•168窑西南国防医药2021年2月第31卷第2期Hippo-YAP信号通路与心肌梗死后心力衰竭研究进展
张晶，刘金武，张正义
「关键词1H ip p o-Y A P信号通路;Y e s相关蛋白；心肌梗死；心力衰竭
中图分类号R541.4 文献标识码A
文章编号1004-0188(2021)02-0168-03 doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2021.02.023
心力衰竭(H F)是各种心脏结构或功能性疾病导致心功能不全的一组综合征，具有高发病率和高死亡率，目前 仍是心血管疾病死亡的重要原因，其中冠心病是心力衰竭的首位病因，约50%继发于心肌梗死，急性心肌梗死后由于供血供氧缺乏，部分心肌凋亡坏死，心肌细胞代偿性肥大、纤维化，引起心室重构，使心肌收缩力明显减弱导致心排血量急剧降低，诱发急性心力衰竭甚至心源性休克「|]。虽 然介人诊疗技术、外科手术和溶栓药物等再灌注治疗的应用使急性心肌梗死患者病死率显著下降，但随后可发生不同程度的心室重构，启动心力衰竭的病理生理过程，而心力衰竭进展又加重心室重构，两者互相促进，形成恶性循环「21。目前心肌梗死后心力衰竭的治疗方式主要有冠脉血运重建、神经内分泌拮抗治疗(如血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂)等，但部分患者仍预后不良「31。由于 心肌细胞缺乏自我修复能力，心肌梗死后功能性心肌细胞丢失导致心输出量受损，最终发生心力衰竭。因此，刺激心肌细胞增殖和心脏修复仍然是很有吸引力的治疗目标。
H ip p o-Y A P信号通路是近年来发现的一条参与调控器官大小及细胞增殖、凋亡和分化的重要信号通路，在心脏发育、生长、疾病和再生过程中具有重要调控作用「41。研究发现，针对H ip p o-Y A P信号通路的干预，对于目前开发心力衰竭的心脏修复和再生治疗策略具有巨大的潜力「\本文
综述了H ip p o-Y A P信号通路与心肌梗死后心力衰竭的相关研究进展，并对其研究前景进行展望，以期寻找新的药物治疗靶点，为改善患者的预后增加更多治疗选择。
1 Hippo>Y A P信号通路
H ip p o-Y A P信号通路最初在果蝇中发现，从低等到高等动物都具有高度保守性，是一条由一系列蛋白激酶和转录因子组成的激酶链，在调控器官大小、组织稳态及再生等多种生理过程中发挥重要作用，其失调则会导致机体发育异常和肿瘤等疾病发生，参与疾病发生发展等病理过程、 哺乳动物H ip p o-Y A P信号通路的核心组件包括：哺乳动物无菌20样激酶1/2(M S T1/2)及其共因子萨尔瓦多(S A V)、大肿瘤抑制激酶1/2(L A T S1/2)及其调节蛋白M O B激酶激活因子1(M O B1)、效应器Y e s相关蛋白(Y A P)及其类似物含P D Z结合基序的转录共激活因子(T A Z)共三部分组成。M S T与S A V结合，磷酸化L A T S，而L A T S可使Y A P磷酸化，导致Y A P移出细胞核并被蛋白酶系统降解失去转录
作者单位:730030兰州，兰州大学第二临床医学院（张晶，刘金武）曰兰州大学第二医院全科医学科(张正义）
通信作者：张正义，E-m ail:*****************活性m。Y A P是转录共激活因子，缺乏D N A结合域，通过与D N A结合转录因子T E A域(T E A D)家族成员1~4相互作用而启动转录，当H ip p o-Y A P信号通路被抑制时，Y A P 去磷酸化，转位人核与转录因子T E A D等结合调控下游基因转录，促进细胞增殖和抑制细胞凋亡「81。H ip p o-Y A P途径的失调与肿瘤及多种系统疾病的发生有关，了解H ip p o-Y A P信号通路的调控及其在心脏发育和疾病中的最新进展，在心肌损伤后通过干预H ip p o途径以增强心肌修复和再生，是减少心肌纤维化和增加患者生存率的关键「91。
2Hippo-Y A P信号通路调节心脏发育与生长
H ip p o-Y A P信号通路在抑制心肌细胞增殖中起重要作用，其缺陷会引起心肌细胞增殖、小梁扩张和致密心肌增厚，导致心脏明显扩大「101。Y A P在心脏生长调节中是H ip p o-Y A P信号通路的关键下游效应因子，通过多种机制调节心脏生长和心肌细胞增殖。心脏发育早期Y A P失活将导致致死性心肌发育不全和心肌细胞增殖减少。相反，激活Y A P可增强心肌细胞增殖引起心脏过度生长「11]。Y A P-T E A D相互作用是心肌细胞中Y A P促有丝分裂活性所必需的，Y A P与T E A D结合可刺激细胞增殖「121。研究表明，心脏S A V失活导致茁-连环蛋白易位进人细胞核并上调经典W n t途径靶基因，茁-连环蛋白仅与核非磷酸化Y A P形成复合物，Y A P/茁-连环蛋白分子之间通过核相互作用，限制心肌细胞增殖并控制心脏大小「131。活化的Y A P 还可通过刺激胰岛素样生长因子(IG F)信号轴调控心脏生长，IG F-1有促进心肌细胞生长和抑制纤维化的作用「141。另 外，Y A P激活心肌细胞中I G F信号传
