米拉贝隆与托特罗定治疗膀胱过度活动症的Meta分析
王梓阳;姜成龙;廖鹏腾;冼超俊;谢小平
【摘 要】目的 评价米拉贝隆与托特罗定治疗膀胱过度活动症的有效性和安全性.方法 通过检索Pubmed、Cochrane Library、Emba数据库中关于米拉贝隆与托特罗定治疗膀胱过度活动症的随机对照试验.根据纳入和排除标准选择文献并进行偏倚风险评价和数据提取,采用Revman5.3软件进行Meta分析.结果 本研究共纳入5项随机对照试验,共用4 350例膀胱过度活动症患者.Meta分析结果显示,主要有效性指标:24 h平均尿失禁次数(MD=-0.14,95％CI=-0.27～0.00,P=0.04)、24 h平均排尿次数(MD=-0.35,95％CI=-0.54～-0.16,P=0.000 3)、每晚平均夜尿次数(MD=-0.04,95％CI=-0.11～0.03,P=0.28);次要有效性指标:每次排尿的尿量(MD=-1.61,95％CI=-4.12～0.91,P=0.21)、24 h平均尿急次数(MD=-0.01,95％CI=-0.19～0.17,P=0.93)均表明米拉贝隆疗效与托特罗定相当;两组患者在不良事件的发生率差异无统计学意义(OR=0.76,95％CI=0.57～1.03,P=0.07),但在口干方面米拉贝隆明显优于托特罗定(OR=0.31,95％CI=0.23～0.41,P＜0.000 01).结论 米拉贝隆对膀胱过度活动症的整体疗效并不逊色于托特罗定.此外,米拉贝隆引起口干的发生率更低,同时不增加高血压的风险,安全性较高.因此,米拉贝隆很有可能成为治疗膀胱过度活动症的一种安全而有效的新选择.就业困难
【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》
【年(卷),期】2019(024)002
【总页数】6页(P122-127)
【关键词】膀胱过度活动症;米拉贝隆;托特罗定;Meta分析
【作 者】王梓阳;姜成龙;廖鹏腾;冼超俊;谢小平
【作者单位】广州中医药大学,广东广州 510000;广东省中西医结合医院,广东佛山 528000;广州中医药大学,广东广州 510000;广州中医药大学,广东广州 510000;广东省中西医结合医院,广东佛山 528000
【正文语种】中 文
风的词语
【中图分类】车内睡觉R694
国际尿控协会(International Continence Society，ICS)将膀胱过度活动症(overactive bladd
er，OAB)定义为尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常伴有日间尿频和夜尿增多症状[1]。OAB的病因多种多样，但其具体的发病机制目前尚未明确。抗毒蕈碱药物一直是治疗OAB的一线药物，如托特罗定、索利那新等，但因其口干、便秘等不良反应及对症状控制欠佳，约有60%患者必须中断治疗[2]。因此，对于未能耐受抗毒蕈碱药物的患者，急需一种新的替代药物。
米拉贝隆(mirabegron)作为一种高选择性的β3肾上腺素受体激动剂，目前已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗OAB，同时已在美国、日本、加拿大及欧洲等多地区上市[3]。目前研究认为，米拉贝隆能提高膀胱的储尿能力，同时不影响排尿期膀胱的收缩功能[4]。本研究利用Meta分析的方法，与托特罗定相比较，评价米拉贝隆治疗OAB的有效性和安全性。
1 材料与方法
1.1 文献检索 通过检索Pubmed、Cochrane Library、Emba数据库，查找关于米拉贝隆与托特罗定治疗膀胱过度活动症的随机对照试验，各数据库检索年限均自建库至2018年6月。检索主题词包括urinary bladder、overactive、mirabegron、 tolterodine tartrate、ran
domized controlled tial。
1.2 临床研究的纳入和选择
1.2.1 研究类型 关于米拉贝隆和托特罗定治疗OAB临床对比的随机对照试验，文种限英文。
1.2.2 研究对象 诊断为OAB的患者，年龄≥18岁；排除其他有明确原因引起的尿急、尿频、夜尿增多及尿失禁的疾病(如外科手术史、怀孕、前列腺增生症、神经源性膀胱等)。
