广东化工 2019年第5期· 120 · 第46卷总第391期卡介苗灌注治疗膀胱肿瘤的方案研究进展
傅晓仪，骆阳，孟民杰
(广东药科大学生命科学与生物制药学院，广东广州 510006)
[摘要]卡介苗作为一种免疫制剂，经过多年的临床应用，被认为是目前膀胱灌注治疗最有效的药物，但由于其抗肿瘤的作用机制尚未完全阐述清楚。卡介苗应用于膀胱癌治疗依然是当前研究热点，本文就卡介苗近年来灌注治疗的方案进行综述。
[关键词]卡介苗；膀胱灌注；联合治疗
[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2019)05-0120-02
Progress in the Rearch of Irrigation BCG on Treatment Bladder Tumor
取环注意事项
晚会主题Fu Xiaoyi, Luo Yang, Meng Minjie
(School of Life Sciences and Biopharmaceutical, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)
Abstract: Bacillus Calmette-Guerin (BCG) as an immune agent was the most effective drug for irrigation of bladder tumor and has been ud clinically for many years; however, the antitumor mechanism was still not entirely determined. Therefore, irrigation BCG on treatment bladder tumor is still the hot spot of the current rearch. In this review, treatment regimens of bladder tumor irrigation in recent years were summarized.
Keywords: BCG；irrigation of bladder；combined treatment
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，一般分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱。目前膀胱肿瘤治疗方案以手术为主[1]，其中根治性膀胱切除术(RC)结合盆腔淋巴结清扫术(PLND)是患者的标准治疗方案，但相关统计表明，许多患者身体条件不适宜根治手术且RC风险高，术后并发症发生率高[2]。膀胱内灌注卡介苗(BCG)是中、高风险非肌层浸润膀胱癌患者的主要治疗方式，也是迄今为止在保留膀胱完整的情况下，最有效的灌注治疗方案。本文将对近年来BCG改良灌注膀胱肿瘤的治疗方案进行综述。
1 卡介苗灌注治疗的进程
卡介苗(BCG)是强毒的牛型结核杆菌通过减毒后制成的活菌疫苗。1976年Morales等首次报道卡介苗作为免疫制剂用于治疗膀胱癌。1980年，Lamm等通过对照实验证实了BCG治疗膀胱癌的疗效，1990
年，美国FDA批准BCG用于临床治疗NMIBC，2000年以后有大量的国内外临床应用证实了BCG灌注治疗膀胱癌明显优于化疗药灌注治疗。
2 卡介苗灌注治疗的机制
随着免疫治疗研究的发展，BCG作为一种免疫佐剂，但其治疗膀胱肿瘤的机制尚未完全清楚阐明。有关研究认为BCG是通过激活机体免疫机制从而引起抗肿瘤的作用，非特异性地增强膀胱的免疫应答。BCG对FN大分子蛋白受体具有较高的亲和力，当BCG与受损膀胱壁黏膜上的FN结合，机体免疫反应受到刺激活化，从而杀灭肿瘤细胞。BCG不仅能够诱导肿瘤细胞激发特异性免疫应答的抗原，还可以诱导肿瘤细胞表达黏附分子和Fas受体，增强免疫活性效应。通过DC细胞起作用，从而提高CD4+和CD8+等细胞免疫的杀伤活性，促进细胞因子的合成与分泌[3-4]，通过NK细胞对肿瘤细胞起非特异性杀伤作用。
