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胆汁酸Ｇ蛋白偶联受体５在非病毒性肝病中的作用
周 群１，２
，张 华１
，刘 平１，２
，陈佳美
１
１
上海中医药大学附属曙光医院，上海市中医药研究院肝病研究所，肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海市中医临床重点实验室，上海
２０１２０３；２上海中医药大学交叉科学研究院，上海市中医药化学生物学前沿基地，上海
２０１２０３摘要：非病毒性肝病主要包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等，近年来患病率呈上升
趋势。胆汁酸Ｇ蛋白偶联受体５（ＴＧＲ５）隶属于Ｇ蛋白偶联受体超家族，由初级和次级胆汁酸激活，在胆汁酸稳态、基础代谢、能量平衡和减轻炎症反应等方面均发挥重要的调控作用，是多种疾病的潜在治疗靶点。越来越多的证据表明，ＴＧＲ５可改善肝脏胆汁酸及糖脂代谢，减轻肝脏炎症反应，减少肝脂肪变性，从而发挥保护肝脏的作用。本文就目前ＴＧＲ５在非病毒性肝病领域中的基础研究进展作一综述，期冀对ＴＧＲ５的研究发展有所补益。
关键词：胆汁酸Ｇ蛋白偶联受体５；非酒精性脂肪性肝病；肝疾病，酒精性；胆管炎，硬化性我们一起快乐无边
基金项目：
国家自然科学基金重点项目（８２１３０１２０）；国家自然科学基金（８１９７３６１３）；上海市青年科技启明星计划项目（１９ＱＡ１４０８９００）
ＲｏｌｅｏｆＴａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ－５ｉｎｎｏｎ－ｖｉｒａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ
ＺＨＯＵＱｕｎ１，２，ＺＨＡＮＧＨｕａ１，ＬＩＵＰｉｎｇ１，２
，
ＣＨＥＮＪｉａｍｅｉ１．
（１．ＳｈｕｇｕａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ；
ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＬｉｖｅｒａｎｄＫｉｄｎｅｙＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｍｉｎ ｉｓｔｒｙｏｆＥｄｕｃａｔｉｏｎ；ＳｈａｎｇｈａｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＩｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉ ｎａｒｙＩｎｔｅｇｒａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＦｒｏｎｔｉｅｒｓＳｃｉｅｎｃｅＣｅｎｔｅｒｏｆＴＣＭＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）
李吉甫
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒｓ：ＣＨＥＮＪｉａｍｅｉ，ｃｊｍ０１０２＠１２６．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００１－９８０８－９６１０）
；ＬＩＵＰｉｎｇ，ｌｉｕｌｉｖｅｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ（ＯＲ ＣＩＤ：００００－０００２－６１５２－４５０８）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｎｏｎ－ｖｉｒａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｍａｉｎｌｙｉｎｃｌｕｄｅｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｎｏｎ－ｖｉｒａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｅｎｄｓｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ＴａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ－５（ＴＧＲ５）ｂｅｌｏｎｇｓｔｏｔｈｅＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙａｎｄｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｐｒｉｍａｒｙａｎｄｓｅｃｏｎｄａｒｙｂｉｌｅａｃｉｄｓ．