综 述
内分泌联合靶向用药在激素受体阳性晚期乳腺癌中的研究进展
龚 攀，赵德重，刘若冰，王子男，郑 斌 (昆明医科大学附属延安医院乳腺外科，云南 昆明 650051)
[关键词] 内分泌治疗；靶向治疗；激素受体；晚期乳腺癌基金项目：昆明市卫生科研课题项目[项目编号:2019-04-13-002]通讯作者：郑 斌
激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一个重要部分，它与其他乳腺癌一样，严重地威胁着女性患者的生命㊂目前，内分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治疗选择㊂但最近几年，随着CDK4/6及其他相关的内分泌耐药靶点的研究，让一些内分泌类药物可以联合各种靶向药物用于临床治疗，使得HR+晚期乳腺癌患者的疗效比内分泌单用大大提高，为乳腺癌患者的治疗提供了更多的选择㊂本文从HR +晚期乳腺癌内分泌联合靶向药物的治疗研究方面的最新进
展进行综述㊂
激素受体阳性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受体且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]㊂内分泌药物治疗仍然是这类型乳腺癌患者的标准治疗方法，降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险[2]㊂而随着内分泌的
家常清蒸螃蟹的做法长期治疗，仍有30%左右的乳腺癌患者由于内分泌抗性而复发从而进展成转移性或晚期乳腺癌[3]㊂因此，晚期乳腺癌患者的肿瘤复发㊁转移和药物耐药问题一直备受关注，如一些内分泌药物耐药主要与PI3K /AKT /mTOR 信号通路相关[4]，此外还有几种细胞内信号通路的改变，包括与细胞周期失调有关(CDK4/6)的信号通路与内分泌药物耐药性有关[5]㊂近年来，已有许多研究和临床试验结果表明内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物，可显著提高HR+晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期(progress free survival,PFS)及改善预后㊂这些联合治疗方案被各大治疗指南推荐，并逐渐运用于临床上治疗㊂在这里，我们针对HR+晚期乳腺癌患者当前最新的内分泌联合靶向治疗方法进行综述㊂1 内分泌治疗现状
当前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(他莫昔芬等)，芳香酶抑制剂(AI 类阿那曲唑㊁来曲唑㊁依西美坦)和选择性雌激素受体下调剂(SERD，氟维司群)[6]㊂近年来，内分泌治疗仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治疗选择㊂然而，随着各种内分泌药物的耐药和晚期乳腺癌患者的复发㊁转移的问题逐渐出现，内分泌药物的单用方案越来越不能解决相关问题㊂
2 内分泌联合靶向治疗进展
2.1 内分泌联合CDK4/6抑制剂：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中肿瘤生长的主要促进剂，与雌激素受体途径的激活密切相关，而细胞周期失调跟癌细胞增殖有密切的关系[7]㊂已
经确定,CDK4/6在驱动细胞从细胞周期的G1期发展到DNA 合成(S)期方面起着至关重要的作用，而CDK 抑制剂可抑制上述细胞发展过程，从而调节细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖[8]㊂目前，主要的CDK 4/6抑制剂有三种帕博西尼(palbociclib)㊁瑞博西尼(ribociclib)㊁玻玛西尼(abemaciclib)，在乳腺癌患者中进行了许多研究和临床试验㊂已经证明，与单独的内分泌治疗相比，在内分泌治疗中添加CDK 4/6抑制剂可显著改善患者的PFS 