1.2.3 干预措施 试验组接受米拉贝隆治疗，对照组接受托特罗定治疗。疗程≥12周。
1.2.4 结局指标 主要结局指标包含24 h平均尿失禁次数、24 h平均排尿次数、每晚平均夜尿次数和不良事件发生率，次要结局指标包含24 h平均尿急次数及每次排尿的尿量。
1.2.5 排除标准 重复发表文献；回顾性研究、综述、个案等；研究无法提供可分析利用的原始数据，且与作者联系后未得到回复。
严格按照上述标准，由2名研究员独立进行文献筛选，如有异议，通过讨论或由第三者判断。
1.3 文献偏倚风险评价 由2名评价员根据Cochrane系统评价指导手册5.1.0的评估标准[5]，独立对纳入研究进行偏倚风险评价。菌类植物
1.4 数据提取 提取信息范围包括纳入文献作者、发表年份、实施研究国家、平均年龄、样本量、干预措施的方案、随访时间、结局指标等。
1.5 统计学分析 使用Revman5.3统计软件进行数据处理和分析。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)，计量资料采用均数差(mean difference，MD)，两者均以点估计值及95%可信区间(confidence interval，CI) 表示。采用χ2检验联合I 2统计量对纳入研究结果进行异质性检验。若P≥0.10，且I 2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。
2 结 果
2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献223篇，去除重复文献44篇，通过初筛排除文献170篇，进一步阅读全文后排除文献5篇，最终纳入5篇关于米拉贝隆与托特罗定对比治疗OAB的随机对照试验，共4 350例患者。纳入研究基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征纳入研究时间国家平均年龄(岁) 干预措施随访时间结局指标▲CHAPPLE[6]2013欧洲57.1安慰剂(n=169)米拉贝隆25 mg(n=169)米拉贝隆50 mg( n =169)米拉贝隆100 mg( n =168)米拉贝隆200 mg( n =167)托特罗定4 mg( n =85)12周①②③④⑤⑥⑨⑩CHAPPLE[7]2013全球59.6米拉贝隆50 mg(n=812)米拉贝隆100 mg(n=820)托特罗定4 mg(n=812)12月①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩KHULLAR[8]2013欧洲,澳大利亚59.1安慰剂(n=494)米拉贝隆50 mg(n=493)米拉贝隆100 mg(n=496)托特罗定4 mg(n=495)12周①②③④⑥⑦⑧⑨⑩KUO[9]2015中国,韩国,印度54.6安慰剂(n=377)米拉贝隆50 mg(n=372)托特罗定4 mg(n=377)12周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩YAMAGU-CHI[10]2014日本58.2安慰剂(n=368)米拉贝隆50 mg(n=369)托特罗定4 mg(n=368)12周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩▲结局指标：①24 h平均尿失禁次数； ②24 h平均排尿次数;③每次排尿的尿量;④24 h平均尿急次数； ⑤每晚平均夜尿次数； ⑥不良事件； ⑦高血压； ⑧心律失常； ⑨口干； ⑩便秘。
2.2 纳入研究的偏倚风险评估结果 纳入的5项研究均为随机、双盲设计，每项研究的的偏倚风险条目见表2。
2.3 Meta分析结果
普洱茶如何保存2.3.1 24 h平均尿失禁次数 5项研究，共4 350例患者，报道了24 h尿失禁平均次数的变化，各项研究间无异质性。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(MD=-0.14，95%CI=-0.27～0.00，P=0.04)(图1)。
2.3.2 24 h平均排尿次数 所有纳入的研究均报道了24 h平均排尿次数的变化，各项研究间存在中度异质性(P=0.01，I 2=69%)。采用敏感性分析排除可能引起异质性的研究[7]，异质性消失(P=0.57，I 2=0%)，采用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义(MD=-0.35，95%CI=-0.54～-0.16，P=0.000 3)(图2)。