ＴＧＲ５ｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｉｎｂｉｌｅａｃｉｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｂａｓａｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｅｎｅｒｇｙｂａｌａｎｃｅ，ａｎｄａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄ
ｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｍａｎｙｄｉｓｅａｓｅｓ．ＡｎｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｎｕｍｂｅｒｏｆｅｖｉｄｅｎｃｅｈａｓｓｈｏｗｎｔｈａｔＴＧＲ５ｅｘｅｒｔｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｌｉｖｅｒｂｙｉｍｐｒｏｖｉｎｇｂｉｌｅａｃｉｄａｎｄｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｌｉｖｅｒ，
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ｓｅａｒｃｈｏｎＴＧＲ５．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：
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Ｎｏｎ－ＡｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；
ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ；Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，
ＳｃｌｅｒｏｓｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：
ＫｅｙＰｒｏｇｒａｍｏｆＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（
８２１３０１２０
）；ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆ
Ｃｈｉｎａ（８１９７３６１３
）；ＳｈａｎｇｈａｉＲｉｓｉｎｇ－ＳｔａｒＰｒｏｇｒａｍ（１９ＱＡ１４０８９００）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．０４３
收稿日期：２０２２－０１－３１；录用日期：２０２２－０３－０５通信作者：陈佳美，ｃｊｍ０１０２＠１２６．ｃｏｍ；刘平，ｌｉｕｌｉｖｅｒ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ 非病毒性肝病涉及免疫、遗传、代谢等多种病因，非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）、酒精性肝病（ＡＬＤ）、自身免疫性肝病和胆汁淤积性肝病等是其主要病种。胆汁酸Ｇ蛋白偶联受体５（ＴａｋｅｄａＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ－５，ＴＧＲ５）是一类经典的胆汁酸膜受体，表现出多重生物学功能，参与体内多种代谢和免疫疾病的发生和发展。ＴＧＲ５在非病毒性肝病领域中也发挥着非常重要的生物学作用，研究发现天然药物中存在靶向ＴＧＲ５的小分子激动剂，进一步开发有望未来用于治疗非病毒性肝病，现将当前最新研究进展综述如下。１ ＴＧＲ５的结构及组织分布与功能ＴＧＲ５是一种由初级和次级胆汁酸激活的膜型Ｇ蛋白偶联
