国际外科学杂志 2021 年4 月第 48 卷第 4 期International Journal of Surgery，April 2021，Vol. 48，No. 4•269 •胆嚢神经内分泌肿瘤的研究进展
杨小宝周晓娜柴睿智张忠涛
首都医科大学附属北京友谊医院普外科国家消化系统疾病临床医学研究中心100050
通信作者：张忠涛，E m a i l:zhangzht@c c m u.edu
【摘要】胆囊神经内分泌肿瘤（G B-N E T)较少见，早期临床表现不典型，也无特定的标志物，术前影像
学难以与胆囊腺癌区分，确诊依靠病理及免疫组化检查，难以做到早期诊断。G B-N E T恶性程度高,32. 39%
的患者在确诊时已经出现肝转移,56. 10%的患者出现淋巴结转移，中位生存期仅为9〜10个月。关于G B-
N E T的治疗目前没有专门的指南或共识可循，主要参照胆囊腺癌，根治性切除是首选治疗方案，新辅助化疗
可能使一部分局部进展期患者肿瘤缩小达到可切除水平，术后辅助化疗有可能延长患者生存时间。本文回
顾近年来G B-N E T相关的临床和基础研究，结合国内外病例报道和S E E R数据库中相关信息，对G B-N E T的
分类、临床病理特点、诊断、治疗进展及预后作一综述。
【关键词】胆囊肿瘤；神经内分泌瘤；外科治疗；化学治疗
D0I： 10. 3760/cma. j. cnl 15396-20200927-00297
Rearch progress of gallbladder neuroendocrine tumor
Yang Xiaobao, Zhou Xiaona, Chai Ruizhi, Zhang Zhongtao
Department of General Surgery^ Beijing Friendship Hospital^ Capital Medical University；
National Clinical Rearch
Center for Digestive Dias，
Beijing100050，China
Corresponding author ••Zhang Zhongtao，
Email:*****************
【Abstract】Neuroendocrine tumors of the gallbladder ( GB- NET) are rare, and it lacks early clinical
manifestations and has no specific tumor markers, it is difficult to distinguish GB- NET from gallbladder adenocarcinoma. The diagnosis of GB- NET is bad on histopathology of the tumor and the asssment of
proliferation fraction, which makes it difficult to achieve early diagnosis. GB- NET has a high degree of malignancy,
32. 39% of patients have liver metastas at diagnosis, and 51.60% of patients have lymph node metastas,the
median survival time is 9 to 10 months. There are currently no specific guidelines or connsus for the treatment of
GB-NET. The treatment strategies are choon mainly by the principles of gallbladder adenocarcinoma. We reviews
the clinical and basic rearches of GB-NET and ca reports from China and across the world,as well as the data
from SEER databa, and we discuss the rearch progress on the classification, clinicopathological features,
加歇医生diagnosis, treatment advances and the prognosis.
【Keywords】Gallbladder neoplasms; Neuroendocrine tumors；Surgical treatment；Chemotherapy
DOI: 10. 3760/cma. j. cnl 15396-20200927-00297