及预后[9]㊂在PALO⁃MA-1实验中的结果显示，在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼联合来曲唑对比来曲唑单独使用，后期实验随访发现联合用药患者的无疾病进展生存期明显延长[10]㊂另外的PALOMA-2实验中也得到证实，帕博西尼联合来曲唑可明显改善患者的PFS [11]㊂而MONALEESA-2实验是比较了瑞博西尼联合来曲唑与安慰剂联合来曲唑，结果显示瑞博西尼联合来曲唑的中位PFS 有明显增高，并且在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的妇女中耐受性良好[12]㊂MON⁃ARCH-3试验则评估了玻玛西尼联合非甾体芳香化酶抑制剂(AI)作为晚期乳腺癌的一线初始治疗有效，显著改善了疾病的无进展生存期和客观缓解率，并证实患者的安全性可耐受[13]㊂在一项有关的乳腺癌三期试验中，比较了帕博西尼联合氟维司群与氟维司群单用的组合，发现可明显改善患者的PFS(9.5vs4.6个月)[14]㊂一项三期试验评估了ribociclib 与内分泌疗法(包括来曲唑，阿那曲唑，他莫昔芬和氟维司群)的组合，研究结果发现二药联合后可显著改变PFS，而药物联合后的毒性可耐受[15]㊂在MONARCH 2III 期临床试验(NCT02107703)中，与激素受体阳性(HR+),HER2阴性晚期乳腺癌患者相比，玻玛西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群相比显著改善了无进展生存期(PFS)㊂这项研究结果显示与安慰剂加氟维司群相比，玻玛西尼加氟维司群显着延迟了疼得失之患
痛和其他患者反馈的症状(包括疲劳㊁恶心㊁呕吐)以及与健康相关的预后[16]㊂与其他两种抑制剂相比，玻玛西尼在结构上
是最不相似的，还对其他CDK激酶表现出更广泛的选择性,
除了诱导G1细胞周期停滞外，还可以通过其他作用机制发挥
如何缓解头晕作用，而且玻玛西尼联合用药对女性患者治疗更有独到效
果[17]㊂这些研究证据都预示了内分泌联合CDK4/6抑制剂比内分泌单独治疗更有益处,CDK4/6抑制剂联合用药，逐渐成
为晚期HR+乳腺癌患者的新治疗选择㊂
2.2 内分泌联合mTOR抑制剂：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调节各种基本细胞过程，包括蛋白质合成㊁生长㊁代谢㊁衰老㊁增值㊁自噬等，位于PI3K/Akt/mTOR信号通路下游[18]㊂目前主要的mTOR抑制剂有依维莫司和西罗莫司，其次还有mTOR复合体型抑制剂visturtib㊂在HR+/HER2-患者中，已经或正在研究依维莫司基于其他内分泌治疗的组合，包括与来曲唑㊁氟维司群㊁他莫昔芬；在一项BOLERO-2研究中显示，使用依西美坦联合依维莫司与单独使用依西美坦相比较，结果显示明显延长了药物联合使用组的PFS[19]㊂此外，在一项MANTA2期随机临
床试验研究中，比较了氟维司群加上visturtib与氟维司群加上依维莫司与单独使用氟维司群用于激素受体阳性乳腺癌的患者中，其结果显示氟维司群加上依维莫司比氟维司群加上vis⁃turtib或氟维司群单用的中位PFS明显更长(12.3vs8.0vs 7.6个月)，而未能证明氟维司群加上visturtib有明显的益处[20]㊂所以对于晚期HR+乳腺癌患者来说，内分泌联合mTOR抑制剂可能较内分泌单药治疗更有效果㊂
2.3 内分泌联合PI3K抑制剂:PI3K是PI3K/Akt/mTOR信
号通路中的一个信号靶点,PI3K途径的异常激活与肿瘤细胞