导途径，还可导致糖原合酶激酶3茁(G S K-3茁)失活，使其下游底茁-连环蛋白含量增加，而茁-连环蛋白是心脏生长的正性调节剂。表明 Y A P是控制心肌细胞增殖的重要效应分物子，并且是将I G F、W n l和H ip p o-Y A P信号传导途径与心脏生长发育紧密联系的纽带「151。
3 Hippo-Y A P信号通路与心肌梗死运的成语
H ip p o-Y A P信号通路在介导氧化应激诱导的细胞死亡中起重要作用。缺血/再灌注(I/R)导致心肌细胞死亡，主 要是由于活性氧(R O S)的产生，当R O S释放到心肌细胞环境中时会发生氧化应激。叉头框转录因子O(F o xO)是多种细胞类型中抗氧化应激的关键介质，通过激活抗氧化剂、抗凋亡和自噬相关基因来促进心肌细胞抗氧化应激。心肌细胞中氧化应激的诱导促进F o x O1表达增加，通过对抗氧化剂过氧化氢酶(C A T)和锰超氧化物歧化酶(M n S O D )的
西南国防医药2021年2月第31卷第2期•169•
上调而减少R O S的产生和细胞死亡『'H ip p o-Y A P信号通路可调节F o x O l介导的抗氧化应激反应，当Y A P被激活时，Y A P和F o x O l在抗氧化剂基因的启动子上形成功能复合物即Y A P-F o x O l，并刺激其转录。而由H ip p o激活引 起的Y A P失活则抑制F o x O l活性并降低抗氧化剂基因的表达。在I/R的情况下，M S T1/2的激活会抑制Y A P-F o x O l 复合物活性，通过下调C A T和M n S O D导致氧化应激增加而诱导细胞凋亡和死亡。相反，Y A P表达可防止I/R的伤 害，恢复抗氧化能力，减
少心肌细胞凋亡和心肌梗死[|71。研 究表明，Y A P的缺乏会导致慢性心肌梗死后心肌细胞死亡增加，加剧慢性心肌梗死后的损伤，而心梗后心肌细胞中特异性Y A P激活可以减轻心肌缺血引起的损伤，改善心功能并提高生存率，激活Y A P或其下游效应因子，可能成为改善心肌梗死预后的有效策略[l8]。古代嫔妃等级表
4Hippo>Y A P信号通路与心肌梗死后心力衰竭
H ip p o-Y A P信号通路可阻止成人心肌细胞增殖和再生，在人类心力衰竭中被上调。因此抑制H ip p o-Y A P途 径可能对心肌梗死后心力衰竭患者具有治疗益处。心脏严重依赖线粒体产生的A T P促进心肌收缩，这些线粒体需要发挥最佳功能保持心肌线粒体池的整体功能完整性，需 要识别并去除衰老、受损或患病的单个细胞器。这些过程统称为“线粒体质量控制（M Q C)”™。M Q C基因P a rk2是 Y A P的靶基因，对心脏修复至关重要[l4]。P a rk2编码参与M Q C的泛素连接酶，是一种回收受损线粒体的监测机制，P a rk2被募集到受损的线粒体中，通过线粒体途径挽救受损的线粒体™。研究表明，条件性敲除S A V的心肌梗死后心力衰竭小鼠(S alvC IK O)模型中P a rk2被上调[2l]。S a lvC K O 模型中诱导出了修复性基因程序，该程序具有增加瘢痕边界血管分布，减少心脏纤维化和恢复心脏泵送能力的功能。用编码S A V的病毒对心肌梗死后心力衰竭进行基因治疗，可抑制H ip p o-Y A P途径，产生有效的应激反应，并 逆转心力衰竭[22]。研究发现，Y A P缺陷小鼠中心肌细胞凋亡增加和心肌细胞增殖过程受损导致心肌细胞丢失增加，最终导致心肌梗死加重及发生心力衰竭[23]。H ip p o-Y A P途 径的敲除可通过激活Y A P促进心肌细胞再生、血运重建、改善心脏功能和减少心脏纤维化[24]。因此，
抑制H ip p o-Y A P信号通路可逆转心肌梗死后心力衰竭，为治疗重度心力衰竭提供了新的方法。
5 小结
心肌梗死目前已成为心力衰竭的主要病因，且发病率逐年增加，心肌梗死后心力衰竭往往为重度心力衰竭，预 后较差，严重影响患者生存质量，已成为临床医生面临的一大挑战。因此，心肌梗死后心力衰竭的预防及治疗至关重要，深人研究其发病机制，寻找新的药物治疗靶点，探索有效治疗手段具有重要意义。研究表明，H ip p o-Y A P信号通路在心肌梗死后心力衰竭的发生发展过程中具有重要作用，阻断H ip p o-Y A P信号通路可逆转重度心力衰竭。但 目前H ip p o-Y A P信号通路在心血管领域的作用机制研究仍然不足，且H ip p o-Y A P信号通路与其他重要通路及分子存在相互作用及联系，具体机制较为复杂。H ip p o-Y A P 信号通路在心肌梗死后心力衰竭中的确切发病机制尚不十分清楚，需要进一步加大研究，以期为心肌梗死后心力衰竭的诊断、治疗及预后提供新的有效策略，使患者得到更多获益。
