·综 述·下丘脑的代谢与能量平衡调控功能研究进展
苏志洁１ 王炳蔚１ 刘佳瑞１ 张健维１ 孙 正２ 刘 迪３ 李 晶３ 郑瑞茂１，４，５，６，△
（１北京大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，
Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＢａｙｌｏｒＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ；３北京大学第三医院检验科；
４北京大学神经科学研究所；５教育部神经科学重点实验室；６国家卫生健康委员会神经科学重点实验室，北京１００１９１）
摘要 下丘脑是调控代谢稳态与能量平衡的关键脑区，对摄食、营养素代谢、机体水平衡、基础代谢、体温、生理节律等代谢相关功能发挥核心调控作用，维系机体异化作用与同化作用平衡。近年来，随着神经科学技术的发展，下丘脑参与代谢调控的神经核团、神经通路、及其机理被深入研究，
并揭示出一系列重要的新发现。这些新发现，对深入理解肥胖及相关代谢疾病发病机制具重要意义。值得注意的是，下丘脑功能失调，与肥胖、二型糖尿病等代谢疾病发病密切相关。本文综述近
年来有关下丘脑调控代谢和能量平衡研究进展，以期深入了解下丘脑调控代谢和能量平衡的神经
与分子机制，并为相关疾病的诊疗提供新信息。
关键词 下丘脑；代谢调控；神经通路；肥胖症
中图分类号 Ｒ３３；Ｑ４２；Ｑ４９３
ＨｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＥｎｅｒｇｙＢａｌａｎｃｅ ＳＵＺｈｉ Ｊｉｅ１，ＷＡＮＧＢｉｎｇ Ｗｅｉ１，
未插入扬声器ＬＩＵＪｉａ Ｒｕｉ１，ＺＨＡＮＧＪｉａｎ Ｗｅｉ１，ＳＵＮＺｈｅｎｇ２，ＬＩＵＤｉ３，ＬＩＪｉｎｇ３，ＺＨＥＮＧＲｕｉ Ｍａｏ１，４，５，６，△（１Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆＡｎａｔｏｍｙ，ＨｉｓｔｏｌｏｇｙａｎｄＥｍｂｒｙｏｌｏｇｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；２Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＢａｙｌｏｒＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，
Ｔｅｘａｓ，ＵＳＡ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ；４ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＲｅ
ｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；５ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｏｆＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ；６ＫｅｙＬａｂｏ
ｒａｔｏｒｙｆｏｒＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｏｆＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｉｓａｋｅｙｂｒａｉｎｒｅｇｉｏｎｆｏｒｃｅｎｔｒａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｃｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｅｎｅｒｇｙ
ｂａｌａｎｃｅ，ａｎｄｉｔｐｌａｙｓｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｓｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓｏｆｎｕｔｒｉｔｉｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｆｏｏｄｉｎｔａｋｅ，ｗａｔｅｒｈｏｍｏｅｏｓｔａ
ｓｉｓ，ｂａｓａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｂｏｄｙｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍ，ａｎｄｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｂａｌａｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｃａ
ｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄａｎａｂｏｌｉｓｍ．Ｉｎｔｈｅｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｅｍｅｒｇｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｓｏｆｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄｍｅ
ｔａｂｏｌｉｓｍｂｏｏｓｔｔｈｅｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓｏｆｎｏｖｅｌｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｕｃｌｅｉａｎｄｎｅｕｒａｌｐａｔｈｗａｙｓ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙｃｏｎ
ｔｒｉｂｕｔｅｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｍｅｔ
ａｂｏｌｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎｏｔａｂｌｙ，ｔｈｅｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｉｓｖｉｔａｌｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｔｈｅｏｂｅｓｉｔｙ，ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ａｎｄｏｔｈｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｔｈｅ
ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｓｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｗｉｔｈａｎｅｍｐｈａｓｉｓｏｎ
ｐｒｏｇｒｅｓｓｍａｄｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｆｏｒｐｒｏｖｉｄｉｎｇｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｙｗｈｉｃｈｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ
ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｅｎｅｒｇｙｂａｌａｎｃｅ，ａｎｄｔｈｅｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ｄｉｓｅａｓｅｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ；ｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ；ｎｅｕｒａｌｃｉｒｃｕｉｔｓ；ｏｂｅｓｉｔｙ
国家自然科学基金（８１４７１０６４；８１６７０７７９；８１８７０５９０）；北京市自然科学基金（７１６２０９７）；国家重点研发计划项目（２０１７ＹＦＣ１７００４０２）；北京大学优秀青年人才引进计划科研启动基金（ＢＭＵ２０１４０３６６）；京津冀基础研究合作项目基金（Ｈ２０１８２０６６４１）资助课题
△通信作者 ｒｍｚｈｅｎｇ＠ｐｋｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
下丘脑是调控代谢稳态与能量平衡的关键脑区，对营养素代谢、摄食、机体水平衡、基础代谢、体
温、生理节律等功能发挥核心调控作用，维系机体异化作用与同化作用平衡。下丘脑位于背侧丘脑下方，并围绕第三脑室下半侧壁和底壁；其体积约为
４ｃｍ３，占脑容积０．３％；其可分４区：（１）视前区
（ｐｒｅｏｐｔｉｃｒｅｇｉｏｎ），位于视交叉前缘；（２）视上区（ｓｕ ｐｒａｏｐｔｉｃｒｅｇｉｏｎ），位于视交叉上方；（３）结节区（ｔｕ ｂｅｒａｌｒｅｇｉｏｎ），位于灰结节内及其上方；（４）乳头区