不受控制的增殖和耐药性密切相关[21]㊂在HR+乳腺癌中, PIK3CA癌基因突变很常见，其突变率几乎达到了45%左右，而且与内分泌药物耐药性有密切关系[22]㊂目前的PI3K抑制剂主要有(pictilisib㊁buparlisib㊁alpelisib㊁talisib)㊂FERGⅠ试验是研究关于氟维司群联合pictilisib与氟维司群联合安慰剂治疗AI耐药的HR+的乳腺癌患者，结果显示两组的PFS无明显差异(6.6vs5.1个月)，即使是否考虑到PIK3CA突变的影响㊂另外亚组结果分析表明，如果ER+和PR+患者同时接受pictilisib联合氟维司群，他们的疾病进展可能性降低了56%[23]㊂而Balga J则研究比较了buparlisib联用氟维司群与氟维司群加安慰剂的疗效，结果显示buparlisib联用氟维司群具有明显的益处[24]㊂另一实验结果也表明buparlisib可以联用来曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中，并体现出不错的治疗效果，特别是那些晚期
出现内分泌耐药的患者[25]㊂此外，其他的关于PI3K抑制剂的实验研究(如NCT02088684, NCT02684032等)正在进行中，相信后续的实验会未研究提供更多的具有说服力的证据㊂
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2.4 内分泌联合AKT抑制剂:AKT是一种丝氨酸苏氨酸激
酶，也称为蛋白激酶B(PKB)，是PI3K信号通路中的关键生
长调节剂，但PI3K途径的异常激活会启动促增殖的AKT信
号传导，从而导致细胞增殖,AKT过度活化是常见现象，并与ER+乳腺癌的内分泌抵抗有关[26]㊂所以，抑制AKT信号也成为HR+乳腺癌治疗的新的选择㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的实验较少㊂在Ⅰ期临床实验中,AKT抑制剂(MK-2206)联合内分泌治疗表现出适度的临床活性[27]㊂随后的Ⅱ期临床实验是在PIK3CA突变的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206，但实验结果显示MK-2206没有增加阿那曲唑对PIK3CA突变的ER+乳腺癌的疗效[28]㊂最近在NCI-MATCH试验中，观察到AKT抑制剂(Capivartib)单用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的临床疗效，且允许继续加入内分泌治疗[29]㊂目前,AKT抑制剂联合内分泌治疗的其他实验正在进行，相信在不久之后，会有更多的令人满意的结果出现㊂
3 其他治疗
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联合其他信号通路抑制剂：现在还有一些关于联合抑制血管内皮生长因子信号通路㊁抑制IGF/IGFR㊁MAPK信号通路(FGFR抑制剂)的研究㊂来自GBG51和CALGB40503实验汇总分析，内分泌治疗中添加贝伐单抗可增加整体的PFS和内分泌敏感性患者的PFS，但也会增加其他药物毒性[30]㊂在一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究中发现,FGFR抑制剂联合芳香化酶抑制剂似乎有更好的临床获益[31]㊂目前，这些内分泌联合靶向的实验正在进行当中，相信会有更好的结果出现㊂
4 未来展望
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随着越来越多的新型的靶向药物被开发出来，并被证实和批准上市进入临床应用，如CDK4/6抑制剂,mTOR抑制剂等，各大治疗指南(NCCN㊁CSCO等)都推荐把内分泌联合CDK4/6抑制剂㊁内分泌联合mTOR抑制(依维莫司)作为HR +晚期乳腺癌患者的新型治疗选择㊂另外针对ESR1㊁PIK3CA 和Akt1等基因突变的靶向治疗也正在试验研究中，但HR+晚期乳腺癌患者的治疗方案仍旧面临许多难题，如何选择最佳的联合治疗方案，如何选择联合药物的前后使用顺序以及联合用药出现的药物毒性和患者是否能够耐受㊂在联合治疗的基础上，通过对已知的特定靶点的抑制提高了乳腺癌晚期患者的疗效，改善了患者的预后，将成为HR+晚期乳腺癌的肿瘤精准治疗的新模式㊂
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[收稿日期:2020-02-28 编校：李晓飞]