受体，又称为Ｇｐｂａｒ１、Ｍ－ＢＡＲ、ＧＰＲ１３１或ＢＧ３７，由Ｍａｒｕｙａｍａ
等［１
］于２００２年首次发现，包含９９３个碱基对，编码３３０个
氨基酸，形成７个螺旋跨膜结构域，其结构高度保守。次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸是ＴＧＲ５最强的内源性配体，初级胆汁酸胆酸和鹅去氧胆酸在一定程度上也可以激活ＴＧＲ５。ＴＧＲ５在人
和动物体内如脾脏、肾脏、肺脏、肝脏、胆囊、肠和骨骼肌等组织及肝非实质细胞、肠道内分泌细胞、胰岛细胞和骨骼肌细胞等均广泛表达
［２－３
］。ＴＧＲ５信号通过介导环磷酸腺苷（ｃｙｃｌｉｃ２
７１２临床肝胆病杂志第３８卷第
９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
ａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）、蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）、细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）
和核转录因子－κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ－Ｂ，ＮＦ－κＢ）信号通路发挥调控胆汁酸稳态、基础代谢及减轻炎症反应等重要作用。
１．１ ＴＧＲ５维持胆汁酸稳态 在静息状态下，ＴＧＲ５是由α、β和γ亚基组成的低亲和力的Ｇ蛋白复合物，一旦与胆汁酸结合
后，解离的α亚基激活腺苷酸环化酶（ａｄｅｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ，ＡＣ），将三磷酸腺苷转化为ｃＡＭＰ，从而诱导蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉ ｎａｓｅＡ，ＰＫＡ）激活ｃＡＭＰ反应元件结合蛋白（ｃＡＭＰ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＥＢ），参与下游信号通路的转录［４］。
ＴＧＲ５可以与胆汁酸相互作用，影响胆汁酸合成与代谢。ＴＧＲ５表达的缺失可致胆汁酸合成的经典途径增强、替代途径被抑
制，表现为ＴＧＲ５－／－小鼠的胆汁酸池疏水性指数升高，牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸显著增加，牛磺－α－鼠胆酸和牛磺－β－鼠胆酸减少，且替代途径限速酶ＣＹＰ２７ａ１和ＣＹＰ７ｂ１水平显著降低［５］。ＴＧＲ５选择性激动剂６α－乙基－２３（Ｓ）－甲基胆酸（Ｓ－
ＥＭＣＡ，ＩＮＴ－７７７）则可减少肝脏中胆汁酸合成经典途径关键酶ＣＹＰ８ｂ１的表达［６］。
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１．２ ＴＧＲ５调节基础代谢 现有证据表明，ＴＧＲ５信号有助于调节糖脂代谢和水代谢，促进能量消耗以提高基础代谢率。
ＴＧＲ５可促进肠道内分泌细胞和胰岛细胞中胰高血糖素样肽（ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＧＬＰ）和酪酪肽（ｐｅｐｔｉｄｅＹＹ，ＰＹＹ）的
释放，通过前转化酶１的ｃＡＭＰ／ＰＫＡ／ＣＲＥＢ依赖性激活增强葡萄糖介导的胰岛素分泌，从而改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性［７］。ＴＧＲ５在骨骼肌中的表达可因运动而增加，肌肉特异性
ＴＧＲ５过表达通过诱导肌肉肥大增加呼吸交换率，激活糖酵解通量以改善葡萄糖清除率［８］。ＴＧＲ５信号的激活也可减少氧化
低密度脂蛋白的摄取，抑制巨噬细胞的脂质堆积和泡沫细胞形成，从而抑制动脉粥样硬化的发展［９］。
此外，ＴＧＲ５还参与调节肾脏的水代谢，刺激ＴＧＲ５可触发跨膜水转运，通过ｃＡＭＰ－ＰＫＡ信号通路上调肾脏水通道蛋白关于分享的故事
２表达以减轻锂诱导的肾损害［１０］。ＴＧＲ５对能量稳态的调控在于通过增加环腺苷酸酶依赖性甲状腺激素激活２型碘甲状腺
原氨酸脱碘酶的活性，并介导ＥＲＫ／ＤＲＰ１通路诱导线粒体分裂和脂肪氧化来增加棕色脂肪组织的能量消耗、促进米色脂肪细胞重塑，从而提高基础代谢率，防止肥胖和胰岛素抵抗［１１］。
