中国医药工业杂志Chine Joumal of Phannaceuticals 2014，45(10)
艾地骨化醇合成路线图解
Gr印hical SyI】Lthetic Routes of E1decalcit01
赵国栋，刘兆鹏4
(山东大学药学院，山东济南250012)
ZHA0 Guod on g，LI U Zhaopeng+
岱chool可PhnmⅡceuticnt S ci e n ce s．s h nn d o ng U ni v e凇i协J i n口n
2500l∞ 中图分类号：R979．9文献标志码：A 文章编号：100l-
8255(2014)lO—0994—05
艾地骨化醇(eldecalcit01，1)，化学名为基，再与溴化甲基镁反应得25一羟基胆固醇(14)坦，3J。
(1仪，2D，3p，5z，7E)一2一(3．羟基丙氧基)一9，10一开环胆14经Oppenauer氧化得25一羟基胆甾一4．烯．3．酮
甾一5，7，1019．三烯．1，3，25一三醇，是罗氏公司原研的(15)，15与2，3．二氯．5，6．二氰对苯醌(DDQ)反
维生素D类药物，2011年首次在日本上市，商品应脱氢还原得25．羟基胆甾一1，4．二烯．3．酮
(16)。
名Edirol。本品能促进小肠对钙的吸收，增加血钙16在乙醇钠作用下发生双键异构化得25．羟基胆浓度，同时改善骨代谢和促进钙吸收，临床主要用甾一1，5一二烯一3一酮(17)。17经硼氢化钠还原酮基，于治疗骨质疏松症。再与乙酐反应得18，18经NBS溴代后在2，4，6一
三本文按照不同的起始原料，综述了1的合成方甲基吡啶作用下脱溴化氢，然后经酯水解得25一羟法(图1、2)。基胆固醇．1，7一二烯(19)。19的共轭双键经4．苯l以石胆酸(2)为起始原料(图1)基．1，2，4一三唑啉一3，5．二酮(PTAD)保护，再与二2在Ⅳ-溴代丁二酰亚胺(NBS)的作用下氧化甲基叔丁基氯硅烷(TBSCl)反应得20。20与间氯
3一位羟基，同时酮邻位溴代得7。7在碳酸锂作用过氧苯甲酸(m—CPBA)反应得环氧物21。21经1，3
一下脱溴化氢，再经甲醇在盐酸作用下酯化得胆烷一二甲基一2．咪唑啉酮(DMI)作用得共轭二
烯，再
4一烯一3．酮．24一羧酸甲酯(8)。8在对甲苯磺酸和在氟化四丁铵(TBAF)作用下脱去叔丁基二甲
硅基乙酐作用下，通过双键异构化和烯醇乙酰化得烯(TBS)得22怛o。用1，3一丙二醇与叔丁醇钾作
用，再醇酯9。9在甲醇中经硼氢化钠还原得3B一羟基胆与环氧物22反应得1仪，25一二羟基一2B一
(3．羟基丙氧烷一5一烯．24一羧酸甲酯(10)。10经羟基保护得11，基)胆固醇一7一烯(23)。23经光化
学反应开环、热其酯基经红铝还原为醇，再经NBS和三苯膦作用，重排反应得1幢，41。将羟基转换为溴
代物得12。2一甲基一1，3一二噻烷与2以胆固醇(3)为起始原料(图1) 正丁基锂反
应后，再与12经亲核取代反应得13。3经Oppenauer氧化得胆甾一4一烯．3一酮
(24)。
13在碘甲烷、丙酮和水作用下脱羟基和缩硫酮保护24经DDQ氧化脱氢得胆甾一1，4一二烯一3一酮
(25)。
25在乙醇钠作用下经双键异构化得胆甾一1，5一二烯一
收稿日期：2013—08-12：修回日期：2014．04-06 3一酮(26)。26经硼氢化钠还原得胆固醇．1一烯(27)。
作者简介：赵国栋(1 990一)，男，硕士研究生，专业方向：药物
27经乙酰化得28。28经NBS溴代并在碱性条件
化学。
下
1’el：053l-88380’75’7脱去溴化氢，再经酯水解得胆固醇．1，7一二烯(29)。
E-mai l：g Ilod on90828@yeah．ne‘
通信联系人：刘兆鹏(1963一)，男，教授，博士生导师，从事靶向29与PTAD反应后再经TBSCl保护羟基得31。31药物设计与药物合成工作。经环氧化反应后在DMI作用下得共轭二烯，再
在
T纠：053l-88382006
TBAF作用下脱去TBS保护基得34幢’51。34与1，3一E．mail：1iuZllaop@sdu．edu．cn
中国医药工业杂志Chine Jo啪al of Ph锄aceuticals2014，45(10) ·995·
丙二醇反应得1仪．羟基．2B一(3．羟基丙氧基)胆固酸三乙酯成环，再经氢化铝锂还原，最后在氢化钠
如何制作牛排
醇一7一烯(35)旧J。35经酶法在25一位引入羟基得作用下与溴苄反应得51，51在DCM作用下与五
23旧’6J。23再按“1”法制得1。氯化磷反应生成邻氯甲酸酯52，52在碱性条件下上述两种方法属于经典的活性维生素D，衍生发生酯基水解，并经分子内亲核取代反应也可生成物合成法。其中光化学反应和热重排反应收率较低。53[1 6|。
3以甘露醇(4)为起始原料(图2) 53与1，3一丙二醇和叔丁醇钾的混合物反应得4与丙酮反应得缩酮衍生物3∥1。36在酸性乙54，54中位阻较小的伯羟基经新戊酰氯保护得55，醇中部分水解得37。37经Ⅳ，Ⅳ．二甲基甲酰胺二甲55经Pd(OH)，催化氢化脱苄基保护基，并将邻二缩醛和乙酐作用得38。38在乙酸作用下发生缩酮醇经缩酮保护得56，56中的伯羟基先经Swern氧水解，伯羟基与对甲苯磺酰氯反应成酯，再在碳酸化为醛，再与溴化乙烯基镁发生加成反应，并将新钾存在下经分子内亲核取代反应生成环氧物39旧o。生成的仲羟基经新戊酰氯保护得57，57在酸性条39与氰化钾反应开环得40旧陵怎么组词
