作者简介：信枭雄，男，硕士研究生研究方向：药事管理学
*
通讯作者：史录文，男，教授，博士生导师
研究方向：宏观药物政策、药
品价格政策和药物经济学
Tel /Fax ：（010）82805019E-mail ：shilu@bjmu.edu
·药事管理·
国内外孤儿药注册制度比较研究
信枭雄1，管晓东1，2，陈敬1，2，史录文
1，2*
王者荣耀背景图（1.北京大学药学院，北京100191；2.北京大学医药管理国际研究中心，北京100191）
摘要：目的借鉴部分发达国家与地区针对孤儿药注册管理的先进经验，探求适用于我国的孤儿药注册制度。方法对美
国、
日本、欧盟、澳大利亚、中国台湾等地所采取的孤儿药注册制度进行研究和对比，并且对我国孤儿药注册管理的历史和现状进行总结。结果国际上针对孤儿药注册普遍采用“身份认定+上市审批”的方式，这种方式切实有效地推动了各国及地
区孤儿药产业的发展，提高了孤儿药的可及性。结论
我国有关部门应借鉴先进经验，尽快建立起孤儿药制度体系并不断完
善其注册制度。
关键词：孤儿药；身份认定；注册审批doi ：10.11669/cpj.2013.15.023
中图分类号：Ｒ95
文献标志码：A
文章编号：1001－2494（2013）15－1323－06
Analysis and Comparison of Foreign and Domestic Orphan Drug Ｒegistration Policies
XIN Xiao-xiong 1，GUAN Xiao-dong 1，2，CHEN Jing 1，2，SHI Lu-wen 1，2*（1.Peking University School of Pharmaceutical Sci-
ences ，Beijing 100191，China ；2.International Ｒearch Center of Medicinal Administration ，Peking University ，Beijing 100191，China ）
ABSTＲACT ：OBJECTIVE
To learn from veral developed countries and regions about their experience of orphan drug registration
management and to explore appropriate orphan drug registration policy for China.METHODS The orphan drug registration policies of
America ，Japan ，EU ，Australia and Taiwan were analyze and compared ，and the history and current situation of the orphan drug regis-tration in China were summarized.ＲESULTS
It has been a common trend in the world to u “designation of drugs +market approv-al ”pattern for orphan drug registration ，
which has promoted the development of orphan drugs and incread the accessibility of orphan drugs in the above-mentioned countries and regions.CONCLUSION Ｒelated government departments in China should learn the ad-vanced experience and establish our orphan drug system as soon as possible ，at the same time ，we should keep improving the orphan