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor,N E T)是 一组具有异质性的肿瘤，起源于弥散神经内分泌系 统[1]。N E T多发生于胃肠道及呼吸系统m，胆囊神经 内分泌肿瘤（Gallbaldder neuroendocrine tumor，G B-N E T)较少见，仅占所有部位N E T的1.2%[2]，其中高 级别G B-N E T(即胆囊神经内分泌癌）占所有胆囊恶性 肿瘤的 0. 3%~ 3.0%[3—4]。G B-N E T 多发于 50 ~ 65岁，女性发病率高于男性，男女比为1: 1.71〜1.95 (见表1)。G B-N E T无特异性临床表现，难以早期诊 断，其治疗亦无专门
的指南、共识，目前国内外关于 G B-N E T的研究多为个案报道。手术方式主要参照胆 囊腺癌，而化疗方案与胆囊腺癌不同，文献报道主要以铂类为基础的联合化疗。本文回顾性分析近十年国内 外已发表的77篇文献共85例病例报道（见表1)，及 国内较大的两个小样本病例研究[4~ ，并查询S E E R数 据库1975—2017年53丨例G B-N E T患者数据，对G B-N E T的临床病理特征、治疗现状、预后作一概述。
1胆囊神经内分泌肿瘤的发病机制
N E T是一组异质性很强的肿瘤，其组织学类型和 命名方式多种多样。神经内分泌细胞在体内广泛分 布，N E T可发生在中枢神经系统、呼吸道、消化道、甲状 腺、乳腺及泌尿生殖系统。其中胃肠道和肺是N E T最 常见的发病部位[6]。但G B-N E T较为少见，其中胆囊 神经内分泌癌仅占胆囊恶性肿瘤的〇. 3%~
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3.0%[34]。目前G B-N E T的起源尚不明确。部分学者 认为G B-N E T亦起源于Kulchitsky细胞，而Kulchitsky 细胞在胆道系统分布极少，故可部分解释胆道系统很 少发生N E T[7_8]；也有学者认为胆道系统不存在神经内 分泌细胞，G B-N E T的发生可能来源于以下几个方面: (1)慢性胆囊炎症刺激介
导的黏膜上皮细胞化生，36.6%(30/82，见表1)的患者伴发胆囊结石;（2)未分 化干细胞;（3)胆囊壁的神经纤维[9]。
2胆囊神经内分泌肿瘤的病理分型及命名
G B-N E T的分型与命名复杂混乱。1980年，W H O采用“carcinokl”这一术语来描述N E T；而鉴于 其生物学行为的异质性，W H O于2000年不再使用 “carcinoid”这一术语[6]；目前“carcinoid”主要指 G1或者G2级别的N E T;I°]。
在2019年,W H O发布了最新的《消化系统肿瘤分 类》（第5版)[11]，根据细胞分化程度，将消化系统N E T 分为：（1)G1级N E T。高分化，核分裂像<2个/ 10H P F，Ki-67 阳性指数 <3%。（2)G2 级 N E T。高分 化，核分裂像2〜20个/10H P F,Ki-67阳性指数3% ~ 20%。（3) G3级N E T。高分化，核分裂像>20个/ 10H P F，Ki-67阳性指数>20%。（4)小细胞型神经内 分泌癌。低分化，核分裂像>2〇个/l〇H P F，Ki-67阳性 指数>20%。（5)大细胞型神经内分泌癌。低分化，核 分裂像> 20个/10H P F,Ki-67阳性指数> 20%。
(6)混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤。指同时含 有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性肿 瘤，每一种成分在组织学形态和免疫组织化学上可区 分，并且至少占比30%。这种肿瘤在分化程度、核分裂 像及Ki-67阳性指数上均存在差异。
3胆囊神经内分泌肿瘤的临床表现与诊断
3.1临床表现
08-灿^临床表现并不典型,21.2%(18/85)患者由于急性结石性胆囊炎就诊而发现胆囊肿瘤，42_ 4%(36/85)患者表现为肿块压迫而导致的上腹 痛或右上腹痛,7.1% (6/85)患者表现为肿瘤自身压 迫、侵犯胆道系统或者肿大淋巴结压迫胆管而表现为 黄疸;17.6% (15/85 )患者无明显主诉不适，而由体 检或因其他疾病就诊过程中发现胆囊肿瘤（见表1)。
N E T可分为功能性和非功能性，前者是指可产 生一系列神经内分泌症状。功能性N E T可分为两 类，其中类癌综合征是N E T最常见的功能性综合征[12]，由于血清素(5-羟色胺）、组胺等胺类或肽类的 过量分泌，产生潮红、腹泻、支气管痉挛等一系列临床 症状[6’131，其主要发生在小肠、呼吸系统、结直肠 N E T[I2]，G B-N E T表现类癌综合征者少见，国内外文献仅报道2例，占2. 4%(2/85)[M I5]；另一类症状为 肿瘤细胞异常合成和释放激素导致的激素综合征，多见于胃肠胰N E T，如胰岛素瘤引起的W h i p p l e三联 征、胃泌素瘤引起的Zollinger-Ellison综合征等。此 外，还有一些胃肠胰N E T可异位分泌血管活性肠肽、促肾上腺皮质激素或生长激素释放因子等激素[16]，而G B-N E T未见类似症状的报道。