（ｍａｍｍｉｌｌａｒｙｒｅｇｉｏｎ），位于乳头体内及其上方。下丘脑内参与代谢与能量平衡调控的核团，主要包括：弓状核（ａｒｃｕａｔｅｎｕｃｌｅｕｓ，ＡＲＣ）、室旁核（ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕ ｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ，ＰＶＨ）、腹内侧核（ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＶＭＨ）、背内侧核（ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＤＭＨ）、及外侧下丘脑（ｌａｔｅｒａｌｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｒｅａ，ＬＨＡ）等。下丘脑的解剖位置、分区，及主要核团，总结如图１（１Ａ：人类下丘脑，１Ｂ：小鼠下丘脑）
。
图１ 下丘脑解剖位置、分区，及主要核团
ＡＲＣ＝ａｒｃｕａｔｅｎｕｃｌｅｕｓ，弓状核；ＤＭＨ＝ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，下丘脑背内侧核；ＬＨＡ＝ｌａｔｅｒａｌｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｒｅａ，外侧下丘脑；ＰＯＡ＝ｐｒｅｏｐｔｉｃａｒｅａ，视前区；ＰＨ＝ｐｏｓｔｅｒｉｏｒｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｒｅａ，下丘脑后区；ＰＶＨ＝ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ，室旁核；ＳＣＮ＝ｓｕｐｒａｃｈｉ ａｓｍａｔｉｃｎｕｃｌｅｉ，视交叉上核；ＳＯＮ＝ｓｕｐｒａｏｐｔｉｃｎｕｃｌｅｕｓ，视上核；ＶＭＨ：ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，下丘脑腹内侧核
下丘脑代谢调控功能异常，会导致代谢紊乱与代谢疾病。如，肥胖、２型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征等。目前，肥胖及其相关代谢疾病发病率呈全球激增趋势，已带来严重健康问题和社会忧虑，因此，探究下丘脑调控代谢和能量平衡的机理，不仅对深入理解肥胖及相关疾病的发病机理具重要意义，亦对寻找治疗肥胖与相关疾病的有效新靶点，具重要价值。
一、调控代谢与能量平衡的下丘脑神经核团与脑区
下丘脑核团，可感知并整合机体营养与代谢状态信号，再经神经和体液途径，调控摄食行为及营养物质代谢。现将这些核团，总结如下。
（一）弓状核（ａｒｃｕａｔｅｎｕｃｌｅｕｓ，ＡＲＣ） 弓状核代谢相关神经元主要分为两类：（１）ＮＰＹ／ＡｇＲＰ神经元，简称ＡｇＲＰ神经元，合成和分泌神经肽Ｙ（ｎｅｕ ｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ，ＮＰＹ）及刺鼠相关蛋白（ａｇｏｕｔｉｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，ＡｇＲＰ），其兴奋后的效应，为提高食欲、增加摄食、下调基础代谢率；（２）ＰＯＭＣ／ＣＡＲＴ神经元，简
称ＰＯＭＣ神经元，合成和分泌前阿黑皮素原（ｐｒｏ ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ，ＰＯＭＣ），其兴奋后的效应，为降低食欲、减少摄食，上调基础代谢率。ＡｇＲＰ神经元为饥饿敏感神经元，活化该神经元，可启动摄食行为（Ｋｒａｓｈｅｓ等．２０１４）。新发现的可激活ＡｇＲＰ神经元的途径总结如下：（１）尿苷二磷酸（ｕｒｉｄｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓ ｐｈａｔｅ，ＵＤＰ）通
过激活ＡｇＲＰ神经元，促进摄食。肥胖患者血浆Ｕ
ＤＰ含量升高，作用于ＡｇＲＰ神经元嘌呤受体６（ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ６，Ｐ２Ｙ６），以激活
ＡｇＲＰ神经元，促进摄食［１］
；（２）β Ｏ连 Ｎ 乙酰氨基葡萄糖转移酶（Ｏ ｌｉｎｋｅｄβ Ｎ ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅｔｒａｎｓ ｆｅｒａｓｅ，ＯＧＴ）通过激活ＡｇＲＰ神经元，抑制白色脂肪组织褐变。饥饿引起Ｏ
小船摇曳ＧＴ水平升高，经电压门控钾通道增加ＡｇＲＰ神经元兴奋性，抑制产热，降低能量消耗，以维持机体能量储备；敲除ＡｇＲＰ神经元ＯＧＴ基因，则可降低ＡｇＲＰ神经元兴奋性，促进白色脂肪组织褐变，抵抗饮食诱导的肥胖，缓解胰岛素抵抗［
