•研究报告•
1例罕见I 型神经纤维瘤層7基因
新型变异合并基因变异
丁风娟侯菲宋丽娜金华
济南市妇幼保健院产前诊断中心 250001
通信作者：金华，Email : tongshirly @ 1 63 • com
D O I ：10. 3760/c m a.j. c n 231536-20200907-00083
瑶柱是扇贝的哪个部位
1临床资料
患儿，女，4岁8月，因发育落后就诊，患儿 系孕38+5周顺产娩出，出生体重3200 g ，生后 反应可，1岁时出现发育落后于同龄。查体：发 育落后、智力低下、自闭自残、语言差、走路不
稳、手无目的摆动、皮肤有牛奶咖啡斑，颅脑 M RI 小脑齿状核异常信号，符合神经纤维瘤表 现（见图1)。母亲，30岁，全身皮肤有牛奶咖
啡斑（见图2)，余健康，G 1P 1；父亲30岁，健
康。否认家族中有类似病例及相关遗传病史，
否认近亲结婚。图1患儿临床表型特征
图2
患儿母亲皮肤牛奶咖啡斑表现
基因检测：采集先证者和患儿父母的外周
血各2 mL ，提取基因组DNA 。通过捕获建库和 n 〇vaq 6000高通量测序平台进行测序，平均测 序
深度为200 X 。一代测序验证变异位点，明 确变异来源。根据美国医学遗传学与基因组学 学会（American College of Medical Genetics and Ge nomics , ACMG ) 指南 对变异 的致病 性进行 评估。在此次基因检测中，对送检者、其父亲和母 亲同时进行了高精度临床外显PLUS 的检测和 分析，检测到基因杂合变异c . 2991 - 2delA ，同时测序数据显示这个变异遗传自送检 者的母亲（杂合状态）（见图3)。/VF /基因新 型突变c . 2991-2delA 没有在相关临床病例中 被报道过。这个变异位于mRNA 剪接区域，序 列高度保守，结合送检者的临床表现和家系分 析，依据美国ACMG 变异分类指南，这个变异为 “2类-可能致病”。还检测到C /lC /V /U i )基因杂 合变异c . 2305G > A (P. A 769T )，同时测序数 据显示送检者父母没有携带这个变异，这个变 异可能是新发的（见图4)，到目前为止，这个 变异在参考人群基因数据库中没有报道。结合 送检者的临床表现和家系分析，依据美国ACM G 变异分类指南，这个变异为“2类-可能致病”。 2 讨论
I 型神经纤维瘤（neurofibromatosis type I ， NF 1，0MIM 162200)是一种常见的常染色体显
性遗传病，主要由神经纤维蛋白1基因（WF 7) 变异引起的。人群发病率1/3500，主要临床特 征为牛奶咖啡斑、皮肤神经纤维瘤、皮肤皱褶
处雀斑、虹膜Lisch 结节等m 。yvF /基因位于 17q l l . 2，包含60个外显子，全长约282 751 bp , 到目前为止，人类基因突变数据库中已经报道 了超过27〇0个致病的/VF 7变异（httP ://www . hgmd )，
这些变异分布在整个基因中。家族 性醒固嗣增多症（familial hyperaldosteronism , FH ) 是原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism ， PA )的罕见亚型，F H 有4种类型，其中FH IV 型，由C 4G V :47//基因种系突变引起，该基因是 编码电压门控钙通道的基因。本案例报道WF / 基因新型变异合并基因罕见变异案
例，该变异利用临床外显子检测技术检测发现。本篇文章发现/VF /基因杂合变异c . 2991- 2delA 合并C 4C y V /W Z )基因杂合变异c . 2305G > A (P. A 769T )，且两个位点均在在临床病例中
没有被报道过。神经纤维蛋白是2818个氨基
图3 /V F /基因测序
奶粉的功效和作用注：左侧是患儿/V F/基因杂合变异c. 2991-2deiA，中间是父亲/VF/基因未见异常，右侧是母亲iVfV 基因杂合变异c. 2991-2deIA
部首偏旁大全
。
sia.嫌,41s
