高纯水系统检查指南1
GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS
Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities
ing的发音
for or on any person(s).
注释：该文件只是检查官和FDA职员的参考资料。本指南不具法律约束力，也未授于任何人任
何形式的特权，利益或豁免权。
This guide discuss, primarily from a microbiological aspect, the review and evaluation of high purity water systems that are ud for the manufacture of drug products and drug substances. It also includes a review of the design of the various types of systems and some of the problems that have been associated with the systems. As with other guides, it is not all-inclusive, but provides background and guidance for the review and evaluation of high purity water systems. The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories (May, 1993) provides additional guidance.
本指南主要是从微生物方面，讨论和评估了原料药和制剂生产中用到的高纯水系统。本指南还核实探讨了不同类型的水系统设计，以及和这些系统相关的问题。像其它指南一样，本指南并非排他性指南文件，只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。制药产业微生物实
（The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical 验室质量控制检查指南（1993年5月）
Quality Control Laboratories (May, 1993)）也提供了相关的指导信息。
Chank 解读
的确如此，该指南对于厂家做系统设计和设施设备确认的指导意义并不大。对于厂家制定相关的运行操作规程和系统维护规程的指导意义也不大。从更加严格的意义来说，对于确立制药用水的规格标准的借鉴意义也不全面。但是对于那些需要去进行现场审计和检查的检查官或是企业内部的质量审计人员来说，这个指南却是快速熟悉这个领域，把握这个领域关键的有效捷径。大家都知道设计到纯水就是和产品的微生物控制相关的，对于使用到水的生产系统来说，水是引入微生物污染的最大机会，也就是从风险控制的角度来说（虽然这个概念在当时的FDA制度制订当局还不是主要的目标），水系统的微生物学考量的确是该系统最大的风险要素角度。所以，这个指南的实际应用意义就显而易见了。但是也由于该指南的固有局限性，所以本人建议相关的人员在全局掌握本指南后，对于所有指南中提
到的各个水系统或是水系统的组成单元需要进行单独的详细地了解，那些信息应该涵盖的内容包括设备，设施，工程设计，使用，运行，维护以及标准确立的各个环节。参考供应商提供的技术信息和参考行业指南都是很好的途径。本人针对本指南的解读，思路也是希望可以起到一个索引的作用，让大家可以更多的去思考和解决实际的问题。
1译者把“High Purity Water”翻译为“高纯水”是考虑到本指南涵盖的对象不单单是Purified Water（纯化水），还包括了纯度更加高的“WFI”（注射用水）等
I. SYSTEM DESIGN
One of the basic considerations in the design of a system is the type of product that is to be manufactured. For parenteral products where there is a concern for pyrogens, it is expected that Water for Injection will be ud. This applies to the formulation of products, as well as to the final washing
前沿讲座
of components and equipment ud in their manufacture. Distillation and Rever Osmosis (RO) filtration are the only acceptable methods listed in the USP for producing Water for Injection. However, in the bulk Pharmaceutical and Biotechnology industries and some foreign companies, Ultra Filtration (UF) is employed to minimize endotoxins in tho drug substances that are administer
ed parenterally.
1.系统设计
系统设计的一个基本的考虑点，是所生产的产品的类型。对热原有控制要求的非肠道给药制剂，就需要用到注射用水。该原则适用于制剂产品的配制，以及生产中使用到的直接接触产品的零部件和设备的最后洗涤处理。蒸馏和反渗透（RO）过滤，是仅有的收载于USP2的可接受的制备注射用水的方法。然而，在原料药生产，生物技术行业，以及一些国外的工厂，超滤（UF）的方法，被用来降低非肠道用药原料药的内毒素。
Chank 解读
这里首先明确了一点：设计源于需求。所有的系统设计应该来源于产品的特殊需求，这个也是FDA对于设施系统设计确认的一个基本出发点。任何不符合需求的设计，即便投入的资金很大，或是设计得很完美，也是有缺陷的（监管层面来说做得过多也不是好事情，容易让监管当局怀疑你的能力）。对于企业来说，合理科学的设计可以为企业的日常运作节约成本，提高效益。
对于要求最严格的产品无非是那些有热原控制要求的非肠道给药制剂产品，比如各种注射剂，大输液产品，无菌产品，水的质量要求是注射用水。这里提及的相关工艺有使用水作为溶剂来配制，或是直
氢化植物油的危害接接触产品的设备清洗，亦或是对制剂组分的直接处置（溶解等）。而USP相关专论只允许使用重蒸水和反渗透水，因为这样处理的水被认为可以有效的去处各种热原物质。（60度以上的温度重复加热半小时以上即可破坏热原和内毒素这个是重蒸水可用的机制；对于反渗透可用于去除热原和内毒素的机制主要是因为反渗透膜的孔径在0.5-10纳米的级别，生物大分子没有可能通过）。但是同时需要注意的是，在USP中只允许重蒸水不需要验证，其他方式（反渗透或超滤加化学方法）都需要验证其有效性。
For some ophthalmic products, such as the ophthalmic irrigating solution, and some inhalation products, such as Sterile Water for Inhalation, where there are pyrogen specifications, it is expected that Water for Injection be ud in their formulation. However, for most inhalation and ophthalmic products, purified water is ud in their formulation. This also applies to topicals, cosmetics and oral products.
