病、肿瘤、精神疾患或其他重大疾病者；
③患有银屑病；④患有光敏性疾病；⑤怀孕、哺乳或半年内有生育计划的；⑥依从性差，不能按时门诊治疗者。
1.2 方 法
1.2.1分组
根据患者治疗情况分为两组：治疗组（米诺环素联合他克莫司软膏及红光治疗）及对照组（米诺环素胶囊联合他克莫司软膏）。其中治疗组33人，年龄18-60岁，平均年龄（32.35±4.25）岁，病程1月-7年，平均（2.53±0.66）年；对照组33人，年龄18-60岁，平均年龄（31.86±3.58）岁，病程2月-6.5年，平均（2.38±0.75）年。两组患者在年龄及病程上的差异无统计学意义（P＞0.05），两组具有可比性。1.2.2治疗方法
两组患者均口服米诺环素胶囊（商品名；玫满，惠氏制药产）50mg bid，共30天，待脓疱消退后外用0.1%他克莫司软膏（商品名：普特彼，丹麦利奥公司产）治疗，每日2次，共30天。治疗组同时接受LED红光治疗（Ominlux，波长633nm，能量密度为 126J/cm2，英国产），20min/次，2次/周，共16次，治疗期间禁用含糖皮质激素药物，避免食用酒类、辣椒等刺激性食物，避免日光暴晒。
1.2.3 疗效评定标准
在试验第60天及90天，分别对客观评价指标、主观评价指标、疗效指数及有效率进行统计分析。
(1) 主观评价指标: 灼热、瘙痒、疼痛、紧张感等临床症状，程度以4分制，无症状为0分，有症状为1分，有症状能耐受者为2分，症状剧烈，影响生活者为3分。
(2)客观评价指标：根据患者皮损(包括红斑、丘疹、脓疱) 情况4 级评分，无、轻、中和重分别计为 0、1、2、3 分。
(3)疗效指数及有效率：疗效指数=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%（痊愈：疗效指数≥90%，显效：90%＞疗效指数≥60%；进步：60%＞疗效指数≥20%；无效：疗效指数＜20%）。有效率：有效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100% 。
(4)反跳情况：反跳为治疗结束后第30天(即治疗第90天)皮损积分较治疗结束时增加。
1.3统计学分析
采取SPSS 25.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用c2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2 结 果
2.1主观症状评分
治疗组与对照组患者治疗前后主观症状评分在第60天时差异没有统计学意义（P＞0.05），第90天时分别为0.36±0.49和1.03±0.39，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1.
2.2 皮损评分
治疗组与对照组患者治疗前后皮损评分在第60天时差异没有统计学意义（P＞0.05），第90天时分别为0.39±0.50和1.30±0.53，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2.
2.3总评分
治疗组与对照组患者治疗前后总评分在第60天时差异没有统计学意义（P＞0.05），第90天时分别为0.91±0.88和2.33±0.60，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3.
2.4有效率
治疗组与对照组患者治疗前后有效率在第60天时分别为87.9%与69.7%，差异没有统计学意义（χ2=3.26，P＞0.05），第90天时有效率分别为93.9%和27.3%，差异有统计学意义（χ2=30.72，P ＜0.05）。 见表4。
2.5反跳现象
治疗结束后第30天(即治疗第90天)，治疗组有2例出现反跳（6.1%），23例在停药后皮损继续好
眼球出血怎么办
2.7 典型案例见图1-23 讨 论
糖皮质激素依赖性皮炎的发病机制包括变应性和非变应性两个方面[4]。如：抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)；降低糖皮质激素与GR-α(糖皮质激素受体α)的亲和力［5］；使局部一氧化氮(NO)堆积，停药后诱发毛细血管异常扩张；抑制成纤维细胞增殖，减低胶原和酸性粘多糖的合成及黏附力；损伤皮
肤屏障功能，活化各种炎性细胞因子并诱发微生物感染[6]。