供给侧结构性改革背景下建立区域PICC 导管维护网的SWOT 分析
耿 艺，陶诗琪，杨明莹，赵喜娟，钱阳凤，王 娅 (昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650000)
[关键词] 供给侧改革;PICC ；导管维护;SWOT 分析通讯作者：杨明莹
SWOT 分析最早由美国旧金山大学管理学教授Weihrich 于1982年提出，将研究对象相关的内部优势(strengths,S)和劣势(weaknessa,W )㊁外部机会(opportunities,O )和威胁(threats,T)相互匹配并加以分析，从而选择最佳的战略方法㊂SWOT 分析最初多被用于管理领域，近年来在卫生领域的应用逐渐增多㊂在我国，区域PICC 导管维护网尚处于起步阶段，本文旨在通过SWOT 分析，结合国家供给侧结构性改革发展战略，探讨国内建立PICC 导管维护网存在的机遇与挑战，并提出相应的建议对策㊂1 供给侧结构性改革
读夏洛的网有感供给侧结构性改革的概念来源于经济学理论，其重点在于使供给体系更好地适应需求结构的变化[1]㊂在我国健康卫生服务领域中，长期存在着优质医疗卫生资源供给不足与人民群众日益增长的医疗服务需求之间的矛盾，形成供需不平衡㊁供给质量不高等供给侧结构性问题[2-3]㊂‘ 健康中国
2030”规划纲要“提出，要推动健康服务供给侧结构性改革，卫生行业要主动适应人民的健康需求，优化要素配置和服务供给，满足人民不断增长的健康需求[4]㊂医疗服务作为健康卫生服务的重要组成部分，提升医疗服务体系整体效能，实现基层医疗服务可及性，是促进 健康中国”发展进程，改善我国医疗服务供给能力的重要环节[5]㊂供给质量不高㊁不能满足需求是基层医疗服务的突出表现㊂医务人员作为医疗服务的重要载体，护士学历不高㊁知识结构搭建不完善㊁专科护理能力欠缺是基层医疗卫
生机构普遍存在的问题㊂近年来，国家卫生部门对护理队伍发展高度重视，如何整合优质护理资源，建立以三级医院为主体的帮扶体系，带动基层医疗卫生机构提高护理服务能力，以满足基层地区患者的专科性护理需求，逐渐充实及平衡基层医疗服务供给尤为重要㊂
2 区域PICC 导管维护网
经外周静脉置入中心导管(peripherally inrted central catheter,PICC)具有方便安全㊁操作简单㊁机械性损伤较小㊁置管时间长㊁感染率较低等优点，是中心静脉植入风险最小的有效装置，在长期化疗肿瘤患者中应用广泛[6]㊂我国行业标准‘静脉治疗护理技术操作规范“中提出,PICC 导管在治疗间歇期间应至少每周维护一次[7]㊂在治疗间歇患者常需带管离院，离院期间仍需定期对导管进行维护并监测臂围㊁观察穿刺点及周围皮肤完整性㊁检查导管是否移位等㊂在我国,PICC 维护主要分为返院维护和社区维护，社区维护既能让患者免于奔波，又可降低维护成本，值得在全国范围内广泛开展和应用[8]㊂由此可见，包括社区医院在内的基层医院在偏远地区PICC 带管患者治疗间歇期的导管维护中起着至关重要的作用㊂然而，由于基层地区PICC 维护点较少，地区分布不均等因素，患者难以在 家门口”的医疗机构进行维护，常奔波返回原置管医院维护，使化疗后患者的身体负担和经济负担加重㊂PICC 置管后主要依靠护士进行日常维护，其对PICC 维
护相关知识的认知及态度直接影响着维护质量㊂区域PICC 导管维护网是以上级医院为一级网点，基
层医院包括社区医院为代表的医疗机构为二级网点形成的一种PICC 导管维护体系㊂通过对各二级网点联络员进行定期集中培训考核㊁技术指导等使基层护理人员具备PICC 导管维护能力，以期满足置管患者对导管的护理需求，降低农村及偏远地区置管患者并发症㊁提高患者满意度，提高患者健康水平及生活质量㊂在当今供给侧结构性改革的大背景下，区域PICC 导管维护网被证明能有效推进分级诊疗制落实及合理配置医疗资源，许多地区已尝试建立了三级医院-基层医院-患者三位一体的PICC 维护网[9]㊂建立区域PICC 导管维护网不仅能加强各级医疗单位之间的交流，还能充分发挥包括社区医院在内的基