１．３ ＴＧＲ５减轻炎症反应 炎症是机体对微生物和其他病原体的一种模式化反应，活化的ＴＧＲ５受体在生物体的中枢神经
系统、心血管系统、消化系统及免疫性疾病中均展现出很强的抑制炎症反应的作用，涉及ｃＡＭＰ、ＡＫＴ、ＮＦ－κＢ等多条信号通路。既往研究［１２］发现，ＴＧＲ５可与Ｅ３泛素连接酶相互作用，通过抑制半胱氨酸蛋白酶８／炎症小体３（ｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｓｐａｒｔａｔｅｓｐｅｃｉｆ ｉｃｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－８／ＮＯＤ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ３，Ｃａｓｐａｓｅ－８／
ＮＬＲＰ３）的积累以抑制神经炎症，从而改善缺血性脑卒中的预后，或介导ｃＡＭＰ／ＰＫＡ／ＣＲＥＢ信号轴减弱蛛网膜下腔出血后早
期脑损伤及脓毒症的神经炎症，改善认知障碍［１３－１４］。在心血管系统的研究中，ＴＧＲ５激活可抑制ＮＦ－κＢ信号传导和诱导核因子Ｅ２相关因子２／血红素氧合酶１（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒＥ２－ｒｅｌａｔ ｅｄｆａｃｔｏｒ２／ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ－１，Ｎｒｆ２／ＨＯ－１）通路发挥抗炎和抗氧化作用，抑制高糖对心肌细胞的直接代谢性损伤和心肌成纤维细胞的炎性
变化，改善心肌梗死后的心脏功能［１５－１６］，并通过
ＡＫＴ／ＧＳＫ－３β途径减轻心肌缺血再灌注损伤，上调活性氧生成，稳定线粒体膜电位，维持心肌稳态［１７］。ＴＧＲ５对ＮＦ－κＢ转
录活性的拮抗和Ｎｒｆ２信号通路的激活也存在于消化系统如肝脏和胃的炎症反应中，可见促炎细胞因子和趋化因子表达降低，巨噬细胞表型出现向Ｍ２型极化的趋势［１８－１９］。对免疫性疾病的研究［２０－２１］表明，激活ＴＧＲ５可显著抑制ＮＦ－κＢ的活化，阻抑实验性类风湿关节炎和自身免疫性葡萄膜炎的进展。
２ ＴＧＲ５在非病毒性肝病中的调控作用
ＴＧＲ５主要在肝脏的肝窦内皮细胞、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、胆管上皮细胞及活化的肝星状细胞中表达，目前认为ＴＧＲ５是一种肝保
护因子，对减轻肝脏炎症、维持肝脏稳态有重要作用［２２］。ＴＧＲ５能够通过调节胆管上皮通透性而保护肝脏免受胆汁酸超载，ＴＧＲ５基因的缺失则更易引起炎症性和胆汁淤积性肝损伤［２３］。
２．１ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ） ＮＡＦＬＤ是指除外酒精、药物等其他明确的肝损害
因素，以影像学或组织学存在弥漫性
肝细胞大泡性脂肪变（超过５％）为主要特征的临床病理综合征。ＮＡＦＬＤ是一种复杂的多因素代谢疾病，与胰岛素抵抗、肥胖和遗传易感性等多种病因相关，目前已成为西方发达国家首位慢性肝病，并呈全球化发展趋势，发病率不断增加，严重危害人类健康并对社会造成巨大经济负担［２４］。
ＮＡＦＬＤ发病机制包括但不限于肝细胞内表观遗传学与重要代谢途径的改变、脂肪因子表达和分泌异常、肠道菌群失调、
免疫细胞功能改变等，ＴＧＲ５主要通过调节胆汁酸、糖脂及能量代谢减轻ＮＡＦＬＤ的肝脂肪变性和炎症的发展。ＴＧＲ５在患有非酒精性脂肪性肝炎的人、小鼠肝组织中表达均显著降低，
ＴＧＲ５－／－小鼠表现出ＮＬＲＰ３炎症小体活化和Ｃａｓｐａｓｅ－１激活增加、促炎因子水平升高，肝脏脂肪酸氧化率增加、摄取率减
少，胆汁中胆汁酸成分显著改变，而增强ＴＧＲ５信号转导可减轻肝脏脂肪变性和炎症反应，抑制Ｍ１型巨噬细胞极化、促进Ｍ２型巨噬细胞极化［２５］。对高脂饮食（ｈｉｇｈ－ｆａｔｄｉｅｔ，ＨＦＤ）喂养的
ＴＧＲ５－／－小鼠进行垂直袖状胃切除术后发现，ＴＧＲ５在减轻体质量、改善血糖水平、减少肝脏脂肪变性和增加术后能量消耗
等方面具有重要作用［２６］。
目前用于治疗实验性ＮＡＦＬＤ的ＴＧＲ５选择性激动剂有
ＲＤＸ８９４０和ＩＮＴ－７７７。ＲＤＸ８９４０作为一种不与暴露于肠腔的药理靶标结合且无致突变的口服ＴＧＲ５激动剂，可诱导小鼠肠