drug registration policy in China.
KEY WOＲDS ：orphan drug ；designation of drugs ；registration approval
自2009年我国实施医药卫生体制改革以来，医改工作按照保基本、
强基层、建机制的基本原则有序开展，至今已取得了明显进展和初步成效，居民就医费用负担得以减轻，患有常见疾病的患者逐渐得到了保障。但是一些特殊的疾病，尤其是罕见病，在我国尚缺乏治疗保障机制，也没有相关的政策法规。而药品注册审批作为新药上市的重要一环，通常需要花费相当长的时间和经费，一定程度上影响到了一些罕见病治疗药品的可及性，因此笔者专门对国内外孤儿药的注册制度进行了对比研究。1
罕见病的概念
罕见病是指发病率极低的疾病或病变，其诊疗难度较大、治疗具有不可替代性
［1］
。孤儿药，亦称罕用药，主要是指
用于治疗、诊断、预防罕见疾病且商业投资回报较低或可能无法回收研发成本的药品。
世界卫生组织（World Health Organization ，简称WHO ）将罕见病的罹患比例定为0.65ɢ 1ɢ，按照这种标准，目前
已知的罕见病约7000种左右［2］
。然而，各国及地区对罕见
病的认定标准却不尽相同。1.1
部分国家与地区的认定标准
为了充分体现以人为本、公平公正的原则，20世纪80年代开始，锅包鱼
一些发达国家与地区相继出台了罕见病、孤儿药方面的法律法规、配套政策及救助计划，以促进孤儿药的研发和上市，保障罕见病患者的健康权益。目前各国及地区对罕见病的认定标准不尽相同：美国要求患病率低于总人口的0.75ɢ（20万人）；欧盟要求患病率低于总人口的0.5ɢ；日
本要求患病率低于总人口的0.4ɢ（5万人）；澳大利亚要求患者不超过2000人；台湾地区要求患病率低于总人口的0.1ɢ等［3-4］。美国和欧盟还将2月的最后一天确定为“世界罕见病日”，每年进行全球性活动为罕见病患者争取权益。1.2中国的认定标准
目前，中国对罕见病和孤儿药尚无官方定义，法律法规和激励政策更无从提起。2010年中华医学会遗传学分会在“我国罕见病定义专家研讨会”上给出定义：“在我国患病率低于五十万分之一，新生儿发病率低于万分之一的遗传病”［5］。按此比例估算，我国罕见病患者约2000万人。由此可见，在我国，罕见病患者是一个庞大的弱势群体，其所需孤儿药的可及性亟待提高。
在我国，早有关于罕见病和孤儿药立法的呼声。从2006年起，连续几年有全国人大委员、政协委员在两会上提出议案，如2012年两会期间有《关于成立中华医学会罕见病专科分会的建议》、《提高罕见病用药可及性》等两份提案。保障罕见病患者的合法权益，使其可以公平的享受医疗服务和药品，平等、充分地参与到社会生活之中，是促进和谐社会建设与发展过程中不可回避的责任与义务。因此，建立完善的孤儿药注册机制、提高孤儿药的可及性，有着重要的社会意义。
2主要国家与地区孤儿药注册制度比对
主要国家与地区在罕见病立法中都有专门针对孤儿药注册制度的相关规定，并给予了很大优惠。这些国家与地区对于孤儿药的注册均采取“身份认定+上市审批”的方式（简称两步式），相比普通药品，多一步身份认定的前置过程。获得认定的药品并不代表获得上市授权，但在其后续进行上市审批时可享受特殊待遇。
2.1美国
美国1983年出台的《孤儿药法案》（Orphan Drug Act，ODA）中规定采用两步式对孤儿药进行注册审批［6］，成为世界上第一个使用这种方式的国家，其成功经验也为其他国家与地区提供了参考。
第一步身份认定，指企业针对其产品向美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）提出孤儿药身份申请，提出申请的同时向FDA提供一系列资料，FDA下设的孤儿药研发办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）对其进行审核，整个流程花费1 3个月。通过认定意味着该药品对于治疗某种罕见病的潜力得到了FDA的认可，可享受研发资助、税收减免、市场垄断等倾斜性政策。第二步上市审批，获得认定的药品经过临床前研究等必要过程后即可进行上市审批，其新药注册审批工作流程如下：企业提出临床试验申请、新药申请，由FDA下设的药品评价和研究中心（Center for Drug Evaluation andＲearch，CDEＲ）或生物制品评价和研究中心（Center f