3.2诊断
G B-N E T缺乏敏感性强的肿瘤标志物。43篇描 述了肿瘤标志物情况的文献中，常见的肿瘤标志物依 次为糖类抗原19-9 (C A19-9, 11/43)、癌胚抗原(C E A，6/43)、糖类抗原 125(C A125,3/43)、神经元 特异性烯醇化酶（N S E, 3/43)、血清嗜铬蛋白A (C g A,2/43 )、胃泌素释放肽前体（P r〇G R P,1/43 )。而在胆囊腺癌中，一些肿瘤标志物有较高的敏感度，C A19-9、C A242、C E A、C A724、C A125 的敏感性依次 为 67.4%、63.6%、42.4%、24.2%、22.7%[17〕。
2017年欧洲神经内分泌肿瘤学会指出[|8],C g A 是一种N E T通用的血清标志物，因为它可与肿瘤细 胞中的胺类和肽类一同被释放，并且在功能性和非功 能性N E T中均可升高。但C g A升高的特异性与肿瘤 类型有关，在胃泌素瘤患者中几乎普遍升高，在由中 肠演变而来的器官N E T和非功能性胰腺N E T中通 常较高[18]。文献报道的G B-N E T中很少检测G B-N E T血清C g A,43例中仅有2例行血清C g A检测，其 结果皆为阳性#2°]，但缺乏大样本研究。
常规影像学检查多难以鉴别G B-N E T,C T及 M R I的信号特征与胆囊其他常见肿瘤十分相似，并不 特异[21]。目前影像学检查的主要作用是评估肿瘤位 置和病变范围，G B-N E T易侵犯肝脏及区域淋巴结，基于S E E R数据库数据，32. 39% (80/247)患者在确 诊时已发生肝转移，56. 10% (69/123)患者存在区域 淋巴结转移（见表1)。
特殊地，还可利用生长抑素受体显像检测N E T。大部分N E T表达生长抑素受体，故可利用放射性核
素标记的生长抑素类似物（Somatostatin analog, S S T A)与生长抑素受体（Somatostatin receptor,S S T R)特异性结合可使N E T显像，同时也可以作为一种放 射性药物进行靶向治疗[22]。对于胃肠胰N E T^G a-D0T A T A T E(—种68G a标记的 S S T R 显像剂）P E T/C T 检查的敏感性高于94%，特异性高于92%，对骨转移 的检出率明显高于传统影像学检查m。但高级别的 N E T对于"F-F D G的亲和力明显高于放射性核素标 记的S S T A[23]，而G B-N E T多为G3级，故生长抑素显 像可能对于G B-N E T 的患者价值有限。
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表1国内外近l〇年报道及SEER数据库G B-N ET临床病理特征
临床病理特征中国b=36)国外（/! = 49)SEER(/i=531)
年龄[岁，A/(p25，p75>]58.00(51.00,65.50)58.00(49.50,65.00)67.33(60.00,77. 15)尊重别人
性别（例）
男性1417180
女性2232351
病理类型（例）
NET，G1 及NET，G213165
NEC，G3*******
胆囊结石（例）
伴胆囊结石1020—
空间想象能力不伴胆囊结石2626-
不明03—
主要症状（例）
结石导致胆囊炎症状612—
非结石性腹痛1719-
黄疸33—
神经内分泌症状21—
无症状69-
其他（肿块、呕吐等）
治疗方式（例）
25-
手术2113-
手术+化疗1425-
化疗19-
不明02—
肝转移（例）
存在肝转移102980
无肝转移2117167
情况不明53284
淋巴结转移（例）希特勒头骨
存在淋巴结转移142769
无淋巴结转移91254
情况不明1310408
手术切除范围（例）
胆囊118-
胆囊+部分肝06-
胆囊+淋巴结33-
胆囊+部分肝+淋巴结2121-
注：-:SEER数据库中无临床症状、治疗及手术范围的详细信息。NET，G1及NET，G2分别指G1级别和G2级别的神经内分泌瘤，NEC，G3 指G3级别的神经内分泌癌。
G B-N E T因无早期特异性症状，很难做到早期诊 断。确诊主要依靠病理及免疫组化检查。N E T免疫 组化标志物主要包括嗜铬粒蛋白A、突触素、C D56、神经元特异性烯醇化酶等。2017年中国肿瘤病理诊 断规范，将嗜铬粒蛋白A与突触素以及Ki-67列为 N E T诊断的必测项目[24]。C D56、神经元特异性烯醇 化酶等标志物本身或检测所用抗体特异性不高，而不 能作为独立诊断标准。此外，功能性N E T还可检测 原发肿瘤特异性激素，如胰岛素、胃泌素等[24]。