道Ｌ细胞分泌ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２和ＰＹＹ，并改善ＮＡＦＬＤ和轻度胰岛素抵抗模型小鼠的肝脂肪变性和胰岛素敏感性，且不会抑制小鼠的胆囊排空［２７］。ＩＮＴ－７７７是胆酸衍生物，可增加ＨＦＤ喂养小鼠的能量消耗，控制体质量增加，改善异常的肝酶活性与肝脏脂肪变性［２８］。
２．２ 酒精性肝病（ＡＬＤ） 长期过量饮酒会导致ＡＬＤ的发生，初始阶段表现为肝细胞内脂质积累，从单纯的脂肪变性发展为
慢性炎症和肝损伤，最终导致严重的肝脏疾病。ＡＬＤ是遗传、性别、免疫和微生物群等多种因素相互作用的结果，其发病机制复杂，涉及乙醇氧化代谢、脂质代谢、炎症和免疫反应等［２９］。肠道微生物群被认为是ＡＬＤ肝损伤严重程度的关键因素，ＡＬＤ患者、小鼠模型的血清和肝脏胆汁酸谱
也均发生变化。现
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周群，等．胆汁酸Ｇ蛋白偶联受体５在非病毒性肝病中的作用
有研究［３０］证实，ＡＬＤ动物模型中ＴＧＲ５的缺乏可引起肠道微生物群失调，这与血浆和肝脏中次级胆汁酸水平的降低有关，这种减少也与回肠法尼醇Ｘ受体信号转导降低、成纤维细胞生长因子１５合成减少相关，从而影响胆汁酸合成和巨噬细胞的募集，加重酒精引起的肝脂肪变性和炎症。而ＴＧＲ５激活后可通过促进棕色脂肪组织中游离脂肪酸β－氧化，显著改善肝脏脂质积累，从而抑制ＡＬＤ的进展［３１］。
尽管ＡＬＤ和ＮＡＦＬＤ分别有不同的触发因素，但这两种肝脏疾病具有重叠的病理生理机制，因此对急性和慢性ＡＬＤ模型给予ＩＮＴ－７７７治疗也可有效减轻其病理变化，降低肝脂肪酸合成酶和成脂基因的表达，抑制ＡＬＤ模型的肝损伤，其机制与ｃＡＭＰ／ＰＫＡ途径的激活有关［３２］。
２．３ 原发性硬化性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＳＣ）
ＰＳＣ是一种以持续性肝内外胆管慢性炎症和进行性纤维化为特征的特发性、异质性自身免疫性肝
病［３３］。ＰＳＣ的发病机制
尚不清楚，主要认为遗传、环境、肠道微生物群和肠－肝轴失调、胆汁成分和胆管上皮细胞表型的变化等危险因素均与ＰＳＣ发生相关。ＰＳＣ可能长期无症状，但出现侵袭性病变后可致胆道梗阻和炎症反复发作，从而进展至终末期肝病［３４］。
经验证的几项大规模全基因组关联研究确定了ＰＳＣ患者队列中的基因易感位点，其中包含ＴＧＲ５基因座的染色体区域
２ｑ３５为ＰＳＣ易感基因座，且ＴＧＲ５基因上的单核苷酸多态性外显子ｒｓ１１５５４８２５可影响疾病易感性［３５］，这表明ＴＧＲ５是ＰＳＣ的
可能致病基因，其相关途径可能参与ＰＳＣ的发生。最新进展也表明，ＴＧＲ５在ＰＳＣ患者和自发性ＰＳＣ小鼠模型（Ｍｄｒ２－／－／Ａｂ
ｃｂ４－／－）的肝脏中表达均下调，ＴＧＲ５水平的降低促进反应性胆管上皮细胞表型的发展，加重胆道损伤［３６］，而ＦＸＲ／ＴＧＲ５双重
激动剂ＩＮＴ－７６７干预后可显著改善ＰＳＣ小鼠的血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶水平，减轻肝组织炎症和纤维化程度［３７］，因此进一步探讨ＴＧＲ５在ＰＳＣ中的作用对阐明该疾病的发病机制
与开发有效的ＴＧＲ５激动剂相关药物研究具有重要意义。
２．４ 胆汁淤积性肝病 胆汁淤积性肝病是临床上与多种肝病相关的病变，由于胆管阻塞或肝细胞胆小管侧膜的胆盐输出泵
被抑制，导致胆汁分泌紊乱和肝脏中胆汁酸或其结合盐的过度积累，胆汁淤积的病理表现往往伴随着肝脏中胆汁酸浓度及成分的变化。如果缺乏有效的干预，持续的胆汁淤积最终会进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭［３８］。目前认为，氧化应激、炎症损伤和转运蛋白紊乱是与胆汁淤积发展相关的潜在病理机制。
ＴＧＲ５在胆汁淤积的发生中可起到保护作用，通过调节
ＮＦ－κＢ、ＡＫＴ等相关信号通路影响胆汁淤积性肝损伤的发展过程。ＴＧＲ５的激活会触发碳酸氢根伞的形成，促进紧密连接
的完整性，并通过阴离子交换剂２介导胆小管碳酸氢盐的分泌，调节细胞内的酸碱平衡，保护胆管上皮细胞免受胆汁酸毒性［３９］，其缺失则会加重胆管结扎或石胆酸诱导的胆汁淤积性肝病模型的肝脏损伤，增加肝组织趋化因子和炎性细胞因子的表达和分泌［４０－４１］。进一步研究［４２－４３］表明，ＴＧＲ５激活后可通过抑制ＮＦ－κＢ依赖性促炎细胞因子的产生和激活Ｎｒｆ２／ＨＯ－