or Biologics Evaluation and Ｒearch，CBEＲ）完成审批。FDA没有明确规定孤儿药的审批可优先于普通药品，但由于其特殊身份和临床意义，在上市审批时通常可享受下述3种绿色通道：①优先审评（Priori-tyＲeview）：对于治疗、诊断或预防疾病具有显著作用的药品，企业在提交其新药申请（new drug application，NDA）或生物制品许可申请（biologic licen application，BLA）后可向FDA提出优先审评申请，优先审评不涉及药品的研发过程，获批优先审评的药品只是获得了早于普通药品审评的资格。目前，优先审评的孤儿药上市审批中位时间仅为6个月，而标准审评的药品通常需要13个月左右［7-8］。②加速审批（accelerated approval）：1992年FDA在其《联邦法规》（federal regulations）中引入新的条例，对于可治疗严重的或危及生命疾病的新药，可加速其上市审批程序。企业可以在临床试验阶段申请加速审批资格，获批企业所研发的新药在临床研究中可以将替代终点作为评价结果，从而有效缩短上市审批时间，企业可在药品上市后再补足数据以证明其替代终点的真实性。数据显示，获得加速审批资格的孤儿药中，NDA获批时间最短者为1.4个月，中位时间6.0个月；BLA获批时间最短者为6.0个月，中位时间13.2个月［9-11］。③快通道项目（fast track programs）：FDA自1998年起启动快通道药物发展项目，目的在于加快审批对严重或危及生命的疾病有显著治疗潜力的药物。企业可在临床试验申请（investigational new drug application，IND）到NDA/BLA之间的时间段进行快通道药物申请，以获得快通道资格，此过程FDA承诺会在60d之内完成，实际完成的中位时间为51d。申请被批准意味着企业获得了在NDA/BLA批准前与FDA会谈的资格，双方的沟通主要涉及如何更合理的设计临床试验等以加快该药物的上市速度。此外，获得资格的
药品进行NDA/BLA时，可以享受优先审评、加速审批或动态审评等3种途径来加快审批进程。其中，动态审评是指企业无需一次性提供完整的资料，FDA可以就其部分材料先进性审评，企业后续不断对材料进行补充［12］。
在美国，孤儿药的平均注册审批时间比普通药品短至少半年，而且FDA一般会对孤儿药的审评费用进行减免。两步式注册制度以及倾斜性审批政策为美国孤儿药产业带来了长足的发展，截至2012年6月，FDA共认定通过2614个“适应证药品”获得孤儿药身份，其中403个“适应证药品”已获批上市［13］。所谓“适应证药品”是指如果某药品针对多种罕见病，会被重复计算，每个适应证对应一次身份认定。美国每年通过认定及获批上市的孤儿药数目见图1
。
图1美国历年通过认定及获批上市孤儿药数目分布图
2.2日本
日本于1993年对药事法进行修订，增加了有关孤儿药
管理的内容，
其孤儿药注册制度效仿美国采用两步式，不同的是日本对孤儿药的认定标准更为严格。
孤儿药的身份认定、新药上市审批以及上市后再审查工作，
全部由日本厚生劳动省（Ministry of Health ，Labour and Welfare ，MHLW ）统筹负责［14］。第一步身份认定，企业首先向MHLW 提交有关资料证明该药符合孤儿药标准，MHLW 附属的药事和食品卫生委员会（Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council ，PAFSC ）对资料进行审查并提出意见以供MHLW 参考，