２］；（３）线粒体融合蛋白１／２（ｍｉｔｏｆｕｓｉｎ１／２，Ｍｆｎ１／２）可促进ＡｇＲＰ神经元线粒体融合（ｍｉｔｏｃｈｏｎ
ｄｒｉａｆｕｓｉｏｎ），并引发肥胖。饥饿后恢复摄食，ＡｇＲＰ神经元线粒体数量减少、体积增大，促进线粒体融合；敲除ＡｇＲＰ神经元Ｍｆｎ１，可使线粒体纵横比降低，接近球形；敲除Ａｇ
ＲＰ神经元Ｍｆｎ２，亦可导致线粒体体积增大。敲除Ｍｆｎ１或Ｍｆｎ２均可导致神经元ＡＴＰ合成与分解失衡、胞内ＡＴＰ浓度降低，降低ＡｇＲＰ神经元放电频率，导致摄食量降低，肥胖度降低［３］；（４）叉头框转录因子Ｏ亚族１（ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＯ１，ＦｏｘＯ１）能维持ＡｇＲＰ神经元促摄食功能。若敲除ＡｇＲＰ神经元ＦｏｘＯ１，则引起摄食减少、瘦素和胰岛素敏感性增加、体脂含量降低（Ｒｅｎ等．２０１２）。
ＰＯＭＣ神经元可接收瘦素和胰岛素信号，提高米色脂肪活性、诱导白色脂肪褐变，增加机体基础代谢率及抑制摄食。（１）ＰＯＭＣ神经元自噬功能异常，会诱发肥胖。敲除ＰＯＭＣ神经元自噬相关基因７（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ７，Ａｔｇ７），可导致胞内蛋白质清除障碍、泛素化蛋白聚集，最终降低ＰＯＭＣ神经元兴奋性，导致葡萄糖耐受不良及肥胖（Ｃｏｕｐｅ等．２０１２）；（２）ＰＯＭＣ神经元线粒体 内质网接触结构（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｃｏｎｔａｃｔｓ）与肥胖发生相关。特异性敲除ＰＯＭＣ神经元线粒体融合蛋白２（Ｍｆｎ２），可造成ＰＯＭＣ神经元内质网应激，进而引发瘦素抵抗（ｌｅｐｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、摄食过量、耗能减少及肥胖（Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ等．２０１３）；（３）ＰＯＭＣ神经元大麻素受体１（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１，ＣＢ１Ｒ）与摄食功能相关。激活ＰＯＭＣ神经元ＣＢ１Ｒ，可促进β 内啡肽释放，促进摄食［４］。
弓状核内其他类型神经元，亦具代谢调控功能。例如：激活ＲＩＰ（ｒａｔｉｎｓｕｌｉｎｐｒｏｍｏｔｅｒ）阳性ＧＡＢＡ能神经元，可提高机体能量消耗、促棕色脂肪组织产热，防治饮食诱导的肥胖［５］。
（二）室旁核（ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓ，ＰＶＨ） ＰＶＨ位于下丘脑视上区，第三脑室侧壁上部。ＰＶＨ接收ＡＲＣ ＮＰＹ／ＡＧＲＰ、ＰＯＭＣ／ＣＡＲＴ神经元和ＬＨＡ ｏｒｅｘｉｎ神经元发来的神经投射，并可整合来自胃肠和脂肪组织的代谢信号，调控摄食和代谢平衡。（１）ＰＶＨ黑皮质素受体４（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ４，ＭＣ４Ｒ）阳性神经元。激活ＭＣ４Ｒ，效应为抑制摄食，抵抗肥胖；该神经元为谷氨酸能，投射至臂旁核（ｐａｒａｂｒａｃｈｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＰＢＮ）（Ｓｈａｈ等．２０１４）；抑制该神经元释放谷氨酸，可降低机体能量消耗、增加食欲，导致肥胖（Ｘｕ等．２０１３）；（２）ＰＶＨ神经元接收ＰＯＭＣ神经元投射。在母鼠哺乳期给予高脂饮食，会引发子代胰岛素抵抗及２型糖尿病症状，该过程，可能由该投射介导［６］；（３）ＰＶＨ释放脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）促进棕色脂肪组织（ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，ＢＡＴ）产热（Ｗｈｉｔｔｌｅ等．２０１２）。敲除该核团ＢＤＮＦ神经元，则引起食欲亢盛、运动活动度降低、产热减少，导致肥胖［７］；（４）ＰＶＨ含有“α钙调素依赖性蛋白激酶ＩＩ神经元”（αＣａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＩＩｎｅｕｒｏｎ，α
ＣａＭＫＩＩｎｅｕｒｏｎ）；该神经元，可促进β Ｏ连 Ｎ 乙酰氨基葡萄糖转移酶（ＯＧＴ）催化Ｏ Ｎ 乙酰氨基葡萄糖，最终效应为摄食抑制；而敲除该神经元ＯＧＴ，则导致过度摄食、脂肪蓄积［８］。
