胆囊癌是胆道系统恶性肿瘤中最为常见的恶性肿瘤,位居消化系统恶性肿瘤的第五位，恶性程度高，早期不易发现，一旦发现多属中晚期或进展期,预后差,5年总存活率 < 15%[1]。近年来,随着 对胆囊癌转移方式及生物学行为的研究,现代外科手术技术 的进展及放、化疗方案的改进,使得手术切除率和5年生存时间明显提高[2-5]。现就国内外在胆囊癌综合治疗方面的相关进展予以综述。
1转移途径
胆 囊 癌 除 血 行 转 移 、直 接 浸 润 、种 植 转 移 外 ,淋 巴 转 移 是 其最常见的转移方式,而淋巴结的转移方式在很大程度上决 定了胆囊癌的手术方式及预后。关于胆囊癌的淋巴转移途径 文献上的观点并不一致。基于解剖学的观察,胆囊的淋巴回 流有三条途径: ( 1) 胆囊-胰十二指肠胰后途径: 从肝十二指肠韧带右侧降至胰头后方; ( 2) 胆囊-腹腔动脉途径: 经肝十二指 肠韧带走向左侧至肝总动脉周围而到腹腔干周围; ( 3) 胆囊- 肠系膜上动脉途径: 从肝十二指肠韧带的内在淋巴引流至胰 腺后肠系膜上动脉周围淋巴结。因此,在中晚期胆囊癌患者 中行广泛的淋巴结清扫,达到治愈性切除的难度较大。
按照淋巴回流途径,对胆囊癌的淋巴结分站,曾有不同的 方法。其中国际抗癌联盟提出: 胆囊颈
淋巴结及胆总管周围 淋巴结为第一站( N1 ) ,其余淋巴结为第二站( N2 ) [6]。而日本 胆道外科协会提出了自己的分站方法: 胆囊颈淋巴结及胆总 管周围淋巴结为第一站( n1 ) ; 胰十二指肠上后淋巴结、肝总动 脉旁淋巴结和门静脉后方淋巴结为第二站( n2 ) ; 腹主动脉旁 淋巴结、肠系膜上动脉淋巴结核腹腔干淋巴结为第三站( n3 ) ; 其余为第四站( n4 ) [7]。日本胆道外科协会的淋巴结分站更有 利于判断预后,较国际抗癌联盟的分站方法更为合理和细化。 目前,多数专家认为n1和n2站淋巴结转移可获得根治性手
术,n3和n4站淋巴结转移一般不建议行胆囊癌扩大根治 术[6]。故建议术中应对可疑的淋巴结行快速病理活检,以避 免 不 必 要 的 手 术 切 除[7 -8] 。
近年在对胆囊癌转移途径的方面,沿神经周围浸润转移 也得到了足够的重视。有学者认为,在胆道肿瘤的转移途径 中,沿神经周围浸润转移可能某些时候更早于淋巴结转移,因 此强调在手术清扫过程中注意沿神经的清扫[9-10]。胆囊癌浸 润肝十二指肠韧带结缔组织后,常侵及神经周围,因此在胆囊 癌手术过程中建议将肝动脉神经丛连同淋巴结、纤维组织一 并切除。
2临床分期 胆囊癌的临床分期与预后密切相关,对治疗有重要指导
意义。目前尚无统一的临床分期标准,现临床常用的胆囊癌 分期标准以Nevin为主。其中Nevin临床病理分期为: I期肿 瘤局限于粘膜层; II期肿瘤侵犯粘膜层和肌层; III期肿瘤侵犯 粘膜层、肌层和浆膜下层; IV期肿瘤侵犯浆膜层及有胆囊淋 巴结转移; V期肿瘤直接侵犯肝脏或有肝脏转移或远处转 移 [ 1 1 ] 。 该 分 期 简 单 明 了 ,对 临 床 有 一 定 的 指 导 作 用 ,但 对 全 面衡量病情、确定治疗策略及评估预后等方面仍有所欠缺。
1995年国际抗癌联盟公布了胆囊癌TNM分期标准: Tis原位癌; T1a肿瘤侵犯黏膜固有层; T1b肿瘤侵犯肌肉层; T2肿瘤 侵犯肌层外周结缔组织,但未超出浆膜层或侵入肝实质; T3肿瘤穿透浆膜( 脏层腹膜) 和/或直接侵犯肝脏和/或一个邻 近肝外器官或组织结构; T4肿瘤侵犯主要门静脉或肝动脉, 或侵犯≥2邻近肝外器官或组织结构。美国癌症联盟对胆囊 癌的TMN分期进行了进一步的补充改进,目前该方法已成为 国 际 上 统 一 认 定 的 分 期 标 准[1 2 -1 3] 。
3手术方式