2请参引具体的USP<1231>！
对于一些眼科制剂，比如眼科冲洗液，和某些吸入制剂，比如吸入用无菌水，由于有热原控制的规格，在其制剂生产中，期望使用注射用水。然而，对大多数的吸入制剂和眼科制剂的生产中，使用纯化水就足够了。纯化水也应用于局部用药，外用药和口服制剂中。
Chank 解读
可以发现这里的界定性原则是比较宽松的，也没有完全限定死。具体的制剂生产需要用什么水，是需要参考该制剂的实际用途的。这里需要解释的一点是生产用水和将水作为相关的“制剂”产品使用的概念是不同的，要求也是不同的。还是回到了水的用途上了。这里建议参考详细的USP对于各种制剂的规格要求通则，以及USP对于各种水的规格标准要求。
Another design consideration is the temperature of the system. It is recognized that hot (65 - 80oC) systems are lf sanitizing. While the cost of other systems may be less expensive for a company, the cost of maintenance, testing and potential problems may be greater than the cost of energy saved. Whether a system is circulating or one-way is also an important design consideration. Obviously, water in constant motion is less liable to have high levels of contaminant. A one-way water system is basically a "dead-leg".水浒传第五回
另一个设计的考虑点就是系统的温度。目前公认高温（65-80℃）系统能够自我消毒。虽然其他系统的成本可能会比高温系统低，但是其维护成本，测试成本以及潜在的问题会远远大于其在能源上的节约成本。系统是否是循环的，或是单向的，也是设计的一个重要考虑点。很明显，水处于不断运动中将不易有高水平的污染。而单向水系统是典型的“死角”。
Chank 解读赤道银行
这里考虑的要素涵盖了温度和系统的状态。对于有基本常识的人来说，都知道的高温循环系统是最为安全的系统。国内对于能源是不在乎的，很多这样的系统保温设计不够，其实都是对能源的浪费。好的工程设计人员应该在最初的设计和安装的时候就应该考虑高温系统的能源节约，设计和安装一些保温系统。这里算是提醒，是否可以鼓励制药企业评估一下自己的无菌水系统，如果开展节能活动，一年下来可以节约多少成本呢？在设计层面，我们更多遇到和关注的问题还是所谓“死角”问题。也就是是否有回路，是否有未循环的储水罐，是否用到卫生阀门，取样点的设置是否合理，对于长的回路，回路的压力在各个角落是否合适来确保流速，管道的设计是否会有静止液体产生（弯管，斜管的角度）。这些在目前的设计考量中，大部分正规的设计单位和公司都会覆盖到。这里需要提醒的是，在制水单元的“潜在死角”问题。大部分的国内公司对于回路前的制水单元的控制是不充分的，经常看到的是一级反渗透的后面用到的阀门是球阀，后面的中间储罐是非循环系统等等。之所以不认为这样的设计是好的设计，是因为这些环节会给系统增加潜在的生物载量。好的设计应该可以防止任何没有必要的污染，这个概念应该是所有系统设计人员的基本意识。好的QA人员也应该有这样的控制意识。
Finally, and possibly the most important consideration, is the risk asssment or level of quality that is desired. It should be recognized that different products require different quality waters. Parenterals require very pure water with no endotoxins. Topical and oral products require less pure water and do
not have a requirement for endotoxins. Even with topical and oral products there are factors that
dictate different qualities for water. For example, prervatives in antacids are marginally effective, so more stringent microbial limits have to be t. The quality control department should asss each product manufactured with the water from their system and determine the microbial action limits bad on the most microbial nsitive product. In lieu of stringent water action limits in the system the manufacturer can add a microbial reduction step in the manufacturing process for the nsitive drug product(s).