１信号传导减少活性氧的生成，也可促进β－ｃａｔｅｎｉｎ信号传导以激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路，从而抑制炎症反应。３ ＴＧＲ５天然小分子激动剂在非病毒性肝病中的应用
齐墩果酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉｄ，ＯＡ）是一种广泛存在于天然食用和药用植物中的五环三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗癌、抗菌、保肝、降血脂等广泛的生物活性与药理作用［４４］。ＯＡ可以使细胞内钙离子快速释放，通过激活ＴＧＲ５／ＡＣ／ｃＡＭＰ／ＰＫＡ依赖性途径直接刺激胰岛素分泌［４５］，也可与ＴＧＲ５／ｃＡＭＰ／ＰＫＡ通路偶联，抑制ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ激酶途径导致胃平滑肌松弛［４６］。在非病毒性肝病领域的研究中，已证实ＯＡ可通过调节肝脏中脂肪酸从头合成相关基因来减少长期果糖过量摄入或ＨＦＤ诱导的ＮＡＦＬＤ模型的脂质沉积、代谢紊乱和肝脂肪变性的发展［４７］。ＯＡ也可通过诱导Ｎｒｆ２相关抗氧化酶表达维持氧化还原平衡，调节乙醇代谢和炎症通路，减轻ＡＬＤ模型的氧化损伤［４８］。低剂量的ＯＡ对胆管结扎或石胆酸诱导的胆汁淤积性肝病模型有保护作用，主要通过激活Ｎｒｆ２并上调药物代谢和转运相关基因多药耐药相关蛋白，抑制肝脏限速合成酶ＣＹＰ７ａ１、
ＣＹＰ７ｂ１和摄取转运体ＮＴＣＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１的表达，从而促进毒性胆汁酸和其他化学物质从肝细胞中排出［４９］。
熊果酸（ｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄ，ＵＡ）是ＯＡ的同分异构体，其多重药理作用包括抗菌、抗炎、
抗氧化、抗肿瘤、抗细胞凋亡等已被证实［５０］。ＵＡ也可激活ＴＧＲ５受体，浓度依赖性地增加体内外
ＧＬＰ－１的分泌。既往研究报道，ＵＡ可通过改善脂质代谢的关键酶，即上调脂肪酸氧化基因和下调脂肪生成基因，调节过氧
化物酶体增殖物激活受体－α途径有效改善ＨＦＤ诱导的
ＮＡＦＬＤ模型中的肝脂肪变性和代谢紊乱［５１］，或通过激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路抑制脂质合成和内质网应激，抑制
ＮＡＦＬＤ的发展［５２］。ＵＡ改善ＡＬＤ的效应机制则是通过调节肠－肝轴，改善酒精引起的肠道氧化应激和肠道菌群失调，恢
复受损的肠道屏障功能［５３］。此外，提取自柑橘属的柠檬苦素类三萜化合物诺米林和黄柏酮也是ＴＧＲ５的天然小分子激动剂，能够以剂量依赖性方式刺激ＴＧＲ５的转录活性，对ＨＦＤ模型发挥抗肥胖和抗血糖升高的作用［５４］。
中草药中同样发现了潜在的天然ＴＧＲ５激动剂，如从三七茎叶中分离出的活性化合物三七皂苷Ｆｔ１可激活白色脂肪组织中ＴＧＲ５／ｃＡＭＰ／ＰＫＡ通路诱导脂质分解、增加能量代谢，并激活肠
道ＴＧＲ５促进ＧＬＰ－１的释放，改善ＨＦＤ小鼠模型的胰岛素抵抗［５５］。提取自人参根茎的人参皂苷Ｒｏ可通过激活ＴＧＲ５促进ＧＬＰ－１的分泌，增加能量消耗，改善ＨＦＤ诱导的肥胖和胰岛素抵抗［５６］。黄连中的黄连生物碱也具有激活ＴＧＲ５的作用，通过促进胆汁酸肝肠循环，调节肝脏脂质代谢和肠道微生物群改善高脂血症［５７］。
４ 小结与展望
随着人民生活水平的不断提高和临床检测技术手段的革新，非病毒性肝病的发病率及检出率正在逐年上升，对非病毒性肝病的发病机制进行广泛深入研究是当前此类疾病防治的重点难点问题。Ｇ蛋白偶联受体是最大的膜蛋白家族，在诸多生理和病理过程中均发挥重要作用。ＴＧＲ５作为与胆汁酸特异性结合的细胞表面受体，主要通过激活转录网络和／或信号级联对多种胆汁酸产生反应，多通路地参与体内诸多代谢途径（包括胆汁酸合成、糖脂和水代谢、能量消耗等）及调节炎症反应，与非病毒性肝病的发生发展密切相关。
４７１２临床肝胆病杂志第３８卷第９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
ＴＧＲ５已被证明在多种非病毒性肝病模型中具有肝保护作用，通过不同的信号转导通路可减轻肝脏炎症反应、抑制肝脂