o c 图4 G4CiV/l/D 基因测序
注：左侧患儿C/1C«4/Z)基因杂合变异c. 2305G > A( p. A769T)，中间父亲未检出，右侧母亲未检出。
酸的多域蛋白。尽管无处不在，但发现在中枢 神经系统的细胞中数量最多，而在中枢神经系 统中通常与微管蛋白有关，的失活突变而 导致的任何神经纤维蛋白功能的丧失，导致 RAS / RAF / MAPK 信号传导通路的激活时间延 长，并最终丧失生长控制和细胞增殖增。 C /1C /W I //)基因编码L 型钙通道，电压敏感的 Ca 2+通道在调节激素和神经递质的释放，肌肉 收缩以及许多其他细胞功能中起重要作用。yvF /基因编码神经纤维瘤蛋白，该基因相 关疾病为幼年型粒单核细胞白血病、家族性脊 髓神经纤维瘤、神经纤维瘤I 型、神经纤维瘤 病-Noonan 综合征和Watson 综合征，均是常染 色体显性遗传。幼年型粒单核细胞白血病是一 种侵袭性的儿童骨髓增生异常综合征（myelo - dysplastic syndromes，MDS )/骨髓增生性疾病 (myeloproliferativedia，M PD )，其特征为造血 干细胞室内恶性转化，伴分化后代增殖[2]。家 族性脊髓神经纤维瘤以高负荷脊柱肿瘤为特 征，这些肿瘤可能无症状或导致神经症状，后 者包括背部疼痛、行走困难和感觉异常等[3]; 神经纤维瘤I 型和神经纤维瘤病-Noonan 综合 征临床表现主要为多发的牛奶咖啡斑，腋窝和腹股沟出现斑点、多发性皮肤神经纤维瘤、身 材矮小，部分患者会有轻度智力低下、骨量减 少或局部骨增生、特殊面容、肺动脉狭窄、先天 性心脏病等；Watson 综合征临床表现主要为肺 动脉狭窄、牛奶咖啡斑、精神发育迟滞、身材矮 小。约50%的案例由新发突变引起[4]。该患 儿/VF /基因杂合变异c _2991-2delA 遗传自送 检者的母亲，
属于新型变异。
C 4C A ^4/£)基因罕见变异 c _ 2305G > A ( p _
A 769T )在相关临床病例中被报道过，患者1 岁，杂合新发变异，被诊断为原发性醛固酮增 多症-癫痫发作-神经异常[5]。基因编 码电压依赖性丨型钙通道亚单位alpha -1 D ，相 关疾病为原发性醛固酮增多症-癫痫发作-神经 异常/窦房结功能障碍和耳聋。原发性醛固酮 增多症-癫痫发作-神经异常是常染色体显性遗
传，主要临床表现为醛固酮升高，心室肥厚、先 天性心脏病、高血压、新生儿肺动脉高压，全面 发育迟缓等；窦房结功能障碍和耳聋是常染 色体隐性遗传，主要临床表现为心动过缓和严 重感音神经性耳聋[7]。
AT /基因杂合变异c . 2991 -2d e lA 与 C ^C /V /1/D 基因杂合变 c . 2305G > A ( p . A 769T )
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在基因水平上进一步明确了诊断，扩增了 yvfv
基因与ac y u4/z>基因突变谱，为将来产前诊断、遗传咨询及基因型与表型的相关性研究奠
定了基础。/v/v基因新型变异合并C/lCiV/U D 基因罕见变异导致患儿一系列临床症状，虽然 该突变均发生率低，但是患儿的出生会给家庭
带来经济与精神的双重打击，也将会给社会带
来沉重的负担，因此，对于曾生育过染色体及
基因异常患儿的夫妻，务必引起足够的重视，若下次妊娠时，需进行遗产咨询及产前诊断，减少缺陷胎儿的出生，为家庭及社会减少负担。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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四先四后
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DOI： 10. 1038/nn. 2694
(收稿日期：2020-09-07)
•读者•作者•编者•
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