4胆囊神经内分泌肿瘤的治疗
4.1外科手术
目前尚无针对G B-N E T专门的指南或共识,G B-N E T的手术治疗主要参照胆囊腺癌的治疗方案^ T2及几期胆囊癌应联合肝切除和区域淋巴结清扫[25]。回顾国内外文献报道85例G B-N E T病例，在 73例接受手术治疗的患者中，仅有57.5 % (42/73 )的患者接受联合肝脏切除及区域淋巴结清扫术。其 中部分患者家属拒绝扩大根治，部分病例由于医疗水 平所限未行联合肝脏切除。
针对1^期G B-N E T患者，手术方式亦参照胆囊 腺癌。H i r o s e等[26]报道1例T N M分期为p U o M。
且分级为G1的G B-N E T病例，行单纯胆囊切除及区 域淋巴结清扫，未联合肝脏切除，术后随访10个月未 见复发转移。
4.2化疗
梦微之白居易关于G B-N E T的辅助化疗或新辅助化疗目前尚 无大样本研究，仅存散在病例报道。回顾国内外文献 报道，共49例患者行辅助或新辅助化疗，化疗方案主 要以铂类为基础的联合化疗。其中32例患者采用依 托泊苷联合卡铂方案或依托泊苷联合顺销方案。检 索近10年国内外文献，23篇文献所报道病例可按照 实体瘤的疗效评价标准评价化疗效果（新辅助化疗
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术后出现转移灶，或姑息手术残留灶等存在可影像学 评估的病灶），化疗后评效为完全缓解4例，疾病进 展7例，部分缓解1〇例，疾病稳定1例，总体客观缓 解率为63.4%。这提示G B-N E T患者可能会在辅助 化疗或新辅助化疗中获益。
目前尚无明确证据支持胆囊癌的新辅助化疗，仅 对于局部进展期胆囊癌（侵犯肝脏、淋巴结转移）考 虑行新辅助化疗[25]。文献报道了 4例:1~2°’27_28：以依 托泊苷联合顺铂方案及1例[29]以顺铂联合伊
利替康 方案行新辅助化疗的病例，实体瘤的疗效评价标准评 价为部分缓解或完全缓解。因此对于局部进展期或 被认为不可切除的G B-N E T患者可能会从中获益。4.3生长抑素治疗
90%的胃肠胰N E T细胞膜表达生长抑素受体[3°]，临床可使用生长抑素受体类似物进行治疗[24]。生长抑素类似物不仅可以抑制神经肽或生物 活性胺的释放，而且可抑制肿瘤细胞的增殖:3〇]。一 方面，生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽可缓解88% 的胃肠胰N E T患者的潮红、腹泻症状。在G B-N E T 中也有类似效果[15]；另一方面，据报道，生长抑素类 似物可延长胃肠胰N E T患者的总体生存期和疾病无 进展生存期[3°]。报道的G B-N E T患者中仅4例应用 生长抑素类似物治疗，尚不能判断其对G B-N E T患者 抗肿瘤的作用:2°’3132]。
4.4其他治疗
肽受体放射性核素治疗指将放射性核素标记的 生长抑素类似物靶向输送到高表达的S S T R的肿瘤 细胞，是全身放疗的一种形式[1]，多用于治疗高分化 胃肠胰N E T，而G B-N E T多为低分化肿瘤，目前尚无 对G B-N E T应用肽受体放射性核素治疗的报道。其 他治疗方案还包括干扰素，靶向治疗如依维莫司、贝伐珠单抗以及细胞毒性药物等[33:。
5预后
目前关于G B-N E T样本量最大的数据位于S E E R数据库，自丨975—2017年共531例G B-N E T，绘制生存曲线如封四，图1。G1及G2级G B-N E T恶 性程度较低，占S E E R数据库中的G B-N E T患者的
31.〇7%(165/531)。文献报道了 5例G1级及G2级
G B-N E T的患者，其中2例患者接受胆囊癌根治术％35],1例患者接受单纯胆囊切除术[36]，2例患者在胆囊切除术并区域淋巴结清扫37]，在随访期内 (2 ~24个月）均未见复发转移，S E E R数据库显示G1及G2级别G B-N E T总体中位生存期为201.0个月，而G3级G B-N E T恶性程度较高，中位生存期仅为 8个月（见封四，图1)，预后不佳。6总结与展望
G B-N E T恶性程度高，临床症状不典型，难以做 到早期诊断。在发现肿瘤时，已有很多病例发生肝转 移及淋巴结转移，故G B-N E T治疗的关键在于早期诊 断并行根治性手术，而很多患者在诊断时已经失去了 接受根治性手术的机会，化疗可能是这部分患者治疗 的希望。
目前多学者认为胆囊癌对于放化疗并不敏感，但 回顾国内外文献，部分患者在接受化疗后肿瘤体积缩 小而使手术成为可能，目前对此现象的生物学机制并 不明确，关于如何筛选对化疗敏感的患者尚待进一步 研究。生长抑素类似物可缓解患者的类癌综合征，其 抗肿瘤作用在胃肠胰N E T中得到证实;|]，目前其在 G B-N E T中的应用较少，化疗联合生长抑素类似物可 能会改善患者预后。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020-09-27)