目前手术治疗仍然是公认的胆囊癌患者获得治愈并长期 生 存 的 唯 一 方 法 [ 1 4 ] ,即 使 是 进 展 期 患 者 ,除 转 移 超 过 腹 主 动 脉旁淋巴结或远处转移者,均应积极行手术治疗。而手术方 式的选择及术后疗效取决于TMN分期和肿瘤的生物学特性。
胆囊癌的手术方式可分为: ( 1) 单纯胆囊切除术; ( 2) 胆 囊癌标准根治性切除术,包括全胆囊切除 + 胆囊床附近2 cm以上的肝脏组织切除 + 区域淋巴结、神经及结缔组织清扫( 即 肝十二指肠韧带血管“骨骼化”,十二指肠降段后、胰头后、肝 总动脉旁淋巴结) ; ( 3) 胆囊癌扩大根治切除术,即在胆囊癌 根 治 术 的 基 础 上 加 行 肝 外 胆 管 切 除 在 建 、扩 大 的 肝 右 叶 切 除 、 胰头十二指肠切除及右半结肠切除术等,但肝脏切除的多少 及是否行胰十二指肠切除仍存在争议; ( 4) 姑息性手术包括姑 息 性 胆 囊 切 除 术 、胆 肠 吻 合 术 、内 镜 下 支 架 植 入 术 、经 皮 肝 穿 刺胆管置管引流术等。
3. 1早期胆囊癌 早期胆囊癌是指TNM分期为T1或Nevin分 期 中I 、II期 的 患 者 ,手 术 效 果 好 。 目 前 ,单 纯 胆 囊 切 除 术 适应于绝大部分T1a期内的患者,但当T1a期的胆囊癌位于胆 囊 颈 或 胆 囊 管 时 ,由 于 邻 近 胆 囊 三 角 ,可 较 早 发 生 转 移 ,应 同 时行肝十二指肠韧带清扫。对于T1b期的胆囊癌需扩大手术 范围,T1b期行单纯性胆囊切除的术后复发率可达30% ~ 60%,而根治术胆囊切除术可使得复发率降至10%以下[15]。
3. 2进展期胆囊癌 进展期胆囊癌为肿瘤侵犯胆囊肌层以 外或已发生远处转移,手术切除率低,预后差。对于T2 、T3期 胆囊癌一般均建议行胆囊癌根治性切除,但因T3期胆囊癌的 淋老妇性生活
巴转移率较高,故根治性切除的范围应包括胆囊、肝右叶及 区域淋巴,如果邻近脏器受累如胃、十二指肠、胰腺等,也可一 并切除。但当出现腹主动脉旁淋巴结转移时,可被认为是远 处转移,不宜行根治性手术,故具体手术方式应根据其占据部 位 、肝 脏 直 接 浸 润 、肝 十 二 指 肠 韧 带 浸 润 、淋 巴 结 转 移 等 进 展 情况采取相应不同的手术方法。由于胆囊癌就诊时大多病情 较晚,因此根治的彻底性成为获得长期生存的先决条件。目 前,国内外学者多主张对局部浸润的进展期胆囊癌行根治性 切除或扩大根治性术[16-17]。Wakai等[18]学者对进展期胆囊 癌病患行部分肝段切除加胰十二指肠切除和扩大的淋巴结清 扫,术后患者平均生存时间均有提高,表明扩大根治手术能够 在一定程度上提高患者的术后生存时间,但仍需询证医学进 一步论证。
胆囊癌扩大根治术虽然能够提高部分患者的生存率,但 其 操 作 困 难 ,并 发 症 多 ,手 术 风 险 大 ,因 此 必 需 对 病 人 的 全 身 情况进行综合评价,不可盲目追求治愈率切除而不考虑全身 耐受情况。扩大根治的难度并非在于局部的某个脏器的切 除,而在于淋巴结清扫的彻底性,因此对有远处淋巴结转移的 病 患 ,手 术 的 意 义 不 大 。 因 此 ,良 好 的 术 前 检 查 评 估 、术 中 判 断的及时修正及术中淋巴结快速冰冻活检对术式的选择起到 积极的指导作用。
3. 3晚期胆囊癌的姑息性手术 对于晚期胆囊癌是否行手 术治疗及手术的具体方式,祝寿诗
学术界看法不一。对于晚期胆囊 癌伴梗阻性黄疸或广泛转移而无法根治者,应行姑息性手术, 以降低围手术期的病死率。手术方式主要有采取梗阻近端内 引流( 如胆肠吻合术) ,以解除梗阻,延长生存时间。若癌肿浸 犯 肝 门 部 时 ,胆 肠 吻 合 术 不 易 进 行 ,可 行 架 桥 内 引 流 术 ,亦 可 行内镜下支架植入术。内镜下支架植入术无需手术,创伤小, 但若肿瘤进展超出支架,有引起支架阻塞的风险,故长期疗效 不如内引流术。对于预测生存期短,不能耐受手术的患者,经 皮 肝 穿 刺 胆 管 置 管 引 流 术 也 可 作 为 解 除 梗 阻 的 方 法[1 9] 。