（三）腹内侧核（ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＶＭＨ） ＶＭＨ位于下丘脑结节区，其神经元表达瘦素受体、ＮＰＹ受体、黑皮质素受体、胆囊收缩素受体；该核团亦含有葡萄糖敏感神经元（ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇｎｅｕ ｒｏｎｓ）。（１）血糖水平升高，可兴奋ＶＭＨ葡萄糖敏感神经元，促进线粒体裂变，效应为外周器官与组织胰岛素敏感性增加［９］。ＪｅｆｆｒｅｙＭ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ团队发现，激活ＶＭＨ葡萄糖敏感神经元ＴＲＰＶ１可优化糖代谢［１０］；（２）雌二醇（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ，Ｅ２）可激活ＶＭＨ神经元雌激素受体α，引发“腺苷酸活化蛋白激酶”（ＡＭＰ ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）活性降低，再经交感神经，增加棕色脂肪组织产热、减轻体重（Ｍａｒｔｉｎｅｚ等．２０１４）；（３）利拉鲁肽（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）是一种ＧＬＰ １Ｒ激动剂，其可激活ＶＭＨ神经元胰高血糖素样肽１受体，并由此上调棕色脂肪产热和白色脂肪褐变，促进糖脂分解代谢、减轻体重（Ｂｅｉｒｏａ等．２０１４）；（４）ＶＭＨ神经元亦参与产热节律调节。其发出交感神经信号，促进棕色脂肪产热，上调基础代谢率；亦可参与调节昼夜节律、摄食频率；而且，该作用不依赖于视交叉上核的经典生物节律调控功能（Ｏｒｏｚｃｏ Ｓｏｌｉｓ等．２０１６）；（５）高脂饮食可激活ＶＭＨ神经元“磷脂酰肌醇 ３ 羟激酶”，降低神经元放电频率，引起摄食量增加、体重上升、诱发肥胖［１１］。云南高校
（四）背内侧核（ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＤＭＨ） ＤＭＨ位于下丘脑结节区，密切参与神经内分泌和心血管反应调节，亦对体温、摄食和昼夜节律等发挥重要调节作用。（１）敲除ＤＭＨ神经元ＮＰＹ，可活化交感神经，增加脂肪褐变，改善高脂饮食导致的肥胖；冷刺激可激活ＤＭＨ神经元，增加能量消耗，促进产热，改善机体胰岛素敏感性（Ｃｈａｏ等．２０１１）；（２）ＤＭＨ含“催乳素释放肽神经元”（ｐｒｏｌａｃｔｉｎｒｅｌｅａｓｅｓｐｅｐｔｉｄｅｎｅｕｒｏｎｓ，ＰｒＲＰｎｅｕｒｏｎｓ），亦可被瘦素激活。
敲除ＰｒＲＰ神经元瘦素受体，则削弱瘦素的产热效应，并引发肥胖［１２］；（３）ＤＭＨ神经元缺乏Ｇｓ蛋白α亚基（Ｇｓα），可引起瘦素信号传导障碍、蛋白酪氨酸磷酸酶１Ｂ表达增加，导致摄食增加、能量消耗和运动量降低，诱导早发性肥胖症［１３］；（４）激活ＤＭＨ“蛙皮素受体３”（ｂｏｍｂｅｓｉｎ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ３，ＢＲＳ３）阳性神经元，可上调体温，促进能量消耗，增加心率和血压，但不改变摄食和机体运动量［１４］；（５）激活ＤＭＨ瘦素受体阳性神经元，可显著增加机体耗氧量，促进能量消耗，增加棕色脂肪组织产热，降低体重（Ｒｅｚ ａｉ Ｚａｄｅｈ等．２０１４）。
肥胖亦可改变ＤＭＨ转录组基因表达。测序分析高脂饮食诱导肥胖大鼠与正常体重大鼠下丘脑不同核团转录组差异，发现与下丘脑其他核团（ＡＲＣ；ＰＶＮ；ＬＨＡ）相比，ＤＭＨ是差异表达基因最多的核团。肥胖大鼠ＤＭＨ神经肽信号传导途径相关基因上调，例如，速激肽前体１、尿皮素、胰高
血糖素样肽１受体等［１５］。
（五）外侧下丘脑（ｌａｔｅｒａｌｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃａｒｅａ，ＬＨＡ） ＬＨＡ含有ＧＡＢＡ能、谷氨酸能、多巴胺能神经元，食欲肽（ｏｒｅｘｉｎ）能、黑色素浓集激素（ｍｅｌａｎｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＭＣＨ）能神经元，及葡萄糖敏感神经元等；ＬＨＡ参与调控摄食和血糖稳态。（１）ＬＨＡ接受杏仁核谷氨酸能投射，参与摄食动机调节。抑制杏仁核至ＬＨＡ的神经投射，可增加摄食量（Ｊｅｎｎｉｎｇｓ等．２０１３）；（２）激活ＬＨＡ的ＧＡＢＡ能神经元，可增加多巴胺能神经元兴奋性，诱发饱食小鼠强迫性进食；激活ＬＨＡ的ＧＡＢＡ能神经元至脑桥背侧投射，可引发暴食，导致肥胖［１６］；（３）ＬＨＡ瘦素受体阳性神经元分泌神经降压素（ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ，ＮＴＳ），其效应为抑制摄食，提高痛阈，促进消化（Ｗｈｉｔｅ等．２０１２）；（４）ＬＨＡ黑皮质素受体４（ＭＣ４Ｒ）阳性神经元，参与调节机体糖耐量。激活ＬＨＡ神经元ＭＣ４Ｒ，可增强交感神经活性，继而提高肩胛间棕色脂肪糖摄取量，增加骨骼肌Ｇｌｕｔ４表达，提升机体糖耐量，优化糖代谢［１７］；（５）ＬＨＡ黑色素浓集激素（ＭＣＨ）阳性神经元，参与摄食调控。激活该神经元ＭＣＨ受体，可下调交感神经活性，以增加脂肪存储；其亦可上调副交感神经活性，以促进非酒精性脂肪肝发生（Ｉｍｂｅｒｎｏｎ等．２０１３）。