玫瑰痤疮样皮炎的发生与皮肤屏障功能受损，蠕形螨感染有密切的关系，治愈的首要条件是停用含有糖皮质激素的药物或者化妆品，同时给予抗感染及抗炎治疗。一项随机双盲的临床试验显示口服多西环素40mg/日与米诺环素100mg/日16周，疗效及安全性无明显差异，但米诺环素在提高患者生活质量及缓解期方面优于多西环素[7]。虽然米诺换素对脓疱等炎症性皮损效果好，但是不能完全解决玫瑰痤疮样皮炎的全部症状。他克莫司软膏是非激素类抗炎药物，具有较强的局部抗炎作用，可部分逆转因长期外用激素所致的不良反应[8-10]，促进皮肤胶原的合成和皮肤屏障的恢复, 该药不仅可代替激素类制剂的抗炎作用, 并能部分改善长期外用激素所致的皮肤屏障破坏，减少经皮水分丢失（TEWL）和降低皮肤金黄色葡萄球菌的定植[8,9,11]。有研究表明，外用他克莫司软膏治疗激素依赖性皮炎的总有效率与疗程无关，疗程4周即可以获得稳定且明显的效果，疗程继续延长，有效率升高不明显；然而反跳现象与疗程呈负相关，疗程16周反跳率明显降低[12]。然而，虽然他克莫司对红斑、脱屑起效较快，但是对脓疱疗效差，甚至有可能因对局部的免疫抑制而使脓疱加重[3,13]。故我们选择先口服米诺环素100mg/日30天，在脓疱消退后再外用0.1%他克莫司软膏作为基础治疗。
红光属于低能量激光，其对生物组织具有光刺激或光调作用，这在细胞水平、动物及人体的研究中均得到证实［14-16］。红光还能促进成纤维细胞的胶原合成，覆盖扩张的毛细血管；改善局部血液循环，加快血流，减轻水肿，对内皮细胞的增殖可能具有促进作用，利于机体的新陈代谢；由于穿透力
强，能促进炎症介质的清除，加速局部渗出物的吸收，并增强白细胞的吞噬功能，以促进消炎、消肿［17］。
有研究发现，红光治疗激素依赖性皮炎与强脉冲光疗效相当，副作用轻微［18］，红光还能很好的改善皮肤敏感性，其热刺激作用可抑制皮肤末梢神经的病理性冲动，具有较好的止痒作用。
综上所述，以米诺环素联合他克莫司软膏为基础，辅以红光治疗玫瑰痤疮样皮炎有充分的理论基
表1 两组患者治疗前后主观症状评分比较 (
x s !)
组别例数
治疗前
治疗第30d
治疗第60d
治疗第90d
治疗组33 2.52±0.51 1.48±0.510.79±0.420.36±0.49＊对照组
蜻蜓怎么折
33
2.48±0.57
1.52±0.57
0.82±0.64
1.03±0.39
注：＊代表p ＜0.05，两组差异有统计学意义
表2 两组患者治疗前后皮损评分比较 (x s !)
组别例数
治疗前
治疗第30d
治疗第60d 治疗第90d
治疗组33 2.15±0.62 1.42±0.500.79±0.420.39±0.50＊对照组
33
2.12±0.60
1.42±0.50
成都高校
0.76±0.44
火荆
1.30±0.53
注：与对照组相比，＊ P ＜0.05。
表3 两组患者治疗前后总评分比较 (x s !)
组别例数
治疗前
治疗第30d
治疗第60d 治疗第90d
治疗组33 4.67±0.99 2.91±0.84 1.58±0.560.91±0.88＊对照组
33
4.61±0.86
2.94±0.70
1.58±0.66
2.33±0.60
注：与对照组相比，＊ P ＜0.05。
表4 两组患者临床疗效比较
组别例数
痊愈
显效
有效
无效
有效率( % )
治疗第60d 治疗组331284087.9对照组33
23
10
69.7
治疗第90d 治疗组338231193.9＊对照组
33
9
21
3
27.3＊
注：与对照组相比，＊ P ＜0.05。
转，8例与停药时评分无变化；对照组23例出现反跳（69.7%），10例与停药时评分无变化。两组在治疗结束后30天反跳率差异有统计学意义（χ2=28.40，p ＜0.05）。
2.6不良反应
口服米诺环素胶囊后有3人出现轻度头晕、乏力，未予处理，均在3-5日内缓解。外用他克莫司软膏后有25人出现不同程度的瘙痒、灼热感、红斑加重或刺痛，多数患者可耐受，其中有5例患者首次用药后灼痛或刺痛明显, 局部冰敷可缓解症状，症状均于1周后消失, 此后未再出现类似不良反应。红光照射初次治疗时有2人自觉光线刺眼，眼罩外使用黑色遮光胶带加厚可缓解，再次治疗时未出现自觉不适。
础。我们的研究结果显示，米诺环素联合他克莫司软膏及红光治疗玫瑰痤疮样皮炎疗效好，能显著改善患者的红斑、丘疹、脓疱及自觉症状，安全性高；红光治疗能够降低患者停药后的反跳现象。做好玫瑰痤疮样皮炎的疾病管理，预防复发是关键，除了避免继续使用含有糖皮质激素的产品外，指导患者合理使用医学护肤品，避免人为诱发疾病也很关键。
参 考 文 献
[1]Fujiwara S,Okubo Y,Irisawa R,et al.Rosaceiform dermatitis
associated with topical tacrolimus treatment[J].J Am Acad Dermatol,2010,62(6):1050-1052.DOI：10.
1016/j.jaad.2009.01.029
[2]Dessinioti C,Antoniou C.The“red face”:Not always rosacea[J].