3 卡介苗灌注治疗的方案
3.1 卡介苗联合PD-L1抑制剂
PD-L1是一种新型的T细胞共刺激分子和免疫检查点分子，通过诱导T细胞凋亡、抑制细胞因子的产生[5]。在临床实验中，认为PD-L1的表达和抗肿瘤免疫的调节因子影响T细胞的毒性。Chevalier等发现B
CG感染尿路上皮细胞可诱导引起程序性死亡配体-1(PD-L1)阳性Tregs的增加[6]，Wang等发现BCG和PD-L1抑制剂联合应用于肿瘤免疫治疗中能使CD8明显增加，且颗粒酶B、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α的表达上调[7-8]，诱导较强的抗肿瘤作用。
3.2 卡介苗联合干扰素
干扰素(IFN)是一种多氧细胞因子，Lzawa等证明了AdIFNβ对肿瘤的抑制与血管生成因子的抑制和新生血管化有关[9]，rhIFNα诱导的通路通过人膀胱癌细胞的IRF1依赖性机制诱导细胞死亡[10]。在大鼠膀胱肿瘤动物模型研究中表示，重组人IFNα-2b 联合BCG治疗能够明显的抑制大鼠膀胱肿瘤的生长，诱导肿瘤细胞凋亡[11]。Jonathan J等研究发现，大量NMIBC患者灌注BCG 后最终进入无反应状态，而通过IFNα进行免疫基因疗法，可有效提高局部细胞因子的耐受性，rhIFN治疗后，免疫细胞浸润和免疫检查点标记物均有显著增加[12]。东北三省旅游
3.3 卡介苗联合化疗药
经尿道膀胱肿瘤切除术是NMIBC的主要治疗手段，术后灌注化疗药物可在一定程度上降低肿瘤复发率，提高患者生活质量，其中丝裂霉素C、阿霉素、表阿霉素等为常规治疗药物。通过Meta 分析卡介苗联合化疗药物交替膀胱灌注方案，结果显示对于Ta 和T1期的膀胱癌患者，联合灌注治疗后复发率明显低于单剂治疗[13]。羟基喜树碱(HCPT)联合卡介苗膀胱灌注治疗可有效降低预防后腹腔镜下肾盂癌
根治术后复发率，通过生存率分析得到HCPT组的死亡率为60.3 %而HCPT+BCG组的死亡率为32.7 %。统计患者复发率，HCPT组复发率为73 %，而HCPT+BCG组复发率可降至48.3 %[14]。卡介苗联合丝裂霉素进行膀胱灌注治疗可有效上调辅助性T细胞的Th1型细胞因子，临床实验显示，联合用药效果较单一用药效果更好[15-17]。表柔比星(EPI)联合卡介苗灌注治疗膀胱癌，其复发率明显低于EPI单用或BCG单用，且有效减轻BCG引起的膀胱炎等刺激症状[18-19]。
3.4 卡介苗膀胱灌注联合中药治疗
相关实验研究表明，浅表性膀胱肿瘤患者在手术基础上采用60 mg BCG进行膀胱灌注并结合口服扶正抗癌中药，中西结合治疗膀胱肿瘤可有效降低肿瘤复发率，减轻BCG灌注后的不良反应，增强抑癌、抗癌的作用[20]。
4 卡介苗灌注治疗的副作用
目前采用卡介苗膀胱灌注仍然存在较大的不良反应，大部分患者灌注治疗后常出现尿痛、尿频、尿急、血尿等刺激症状，目前可通过多饮水得到缓解[21]。部分患者在灌注后出现发热。由于卡介苗为活菌制剂，在治疗过程中若造成黏膜损伤极易引起尿道感染从而导致严重的炎症。
5 展望
维稳工作总结近年来卡介苗灌注治疗膀胱肿瘤的方案不断改进，已大大降低膀胱癌的死亡率与复发率，部分新型的方案也减轻了不良反应。但膀胱肿瘤治疗的风险仍然存在，部分患者预后较差且有几率转移至上尿路或前列腺等。期待随着医疗技术的发展，卡介苗能结合新成果研究得到更优化，更有效的治疗新方案。
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风雨雷电
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[收稿日期] 2019-02-12
摄影论文
[基金项目] (CpG-ODN对膀胱癌实验动物模型治疗作用的实验研究 2016A050502064) [作者简介] 傅晓仪(1992-)，女，汕头人，硕士研究生，主要研究方向为免疫学。保鲜膜的作用
2019年第5期广东化工
第46卷总第391期 · 121 ·
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