MHLW 最终决定是否通过认定。身份认定的审查主要依据日本对罕见病的认定标准，
如果缺少统计资料，申请者也可以对患者人数进行合理估计。第二步上市审批，
MHLW 规定获得孤儿药身份的药品在进行上市审批时享受优先审批，而且仅需支付较低的用户费，具体包括审评、咨询、审批等费用。
数据显示，特殊注册制度实施后，孤儿药的注册审批时间比政策实施前治疗罕见病药品的注册节约近1年时间，
与非孤儿药的注册审批相比，节约将近2年时间［15］
。截至
2012年3月，MHLW 共认定通过269个“适应证药品”获得
孤儿药身份，
其中173个“适应证药品”已获批上市［16］
。日本每年通过认定及获批上市的孤儿药数目见图2。2.3
欧盟
欧盟2000年颁布
《孤儿药品管理法规》［Ｒegulation （EC ）No 141/2000on orphan medicinal products ］，同样采取两步式孤儿药注册制度。企业首先向欧洲药品管理局（european medicines agency ，EMA ）提出孤儿药身份申请，由EMA 内的孤儿药委员会（committee for orphan medicinal products ，COMP ）对其资格进行审查，通过身份认定者即可享受欧盟规定的优惠政策包括上市时的特殊注册制度。欧盟27个成员国的药品由EMA 内的专利药品委员会（Committee for Propri-etary Medicinal Products ，CPMP ）集中审评，并明确规定孤儿药可以享受集中审评下的两种特殊通道，且视情况部分或全部减免孤儿药审批费用
［17］
。具体情况如下：①有条件的上
市审批（conditional marketing authorisation ）：类似于美国的加速审批，
CPMP 认为某一孤儿药具有较好的成本收益且企业可在短时间内（可以是上市后）补全相关数据时，
CPMP
人员形象
会图2日本历年通过认定及获批上市孤儿药数目分布图批准该药进入有条件的上市审批通道，加快上市速度。欧盟的孤儿药在上市审批中大多采用此种方式
［18］
。②特殊情况
上市审批（marketing authorisation exceptional circumstances ）：当某一孤儿药确实由于其患者群体过小或其他原因，导致企业不能提供足够的综合数据，
无法满足有条件的上市审批要求时，CPMP 可授权该药物进入特殊情况上市审批通道，这种方式加快了该药物上市，但上市后的每一年，CPMP 都会对其成本效益进行重新评估
［19］
。
特殊注册制度使欧盟地区的孤儿药产业蓬勃发展，截至2012年6月，其获得认定的“适应证药品”共824个，仅次于
美国，其中68种“适应证药品”已获批上市［20］
。欧盟地区每
年通过认定及获批上市的孤儿药数目见图3。2.4
原料英语
澳大利亚
澳大利亚对于孤儿药的注册审批同样采取两步式，主管部门是澳大利亚治疗商品管理局（therapeutic goods adminis-tration ，TGA ）。
制药企业将相关资料及孤儿药身份申请递交到TGA ，TGA 交由药品安全与评价部门（drug safety and evaluation branch ，DSEB ）内的相关临床评价小组，由该小组进行审评并认定能否授予其孤儿药身份。认定通过的药品在上市注册时可享受优先审批政策，DSEB 对有关资料、数据进行技术审评，
TGA 要求优先审批工作必须在255个工作日内完成。此外，TGA 对注册相关的费用全部减免，即上市申请费、注册审批费及年注册费
［21］
。
自1998年澳大利亚孤儿药项目（orphan drug program ）启动以来，TGA 共认定通过222个“适应证药品”获得孤儿药身
份，其中61个“适应证药品”已获批上市［22］
。澳大利亚每年
通过认定及获批上市的孤儿药数目见图4。2.5
中国台湾
台湾地区对于孤儿药的注册审批采用的也是两步式。为了罕见病和孤儿药的认定，台湾地区专门在行政院卫生署食品药物管理局内设立了罕见疾病及药物审议委员会（简称委员会），主任委员由卫生署副署长担任，委员会由医药方面专家、社会公正人士、政府机关代表组成。