2.3.3 每晚平均夜尿次数 纳入的4项研究[6-7，9-10]，共3 369例患者，报道了每晚平均夜尿次数的变化，各项研究间无异质性。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(MD=-0.04，95%CI=-0.11～0.03，P=0.28)(图3)。
信贷是什么意思表2 纳入研究的偏倚风险评价
图1 两组24 h平均尿失禁次数的比较
图2 两组24 h平均排尿次数的比较
图3 两组每晚平均夜尿次数的比较
2.3.4 每次排尿的尿量 所有纳入的研究均报道了每次排尿的尿量的变化，各项研究间异质性低(P=0.37，I 2=7%)。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(MD=-1.61，95%CI=-4.12～0.91，P=0.21)(图4)。
图4 两组每次排尿的尿量比较
2.3.5 24 h平均尿急次数 所有纳入的研究均报道了24 h平均尿急次数的变化，各项研究间无异质性。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(MD=-0.01，95%CI=-0.19～0.17，P=0.93)(图5)。
图5 两组24 h平均尿急次数比较
2.3.6 不良事件(adver events，AE)的发生率 所有纳入的研究均报道了AE的发生率。各项研究间存在异质性(P=0.000 7，I2=79%)，采用敏感性分析后，各研究间异质性仍无法消除，故选择随机效应模型进行分析，结果显示两组差异无统计学意义(OR=0.76，95%CI=0.57～1.03，P=0.07)，提示米拉贝隆在AE的发生率与托特罗定相近(图6)。
图6 两组不良事件发生率的比较
2.3.7 高血压的发生率 纳入的4项研究[7-10]，共4 098例患者，报道了高血压的发生率，各项研究间无异质性。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(OR=0.85，95%CI=0.65～1.11，P=0.22)(图7)。与托特罗定比较，米拉贝隆并无增加高血压的风险。
图7 两组高血压发生率的比较
abaa的词语2.3.8 心律失常的发生率 纳入的4项研究[7-10]，报道了心律失常的发生率，共4 098例患者，各项研究间异质性低(P=0.39，I 2=1%)。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(OR=0.75，95%CI=0.52～1.07，P=0.11,图8)。
图8 两组心律失常发生率的比较
2.3.9 口干的发生率 所有纳入的研究均报道了口干的发生率，各项研究间存在异质性(P=0.11，I 2=47%)。固定效应模型结果显示两组差异有统计学意义(OR=0.31，95%CI=0.23～0.41，P<0.000 01,图9)，在口干的发生率方面，米拉贝隆明显优于托特罗定。
图9 两组口干发生率的比较
2.3.10 便秘的发生率 所有纳入的研究均报道了便秘的发生率，各项研究间无异质性。固定效应模型结果显示两组差异无统计学意义(OR=0.97，95% CI=0.66～1.42，P=0.88,图10)。
图10 两组便秘发生率的比较
3 讨 论
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对OAB的大规模人口统计学资料显示，在欧美统计的中年人当中近五分之一的人口受到该症候群的影响，我国的相关统计学资料显示OAB的发病率随年龄增长而增高，在超过40岁的人口比例当中，其OAB的发病率高达11.3%[11]。目前，OAB的治疗包括行为治疗、药物治疗和外科治疗。而药物治疗中，抗毒蕈碱药物仍然是治疗OAB的主流，主要包括托特罗定、索利那新等，该类药物通过阻断相对应的受体结合，降低膀胱的异常兴奋及抑制逼尿肌不稳定收缩，从而缓解症状[12]。然而此类药物疗效不稳定，且容易引起一些副作用，诸如口干、便秘、视力模糊以及老年人认知障碍等症状，严重影响患者治疗效果。