肥胖亦改变ＬＨＡ神经元电兴奋性及转录组特征。Ｒｏｓｓｉ［１８］等研究者通过高通量单细胞ＲＮＡ测序和体内双光子钙成像发现，肥胖削弱了ＬＨＡ谷氨酸能神经元对饱足状态的敏感性，减弱食
物奖赏反应，从而加剧过度饮食并导致肥胖。
（六）下丘脑结节核（ｔｕｂｅｒａｌｎｕｃｌｅｕｓ，ＴＮ） 激活下丘脑结节核生长抑素（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，ＳＳＴ）神经元，可促进摄食。饥饿或给予胃饥饿素（ｇｈｒｅｌｉｎ），小鼠下丘脑结节核ＧＡＢＡ能ＳＳＴ神经元明显激活，可促进其投射至ＰＶＨ和终纹床核（ｂｅｄｎｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅｓｔｒｉａｔｅｒｍｉｎａｌｉｓ，ＢＮＳＴ）的轴突释放ＧＡＢＡ增加，显著促进小鼠摄食。人类研究发现，外侧结节核损伤，可导致患者食欲过盛［１９］。
二、下丘脑调控代谢与能量平衡相关神经通路
陈坤老婆是谁
下丘脑亦可与脑干、边缘系统等脑区协同调控代谢与能量平衡；现将下丘脑内部、及下丘脑与其他脑区存在的代谢调控相关神经投射总结如下：（一）弓状核 室旁核（ＡＲＣ ＰＶＨ） （１）室旁核ＴＲＨ、ＰＡＣＡＰ阳性神经元 弓状核ＡｇＲＰ神经元投射。下丘脑弓状核ＡｇＲＰ神经元兴奋性传入来源于室旁核“促甲状腺激素释放激素”（ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａ ｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＲＨ）及“垂体腺苷酸环化酶激活肽”（ｐｉｔｕｉｔａｒｙａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＰＡＣＡＰ，亦称为ＡＤＣＹＡＰ１）阳性神经元。激活该投射，可促进摄食（Ｋｒａｓｈｅｓ等．２０１４）；（２）弓状核谷氨酸能神经元纤维与弓状核ＡｇＲＰ神经元纤维共同汇集于室旁核。弓状核谷氨酸能神经元投射至室旁核ＭＣ４Ｒ，
并释放α 黑色素细胞刺激素激活ＭＣ４Ｒ，以抑制摄食。而弓状核ＧＡＢＡ能神经元亦投射至室旁核ＭＣ４Ｒ神经元，分泌ＡｇＲＰ拮抗ＭＣ４Ｒ，以促进饮食［２０］；（３）弓状核ＲＩＰ阳性ＧＡＢＡ能神经元 室旁核 孤束核投射。激活该投射，可促进能量消耗。弓状核ＲＩＰ阳性ＧＡＢＡ能神经元，以跨单突触方式，投射至室旁核神经元，并能分泌ＧＡＢＡ以下调室旁核至孤束核投射的神经传导兴奋性，效应为增加棕色脂肪组织产热，提高基础代谢率，但不影响摄食量［５］。
（二）弓状核／腹内侧核／背内侧核 室旁核通路（ＡＲＣ／ＶＭＨ／ＤＭＨ ＰＶＨ） 该通路是维系代谢稳态经典通路。一方面，ＡＲＣ、ＶＭＨ可接收体液因子携带的代谢状态信息；另一方面，二者亦可接收神经信号，如脑干核团传来的肠胃状态信号；而ＤＭＨ则整合这些信息，并投射至ＰＶＨ，再经自主神经系统与内分泌系统调控代谢。此外，ＰＶＨ亦可发出投射至脑干，参与饱感调节；或投射至ＬＨＡ，参与摄食调节（Ｍｙｅｒｓ等．２０１４）。
（三）弓状核 外侧下丘脑（ＡＲＣ ＬＨＡ） 弓状核ＰＯＭＣ神经元至侧下丘脑投射，参与摄食调节。瘦
素作用于弓状核ＰＯＭＣ神经元，使其分泌黑皮质素至侧下丘脑，可下调侧下丘脑神经元黑色素浓集激素（ＭＣＨ）表达；该过程，亦可引起伏隔核（ｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎｓ，ＮＡｃ）神经元兴奋性降低，减少摄食量（
Ｉｍｂｅｒｎｏｎ等．２０１３）。（四）弓状核 臂旁核（ＡＲＣ ＰＢＮ） 弓状核ＡｇＲＰ神经元至臂旁核投射，参与摄食调节。ＡｇＲＰ神经元释放ＧＡＢＡ至臂旁核ＧＡＢＡＡ受体阳性神经元，以降低臂旁核神经元放电频率及兴奋性，引发摄食增加。敲除ＡｇＲＰ神经元，可导致臂旁核神经元去抑制，并因谷氨酸受体活性上升，引发摄食抑制（Ｗｕ等．２００９）。
（五）外侧臂旁核 腹内侧核 终纹床核（ＬＰＢＮ ＶＭＨ ａＢＮＳＴ） 外侧臂旁核（ｌａｔｅｒａｌＰＢＮ，ＬＰＢＮ）胆囊收缩素阳性神经元发出神经投射至腹内侧核ＳＦ１阳性神经元，参与维持血糖稳态。低血糖能激活该
偏笑影院
投射，刺激内源性葡萄糖生成，以维持正常血糖水
平［２１］
。腹内侧核ＳＦ１阳性神经元，发出神经投射至