台湾地区的药品销售商、办事处或其他独立的第三方组织可以向食品药物管理局提出孤儿药身份申请并提供相关资料。委员会针对资料进行审议，
决定是否通过该药物孤儿成群结队
图3欧盟历年通过认定及获批上市孤儿药数目分布图
药身份的认定。通过认定者后期上市审批工作同样由该委员会负责审议。台湾地区专门为孤儿药出台了《罕见疾病药物专案申请办法》，简化了注册审批的流程，并规定可减免上市申请费和注册审批费用［4］。
自2000年台湾地区孤儿药立法以来，共认定74个药品孤儿药身份，其中23种药品已获批上市［23］。
综上所述，纳入研究的五个国家与地区针对孤儿药注册均采取两步式。实践证明，这种方式有效的激励制药企业研发和生产孤儿药、缩短了其上市速度，从而提高了孤儿药的可及性。各国及地区具体注册制度对比见表1。
3我国孤儿药注册制度
3.1历史与现状
我国对于罕见病及孤儿药的认知、对罕见病用药的注册管理是一个循序渐进的过程。
最早在1999年版《新药审批办法》中就有规定，“国内首家申报的对疑难危重疾病（如艾滋病、肿瘤、罕见病等）有治疗作用的新药，应加快审评进度，及时审理”。但是，如何进一步开展此项审评工作，并没有相关的细则出台。
2002年，原国家食品药品监督管理局（state food and drug adminstration，SFDA）印发的《进口药品注册的有关要求（暂行）》中，提到“新申请注册的孤儿药（孤儿药的定义暂认同药品生产国确定的结果，并提交相应证明文件）、抗艾滋病药等品种时，申报单位可以申请减免临床研究，并在申报药品注册时一并提出”。
2002年版、2005年版《药品注册管理办法》中均规定，国务院药品监督管理部门可以对治疗罕见病的新药实行快速审批。2007年7月，SFDA公布的新版《药品注册管理办法》将规定细化为可以对“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”实行特殊审批。但文件中并未对快速审批、特殊审批做出详细说明。
直至2009年，SFDA公布的《新药注册特殊审批管理规定》（以下简称《规定》）才制定了相应的特殊审批程序，对于治疗罕见病具有明显临床治疗优势的新药，“申请人在其申报生产时方可提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批”。进入特殊审批的药物，可享受单独设立的通道，优先审评、审批。
3.2存在问题
纳入研究的国家与地区的药品主管部门网站上都可以查到孤儿药目录、罕见病及孤儿药有关的政策规定。相比之下，我国孤儿药领域则处于几乎空白的状态。
第一，罕见病及孤儿药的概念不明。我国有关部门并未对罕见病和孤儿药的概念进行明确界定，因而SFDA并未针对孤儿药进行统一管理，有关罕见病和孤儿药的政策规定及信息很少，上述文件中对罕见病和孤儿药的提及也仅是只言片语。
第二，我国未对罕见病及孤儿药进行专门立法。从其他国家与地区的实践经验看来，对罕见病及孤儿药立法有利于整个医药产业的发展。我国至今没有与罕见病、孤儿药有关的法律法规出台，使SFDA对孤儿药的注册管理也缺乏相关的促进政策，同时造成了我国长期依赖进口的现实状况，自给能力不足，导致孤儿药的可及性存在较大问题。
第三，缺乏孤儿药认定机构。我国并未沿用国际上普遍使用的两步式注册，而且没有对特殊审批的时限、费用作出规定。SFDA下并未专门设立孤儿药认定机构，缺乏专业性的分工，能否进入特殊审批程序的审核以及上市审批等工作全部由药品审评中心负责，使工作效率和准确性都受到一定的影响。
4讨论与建议
五年级上册必背古诗4.1构建罕见病及孤儿药宏观政策体系
我国罕见病及孤儿药的管理和发展水平要远远落后于发达国家和地区，
但保护罕见病患者的健康权益是我国医药
图4澳大利亚历年通过认定及获批上市孤儿药数目分布图
表1各国及地区孤儿药注册制度对比
项目美国日本欧盟澳大利亚中国台湾
认定部门OOPD（FDA组成部门）PAFSC（MHLW附属机