C l i n
D e r m a t o l,2017,35(2):201-206.D O I：10.1016/
j.clindermatol.2016.10.015
[3]Lubbe J, Stucky L,Saurat JH. Rosaceiform dermatitis with follicular
Demodex after treatment of facial atopic dermatitis with 1% pimecrolimus cream[J].Dermatology, 2003,207(2):204-205.
DOI：10.1159/000071800
[4]Hengge UR,Ruzicka T,Schwartz RA,et al.Adver effects of topical
glucocorticosteroids[J].J Am Acad Dermatol,2006,54(1):1-15.
DOI：10.1016/j.jaad.2005.01.010
[5]吴景良.面部激素依赖性皮炎皮损中糖皮质激素受体α和β的
表达及意义[J].天津医药,2009,37(6):479-481.DOI：10.3969/ j.issn.0253-9896.2009.06.015.
[6]Yeom M，Kimsh SH，lee B，etal．Oral administration of
glucosylceramide ameliorates inflammatory dry-skin condition in chronic oxazolone-Induced irritant contact dermatitis in the mou ear[J].J Dermatol Sci,2012,6(2):101-110.DOI：10.1016/ j.jdermsci.2012.05.009
[7]Liden MMD,Ratingen AR, Rappard DC, et al. DOMINO,doxycycline
40 mg vs. Minocycline 100 mg in the treatment of rosacea:a
randomized,single-blinded, noninferiority trail,comparing efficacy and safety[J].Br J Dermatol.2017,176(6):1465-1474. DOI：
10.1111/bjd.15155
[8]Simon D,Vassina E,Braathen LR,et al.Immunopharmacological
effects of topical tacrolimus in atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol,2004,113(2):S334.DOI：10.1016/j.jaci.2004.01.710 [9]Beck LA.The efficacy and safety of tacrolimus ointment:a clinical
review[J].J Am Acad Dermatol,2005,53(2Suppl2):S165-S170.
DOI:10.1016/j.jaad.2005.04.059
门庭若市什么意思
[10]Freeman AK,Serle J,VanVeldhuin P,et al.Tacrolimus ointment in
the treatment of eyelid dermatitis[J].Cutis,2004,73(4):267-271.
DOI:10.1007/978-3-662-10209-1_4
[11]Kyllonen H,Remitz A,Mandelin JM,et al.Effects of 1-year in-
termittent treatment with topical tacrolimus monotherapy on skin collagen synthesis in patients with atopic dermatitis[J].Br J Dermatol,2004,150(6):1174-1181.DOI:DOI：10.1111/j.1365-2133.2004.06017.x
[12]徐贤挺，林晓敏，许洁.0.1%他克莫司软膏不同疗程治
疗面部糖皮质激素依赖性皮炎的临床观察[J].中华皮肤科杂志,2011,44(12):885-887.DOI：10.3760/cma.
j.issn.0412-4030.2011.12.022
[13]Antille C,Saurat JH,Lübbe,Jann.Induction of rosaceiform
d e r m a t i t i s d u r i n g t r e a t m e n t o f f a c i a l i n f l a m m a t o r y
dermatos with tacrolimus ointment[J]. Archives of
D e r m a t o l o g y,2004,140(4):457-460.D O I：10.1001/
archderm.140.4.457
[14]Teuschl A,Balmayor ER，Redl H，et al．Phototherapy
with LED light modulates healing process in an in vitro scratch-wound model using 3 different cell types[J].
Dermatol Surg,2015,41(2):261－268.DOI：10.1097/ dss.0000000000000266
[15]Trajano ET，da Trajano LA，Dos Santos Silva MA，et al
．Low-level red lar improves healing of cond-degree burn when applied during proliferative pha[J].Lars Med Sci,2015,30(4):1297－1304．DOI：10.1007/s10103-015-1729-
2.
[16]de Vasconcelos Cato MH，Nonaka CF，de Albuquerque RL Jr，et
al．Effects of red lar,infrared,photodynamic therapy,and green LED on the healing process of third-degree burns:clinical and histological study in rats[J].Lars Med Sci, 2015,30(1):421－428．DOI：10.1007/s10103-014-1687-0
[17]李春香，谢华丽，傅佩芳，等.红光照射辅助治疗急性炎症性皮
肤病的疗效观察[J]。岭南皮肤性病科杂志,2009,16(5):312-314.
doi:10.3969/j.issn.1674-8468.2009.05.016.
[18]王竞，刘斌，栾琪，等.强脉冲光与红光治疗糖皮质激素依赖性
皮炎临床疗效分析[J]，中华皮肤科杂志,2012,45(3):205-207.
doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2012.03.018.
图1 典型案例1 治疗前后比较图2 典型案例2 治疗前后比较