“终纹床核前区”（ａｎｔｅｒｉｏｒＢＮＳＴ，ａＢＮＳＴ）；激活该投射，可优化糖代谢、降低血糖。低血糖可激活外侧臂旁核至Ｖ
ＭＨ神经元投射，再经ａＢＮＳＴ，促血糖回升、维持血糖稳态（Ｍｅｅｋ等．２０１６）。
（六）外侧下丘脑 腹侧被盖区（ＬＨＡ ＶＴＡ） 外侧下丘脑发出多巴胺兴奋性投射至腹侧被盖区，可激活脑奖赏系统，增加糖类食物摄取需求；同时，外侧下丘脑亦发出抑制性ＧＡＢＡ能投射至腹侧被盖
区，下调糖类摄取需求［
千夫所指
２２］
。（七）室旁核 外侧臂旁核（ＰＶＨ ＬＰＢＮ） 室旁核Ｍ
Ｃ４Ｒ阳性神经元至外侧臂旁核投射，参与摄食调节。激活此投射，可抑制外侧臂旁核谷氨酸能神经元兴奋性，推迟摄食时间，减少摄食次数，提高
饱感［
２３］
卜告通知短信。图２ 下丘脑调控代谢与能量平衡相关神经通路
ＡｇＲＰ＝ａｇｏｕｔｉ ｒｅｌａｔｅｄｐｅｐｔｉｄｅｎｅｕｒｏｎ，刺鼠相关蛋白神经元；ＢＡＴ＝ｂｒｏｗｎａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ，棕色脂肪组织；ＢＤＮＦ＝ｂｒａｉｎ ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕ ｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，脑源性神经营养因子；β ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ，β 内啡称和秤的区别
肽；ＣＢ１Ｒ＝ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ１，大麻素受体１；ＣＣＫ＝ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉ ｎｉｎ
，胆囊收缩素；ＥＲＫ＝ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，细胞外信号调节激酶；Ｇｈｒｅｌｉｎ，胃饥饿素；Ｇｌｕ ｓｅｎｓｉｎｇ＝ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｉｎｇｎｅｕｒｏｎｓ，葡萄糖敏感神经元；ＩＲ＝ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，胰岛素受体；ＬｅｐＲ＝ｌｅｐｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，瘦素受体；ＭＣ４Ｒ＝ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ４ｒｅｃｅｐｔｏｒ，黑皮质素受体４；ＭＣＨ＝ｍｅｌａｎｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，黑色素浓集激素；ＮＰＹ＝ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅＹ，神经肽Ｙ；ＯＧＴ＝Ｏ ｌｉｎｋｅｄβ Ｎ ａｃｅｔｙｌｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，β Ｏ连 Ｎ 乙酰氨基葡萄糖转移酶；Ｐ２Ｙ６＝ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ６，嘌呤受体６；ＰＩ３Ｋ＝ｐｈｏｓ ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３ ＯＨｋｉｎａｓｅ磷脂酰肌醇 ３ 羟激酶；ＰＯＭＣ＝ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎｎｅｕｒｏｎ，前阿黑皮素原神经元；ＰｒＲＰ＝ｐｒｏｌａｃｔｉｎｒｅ ｌｅａｓｅｓｐｅｐｔｉｄｅｎｅｕｒｏｎｓ，催乳素释放肽神经元；ＲＯＳ＝ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，活性氧；ＳＦ１＝ｓｔｅｒｏｉｄｏｇｅｎｉｃ ｆａｃｔｏｒ１，类固醇生成因子１；ＳＳＴ＝ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，生长抑素；ＴＲＨ＝ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，促甲状腺激素释放激素；ＴＲＰＶ１
＝ｃａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇｔｒａｎｓｉ ｅｎｔｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｖａｎｉｌｌｏｉｄ １，辣椒素受体