4辅助治疗
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随着生物医药技术的发展,虽然胆囊癌对放、化疗等辅助 疗法均不敏感,但对不能行手术的中晚期胆囊癌患者行辅助 治 疗 ,仍 可 达 到 提 高 患 者 生 存 质 量 ,延 长 生 存 时 间 的 目 的 [ 2 0 ] , 但其具体的疗效仍有一定争议。
4. 1化学治疗 胆囊癌对化疗相对不敏感,除吉西他滨、希 罗 达 、5 -氟 尿 嘧 啶 外 ,其 他 化 疗 药 物 的 敏 感 性 均 较 低 ,故 目 前 临床仍没有标准、有效的化疗方案。目前,胆囊癌化疗主要包 括基于5-氟尿嘧啶、基于盐酸吉西他滨等方案,而基于细胞周 期调控系统的化疗敏感性研究成为热点,即生长抑素可使癌 细胞停滞于细胞DNA合成期,提高癌细胞对表阿霉素的化疗 敏感性,从而针对胆囊癌的生长抑素、表阿霉素所组成化疗敏 感性的方案应用于临床[21]。上海交通大学医学院联合全国 多
不动声色的意思是什么家医院采用生长抑素 + 表阿霉素 + 5-氟尿嘧啶,借此了解 此种新方案的有效性和安全性,但具体疗效有待长期的随访
结果总结。目前有关各种化疗方案的研究多属于小样本回顾 性 研 究 和II期 临 床 试 验 ,仍 缺 乏 大 型 、多 中 心 、前 瞻 性 的 临 床 试验来证实各种方案对患者生存率和生活质量的影响。
4. 2放射治疗 放射治疗无论作为辅助治疗还是姑息治疗, 均能在一定程度上提高胆囊癌患者的生存率,尤其适用于病 变局限于无远处转移的非根治性手术,特别是肿瘤切除后镜 下有残留的患者。放疗的剂量一般在根治性手术患者为50 Gy,非根治性手术为60 ~ 65 Gy。但Aretxabala等[22]认为联合 放疗不但不能提高患者的生存率,还会导致一些患者失去手 术的机会,故胆囊癌的放疗仍需要进一步有权威性的大宗病 例研究。 椒盐虾菇>长毛金丝熊
4. 3靶向治疗 近年来,有研究表明胆囊癌的发生和发展与 表 皮 生 长 因 子 受 体 有 关 [ 2 3 ] ,促 使 了 对 表 皮 生 长 因 子 拮 抗 剂 在 胆道系统肿瘤应用上的研究。Kiguchi等[24]通过动物实验研 究显示选择表皮生长因子受体和cerbB-2作为靶点的药物可 明显提高生存率。此外,还有运用血管内皮生长因子抗体贝 伐单抗和多激酶抗体治疗胆道恶性肿瘤的报道,虽然有一定 疗 效 ,但 确 切 效 果 有 待 进 一 步 验 证 [ 1 4 ] 。 目 前 生 物 靶 向 治 疗
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纯粹美尚 处于起步阶段,还没有成熟的药物可用于临床,真正实现临床 应用还需要对胆囊癌的癌变机制进行进一步的探讨,也需要 大量、多中心的临床研究。
综上所述,以手术为主的治疗仍是治愈胆囊癌的唯一有 效方法,手术方式应根据患者的情况个体化选择,但早期诊断 比较困难,近期研究表明,超声对胆囊癌的诊断要优于CT扫 描[25]。辅助治疗是增加胆囊癌手术疗效和提高非手术患者 生存时间的重要手段,但其中放化疗的价值还有待探讨,生物 靶向疗法仍有许多难题尚未攻克。因此,只有早期诊断,积极 探 索 有 效 的 药 物 ,完 善 手 术 技 能 ,并 多 种 方 式 联 合 应 用 ,才 能 进 一 步 提 高 胆 囊 癌 的 治 疗 效 果[2 6] 。