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(收稿日期:2021-01-02)
bFGF在男性生殖系统的表达及作用研究
崔宁宁，刘一朝，姚美静，刘敏袁王宇婧，母慧袁艾庆燕
[关键词1碱性成纤维细胞生长因子；生殖系统；睾丸；精子；前列腺
中图分类号R697 文献标识码A
文章编号 1004-0188(2021)02-0170-03 doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2021.02.024
成纤维细胞的生长依赖于成纤维细胞生长因子(fib ro b la s t g ro w th fa c to rs,F G F)。F G F是一种
通过憐酸分离酶和纯化反应得到的活性化学物质[1]，在长期的研究中人们已经发现了 23种F G F，并按照主要的生理功能和化学反应途径可分为内分泌型和旁分泌型。其中内分泌型主要包括F G F15/F G F19、F G F21和F G F23，旁分泌型主要包括F G F1-F G F14、F G F16-F G F18、F G F20 和 F G F22[2\ 它们在结构上都与其人体分泌有着密切的交互相关性[3]。F G F家族 成员与伤口的愈合和修复、血管生成、胚胎发育及细胞的生长分化等多种生物学功能有着密切联系[4]。碱性成纤维细胞生长因子(b a sic fib ro b la s t grow，lh fa c to r,b F G F)直接诱导细胞形态改变的发生和细胞分化，是目前最有力的有丝分裂原之一[5]。b F G F的化学功能和药理作用主要体现在，平滑肌细胞生长发育和进行组织修复两个主要方面，它的 生长功能主要是指它可以不断促进平滑肌细胞组织内皮皮层细胞，生长游走和抑制平滑肌外皮细胞的生长增殖，并以此为组织基础来达到充分发挥上述两种功能〜。就 现有发现来看,b F G F的生物学效应虽然尚未完全研究清楚，但它的影响已体现在诸多方面，尤其是在生殖领域, b F G F已经成为了人们重点关注的对象之一。笔者就b F G F对男性生殖健康的影响及疾病的预防和治疗方面
基金项目：延安大学大学生科技创新训练项目（2019236)；教育 部大学生科技创新训练项目（201910719024)
作者单位院716000陕西延安，延安大学医学院（崔宁宁，刘一 朝，姚美静，刘敏，王宇婧，母慧）；延安大学医学院组胚教研室 (艾庆燕）
通信作者：艾庆燕，E-mail:****************进行综述。
1 b F G F的分子结构去你家玩好吗
b F G F是等电点呈碱性(P I=9.6)且分子量约为16.5k D a 的单链蛋白质。由1984年B o h le n等从垂体中提取获得，并 测得b F G F中的一种含有146个氨基酸残基。随后B o h le n 又从组织提取液和
c D N A克隆中发现氨基端延伸的含不同数目残基的b F G F，这提示不同b F G F的翻译起始位点不同。从拷贝分子基因生物学的角度分析来看，b F G F的基因 为单分子拷贝基因，由3个外显子和2个内含子共同连接构成。b F G F的染色体D N A被转录成7K b、3.7K b、有时为
1.4K b的m R N A，这些m R N A只能从脑中检出。
2 bFG F受体及信号通路
F G F在机体内分布广泛，它与细胞表面的酪氨酸激酶受体/成纤维细胞生长因子受体(fib ro b la s t g ro w th fa c to r re c e p lo rs,F G F R)结合可以使细胞发生一系列的反应。
b F G F存在两种不同类型的分子受体，分别是高亲和力分子受体、低亲和力分子受体。高亲和力的磷酸蛋白受体与分子b F G F相互协同帮助地在细胞内进行结合并形成一个二聚体后，胞内的酪氨酸激酶
在该二聚体受体区域的构象状态也会随之发生改变，从而激活酪氨酸激酶，之后磷酸化磷脂酶会产生C r l(P L C-r l)，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(P IP 2) 被激酶转化而成为甘油酯(D G)和三磷酸肌醇(IP3)，即双信使受体、D G是磷脂和Ca2+依赖的蛋白激醇C的内源性激活剂,IP3信使可调节Ca2+的通透，两者联合导致Ca2+由内 源中释放。而低亲和力的受体辅助参与b F G F与高亲和力