构）COMP（EMA组成部门）DSEB（TGA组成部门）内罕见
病评价小组
罕见疾病及药物审议委员会（食品
药物管理局组成部门）
认定标准①适应证患者人数少于20
万或②多于20万人但上
市后无法收回成本患者人数少于5万，且确
实用于治疗危重疾病，
且研发计划可行
①适应证发病率低于0.5ɢ
或②无激励政策上市后无
法收回成本
①适应证患者人数不超过
2000人；②确实没有商业大元素使拉克丝
回报
①适应证发病率低于0.1ɢ或②
该疾病诊疗所需药物取得确
有困难
上市审批部门CDEＲ、CBEＲ（FDA组成部
门）MHLW CPMP（EMA组成部门）DSEB（TGA组成部门）罕见疾病及药物审议委员会（食
品药物管理局组成部门）
是否优先审批是，3种特殊通道是，节约2年时间是，两种特殊通道是，不多于255个工作日是，简化后的注册流程
相关费用减免药品审评等费用支付较低的药品用户费部分或全部减免审批费用上市申请费、注册审批费、年
注册费全部减免减免上市申请费和注册审批费用
卫生体制发展乃至社会经济发展所不可规避的责任。因此，我们认为国家需要对罕见病及孤儿药的问题有统一的认识，构建宏观政策体系，搭建以政府管理为主、其他方式并举的实体架构。
第一，我国应尽快建立系统的罕见病及孤儿药管理机构，形成由卫生、药监、医保、财政等多部门分工合作的管理体系。第二，政府应当推动罕见病及孤儿药研究、诊疗团队的建设，如可在高效设立相关的研究试点并搭建顺畅的学术交流平台、可以建立国家层面的罕见病医师联盟以增强各级医疗机构对罕见病的识别能力。第三，发挥中华医学会、中华慈善总会等组织的优势，为罕见病患者争取权益，此外，政府应鼓励罕见病患者形成病患同盟，这种组织既可以在众多患者及其家人之间形成交流机制以相互鼓励，又可以形成群体力量吸引社会的关注。第四，传统媒体、网络媒体及新媒体相结合，在政府推动下对罕见病及孤儿药的相关知识进行宣传。
驰马试剑
4.2针对罕见病及孤儿药出台法案及配套制度
为了使上述宏观政策能够顺利推进，针对罕见病及孤儿药进行立法势在必行。其他国家与地区孤儿药
产业的迅速发展都是自其立法开始，美国的ODA更是被视为20世纪最成功的法案之一，此法案促进传统医药产业发展的同时，使美国乃至世界范围内的生物制药行业得到了前所未有的发展。
立法所解决的最基本问题是对罕见病进行定义、划分。我国目前缺少官方对罕见病有关情况的统计，对于各种罕见病在我国的发病率我们无从得知，也无法进行系统、合理的估算。明确界定我国罕见病及孤儿药的概念，有利于明确受累人群的划分、确定孤儿药的范围，以保证孤儿药可及性。有关部门可首先根据我国现已确诊的罕见病情况，结合我国现阶段经济发展水平，制定一个较低的发病比例，用法律手段保护起一部分罕见病患者。随着我国罕见病管理部门的设立和社会、经济发展，再不断对此比例进行修订，逐渐将全部罕见病患者纳入保护范围。
此外，还应出台配套制度，包括完善的针对企业的鼓励性政策（包括研发资助、特殊注册审批制度、市场垄断权等）、针对患者的医保支付制度等，从而有效地增加孤儿药的市场供应，提高其可负担性。
4.3完善孤儿药特殊注册机制
通过对上述五个国家与地区孤儿药注册制度的比对以及对我国现行制度的分析，我们认为我国可借鉴国际上通行的“身份认定+上市审批”方式对罕见病用药进行注册，即确立孤儿药身份认定机制。
我国可以在SFDA药品审评中心下设立专门的孤儿药认定委员会，组建专业的孤儿药审评队伍，专门负责审查孤儿药身份的申请，以提高孤儿药审评工作效率。该部门成立后，孤儿药注册审批的第一步就是由企业提供相关资料和数据到SFDA，由该委员会对其进行技术审评并决定是否授予其孤儿药身份。审评可借鉴发达国家与地区的经验，引入药物经济学评价方法等。认定通过到上市审批的过程中，可效仿美国建立企业与SFDA之间的交流机制。通过认定者在上市审批时可享受特殊注册制度，此处，我们建议将现行《规定》进一步细化，单独为孤儿药注册设立特殊通道，并规定特殊通道审批时限及相关费用减免标准。
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