1。40经TBSCl保护仲件下发生缩酮水解得邻二醇58，58与三苯膦和偶羟基，再在二异丁基氢化铝(DIBAL—H)作用下还氮二甲酸二乙酯(DEAD)经Mitsunobu反应得环
氧原得醛，再经高氯酸钠氧化得羧酸4l。41与Ⅳ，Ⅳ’．化物59[2’12。14，17。9|。59在三氟化硼乙醚存在下，与羰基二咪唑(CDI)作用活化羧基，再与丙二酸单乙炔丙基对甲氧基苯甲醚的锂盐反应，再在碱性条件酯镁反应得D一酮酸酯42。42的羰基经烯醇成三氟下水解脱去Piv保护基得62。62的羟基经TBS保甲磺酸酯，酯基经DIBAL—H还原得43。43在乙酸护得63，63与DDQ作用脱去对甲
氧基苄基(MPM) 钯和三苯膦作用下发生分子内Heck偶联反应得共保护基生成64。64经红铝还原后与碘反应生成轭二烯44¨。44的伯羟基经叔丁基甲酰基(Piv)65，65在二(三苯膦)二氯化钯催化下，经分子保护得45。45中的缩酮在樟脑磺酸(CSA)作用下内Heck偶联反应得共轭二烯66及其非对映体67，水解，并经TBS保护10【一羟基得46。46先与丙烯分离出66后在NCS作用下氯代得68，68先与二酸乙酯发生Michael加成，再经氢化铝锂还原酯基苯基磷化锂反应，再经过氧化氢氧化得48u3，191。48 得47。47的烯丙位伯羟基经Ⅳ-氯代丁二酰亚胺再按“3”法制得1。 (NCS)氯代后，另一个伯羟基经TBS保护，再与
59与三甲基硅基乙炔锂反应后，经氢氧化钠二苯膦反应，最后经过氧化氢氧
化得活性维生素D，水解和TBS保护得烯炔衍生物60和其非对映体衍生物A环关键中间体48 1。61[2·1
2。14’17，18|。按“3”法制得的7l经Wittig反应得
25一羟基维生素D，(69)的两个羟基经三乙基硅烯基溴72。60与72经Trost偶联反应得73，73在基(TES)保护后，经臭氧氧化，再经硼氢化钠还原TBAF作用下脱去羟基保护基得l陉’12。14|。得70。70经Ⅳ-甲基氧化吗啉(NMO)和四丙基高“3”和“4”法均通过A环中间体和CD环中钌酸铵(TPAP)氧化成CD环中间体71旧，12J
合成1。但在合成A环中间体
4|。间体的偶联反应
48
用71与48通过Julia—Lythgoe反应得73¨3|。或60时均伴有非对映体副产物，需要柱色谱分离，73在TBAF作用下脱去羟基保护基得1旧’12’14|。操作不便。
4以2．丁炔．1，4．二醇(5)或(一)-D-酒石酸二乙(文献检索至CA2013年第158卷)
酯(6)为原料(图2)
5经氢化铝锂还原得(E)一2一丁烯一1，4一二醇参考文献：(49)，49在氢化钠作用下与溴苄发生
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甲氧基甲基)环氧乙烷(53)¨5|。或先用6与原甲[2]Kubodera N，H at a k e ya m a S．P rocess d evelopment fbr t he
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中国医药工业杂志Chine Joumal
of Phamaceuticals 2014，45(10)
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(A)
中国医药工业杂志Chine Jo 啪al of Phannaceuticals 2014，45(10)
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图2 1的合成路线图解(B)
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·998·中国医药工业杂志Chine Jollnlal of Phamaceuticals 2014，45(10)
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皤婚婚婚舔婚婚婚婚婚婚婚婚婚婚皤皤皤婚婚秭婚婚婚婚皤皤皤婚皤婚皤婚皤皤婚蚤《、婚婚婚皤婚皤婚婚婚皤皤·6
B45．36 口服发酵乳杆菌NCIMB 5221对代谢综合征标志物高血糖模型动物)益生菌制剂，持续8周。结果表明，与对照
的影响Toma ro—Duc hes nea u c等[4印，Jjlf配m6fD，曰fD把曲甩D‘组相比，益生菌制剂降低了空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗，显
2014．98：115] 著降低血清甘油三酯(尸t0．016)和血清低密度脂蛋白胆固醇水
阿魏酸是一种酚酸，己被证明具有抗氧化、降胆固醇和抗平(仁0．008)，并显著降低导致动脉粥样硬化(尸tO．041)和动肿
瘤功能。本研究主要考察产阿魏酸的益生菌一一发酵乳杆菌脉粥样硬化(P=0．012)指数。此外，益生菌制剂还能显著增加
(工口cfD6口cffms尼瑚删f“m)NcIMB5221作为一种生物治疗药物高密度脂蛋白胆固醇水平(P=O．041)。用于代谢综合征。每天
给予zucker DM肥胖大鼠(高脂血症和[许俊摘]