最后，也有可能是最重要的一个考虑点，就是系统的风险评估，或者说是水的预期的质量水平。毋庸置疑，不同的产品生产，会要求不同质量的水。非肠道用药的生产，要求不含热原的很纯的水。局部用药和口服用制剂，对水的纯度要求没有那么高，也没有对热原提出要求。即便对局部用药和口服用制剂，还有些因素导致对水的质量要求会有不同。比如，抗酸剂中的防腐剂效果会打折扣，所以抗酸剂会有更加严格的微生物限度要求。质量控制部门需要评估用到此水系统的各个产品的实际情况，基于对微生物最敏感产品来设定微生物的行动限。若非如此，也可以用其它控制方法，比如在生产对微生物最敏感的产品的生产工艺中，增加降低微生物水平的工艺步骤。
Chank 解读
这里的总结性讨论有点冗长和多余。因为之前的考虑要素已经强调过“设计源于需求”了。有补充意义的是提出了“行动限”的概念和基本原则。需要考虑系统的“worst ca”，并强调了质量部门在这个环节的重要作用。也就是这个原因，本指南其实不能单独学习和阅读，至少应该结合USP<1231>中对于制药用水的基本要求来学习。还必须参考所有USP中对于各种水的质量标准要求。最核心的还是要和你要生产的产品相结合，需要综合评估你设计的系统会涉及的所有产品物理化学性质，工艺原理以及产品的生物学特性。
总结这个章节，我们在设计一个水系统的时候，基本的思路应该是：
z什么产品？规模和规格标准？
z什么工艺？工艺特征，要求和限制？自制炒酸奶
z什么成本？如何效价结合？
z什么设计？具体的设计原则和技巧
z怎么监控？系统的标准如何？
II. SYSTEM VALIDATION
A basic reference ud for the validation of high purity water systems is the Parenteral Drug Association Technical Report No. 4 titled, "Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System."
The introduction provides guidance and states that, "Validation often involves the u of an appropriate challenge. In this situation, it would be undesirable to introduce microorganisms into an
on-line system; therefore, reliance is placed on periodic testing for microbiological quality and on the installation of monitoring equipment at specific checkpoints to ensure that the total system is operating properly and continuously fulfilling its intended function."
II. 系统验证
红化妆对高纯水系统验证的一个基本参考指南是PDA技术报告No.4的文件，题为“注射用水系统验证的设计理念” （"Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System."）。
那一缕阳光该文件介绍中提供了验证策略指导并申明：“验证通常包括了使用合适的挑战。但是在水系统验证中，人为引入微生物到一个在线系统中，是不可取的；更可行的方法是在特殊的检查点，安装监控设备，通过定期的微生物学检测来确保系统能正确的运行，并持续的生产符合质量要求的水。
Chank 解读
严格意义上说，这个PDA的早期技术文件采用的还是后发制人的战略，或则是经验性总结的策略来验证水系统。一个类似的系统验证是病毒的去除性验证，一样的不可能人为添加病毒到实际系统中去，但是法规部门也好，行业组织也好对于病毒的去除性验证一般都会要求进行模拟性验证。为什么水系统不能做类似的模拟性验证来对整个系统进行有效的挑战？这个是值得我们思考的。本指南文件和PDA的技术文件都是早期的要求，不知道在新的更新版本文件中会不会将主动风险控制的概念引入，然后提出这样的模拟挑战试验的要求。
这里还有几个概念需要引申：如何来定义“特殊的检查点”？ 什么样的监控设备算是合适的设备？做哪些微生物学检测？定期的概念如何去确认？这些问题的科学回答也就是构成了水系统验证的主体和核心。在这里我就举个例子，如果你可以把最新的PTA技术快速微生物检测仪在线的安装到你的水系统中去，然后密集取样（这个密集度是相对于以往每天每周每月的概念的，你可以设置为每两个小时取样一次），然后使用快速微生物检测法（比如核酸检测）来确认系统中微生物的载量，那么整个系统的受控能力会大大的提升，应对潜在风险的处理效率也会大大的改观。而在回答什么类别的微生物学检测需要监控的时候，一般的常规做法是监控那些法定的致病菌，但是实际你的环境中的致病菌你却不去监控。这样的做法可能符合了当地的法规要求，却是不科学的，也存在着潜在的严重的产品质量风险。至少你应该去预先确认你的环境中的主要微生物类别，并有针对性地选择微生物学检测方法来
监控这些微生物。这在国内的验证实际操作中是很贫乏的。
In the review of a validation report, or in the validation of a high purity water system, there are veral aspects that should be considered. Documentation should include a description of the system along with a print. The drawing needs to show all equipment in the system from the water feed to points of u. It should also show all sampling points and their designations. If a system has no print, it is usually considered an objectionable condition. The thinking is if there is no print, then how can the system be validated? How can a quality control manager or microbiologist know where to sample? In tho facilities obrved without updated prints, rious problems were identified in the systems. The print should be compared to the actual system annually to insure its accuracy, to detect unreported changes and confirm reported changes to the system.