肪变性、改善胆汁酸稳态，对疾病的发生发展有重要影响，因此有望成为未来治疗的潜在靶点，并已发现且开发了其特异性配体和选择性激动剂。然而，肝脏ＴＧＲ５信号对多种代谢途径的广泛影响使ＴＧＲ５的治疗靶向复杂化，对于ＴＧＲ５的多态性研究还不够深入，因此仍需要更多的研究探索以进一步解析肝脏中ＴＧＲ５信号转导的上、下游介质或与其他受体、代谢通路的交互作用，从而明确ＴＧＲ５参与不同非病毒性肝病发病机制的作用特征，并逐步发掘出其在非病毒性肝病临床诊疗中的运用价值，研发靶向ＴＧＲ５治疗的新药。
利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
作者贡献声明：周群负责查阅文献，撰写综述；张华负责修改论文；刘平、陈佳美负责拟定写作思路，修改审校文章及最后定稿。
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［４２］ＹＡＮＧＨ，ＬＵＯＦ，ＷＥＩＹ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｃｈｏｌｅｓ ｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅＮＦ－κＢｐａｔｈｗａｙａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＮｒｆ２／ＨＯ－１ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｎｎＴｒａｎｓｌＭｅｄ，２０２１，９（１４）：１１５８．ＤＯＩ：１０．２１０３７／ａｔｍ－２１－２６３１．
［４３］ＲＡＯＪ，ＹＡＮＧＣ，ＹＡＮＧＳ，ｅｔａｌ．ＤｅｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆＴＧＲ５ｅｘａｃｅｒ ｂａｔｅｓｉｍｍｕｎｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｂｙｓｔａｂｉｌｉ ｚｉｎｇｔｈｅβ－ｃａｔｅｎｉｎｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｌ，２０２０，３２（５）：３２１－３３４．ＤＯＩ：１０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘａａ００２．［４４］ＧＵＴＩ?ＲＲＥＺ－ＲＥＢＯＬＬＥＤＯＧ
Ａ，ＳＩＯＲＤＩＡ－ＲＥＹＥＳＡＧ，ＭＥＣＫＥＳ－ＦＩＳＣＨＥＲＭ，ｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｏｌｅａｎｏｌｉｃａｎｄ
ｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄｓｉｎａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｄａｍａｇｅ
［Ｊ］．ＡｓｉａｎＰａｃＪＴｒｏｐＭｅｄ，２０１６，９（７）：６４４－６５１．ＤＯＩ：
１０．１０１６／ｊ．ａｐｊｔｍ．２０１６．０５．０１５．
［４５］ＭＡＣＺＥＷＳＫＹＪ，ＫＡＩＳＥＲＪ，ＧＲＥＳＣＨＡ，ｅｔａｌ．ＴＧＲ５ａｃｔｉｖａ ｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｓｔｉｍｕｌｕｓ－ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｃｏｕｐｌｉｎｇｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃβ－
ｃｅｌｌｓｖｉａａＰＫＡ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１９，６８
（２）：３２４－３３６．ＤＯＩ：１０．２３３７／ｄｂ１８－０３１５．
［４６］ＲＡＪＡＧＯＰＡＬＳ，ＫＵＭＡＲＤＰ，ＭＡＨＡＶＡＤＩＳ，ｅｔａｌ．Ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎｏｆＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＧＲ５，ｉｎｄｕｃｅｓ
ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｒｅｌａｘａｔｉｏｎｖｉａｂｏｔｈＥｐａｃ－ａｎｄＰＫＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＲｈｏＡ／Ｒｈｏｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓ
ｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌ，２０１３，３０４（５）：Ｇ５２７－Ｇ５３５．ＤＯＩ：１０．
１１５２／ａｊｐｇｉ．００３８８．２０１２．
［４７］ＸＵＥＣ，ＬＩＹ，ＬＶＨ，ｅｔａｌ．Ｏｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉｄｔａｒｇｅｔｓｔｈｅｇｕｔ－ｌｉｖｅｒａｘｉｓｔｏａｌｌｅｖｉａｔｅｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｎｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓ［Ｊ］．
ＪＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍ，２０２１，６９（２８）：７８８４－７８９７．ＤＯＩ：１０．
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１０２１／ａｃｓ．ｊａｆｃ．１ｃ０２２５７．
［４８］ＬＩＵＪ，ＷＡＮＧＸ，ＬＩＵＲ，ｅｔａｌ．Ｏｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉｄｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａ ｔｉｏｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｅｔｈａｎｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｉｎｊｕｒｙｖｉａＮｒｆ－２ａｎｄ
ｅｔｈａｎｏｌ－ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＣｈｅｍＢｉｏｌＩｎｔｅｒ
ａｃｔ，２０１４，２２１：８８－９８．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｂｉ．２０１４．０７．０１７．［４９］ＬＩＵＪ，ＬＵＹＦ，ＷＵＱ，ｅｔａｌ．Ｏｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉｄｒｅｐｒｏｇｒａｍｓｔｈｅｌｉｖ ｅｒｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃａｎｔｓ，ｂｕｔｉｓｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃａｔ
ｈｉｇｈｄｏｓｅｓ［Ｊ］．ＬｉｖｅｒＩｎｔ，２０１９，３９（３）：４２７－４３９．ＤＯＩ：１０．
１１１１／ｌｉｖ．１３９４０．
［５０］ＭＬＡＬＡＳ，ＯＹＥＤＥＪＩＡＯ，ＧＯＮＤＷＥＭ，ｅｔａｌ．Ｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｓｂｉｏａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１９，２４
（１５）：２７５１．ＤＯＩ：１０．３３９０／ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２４１５２７５１．
［５１］ＳＵＮＤＡＲＥＳＡＮＡ，ＲＡＤＨＩＧＡＴ，ＰＵＧＡＬＥＮＤＩＫＶ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｕｒ ｓｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄａｃｃｕ
ｍｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｇｈｆａｔｄｉｅｔ－ｆｅｄＣ５７ＢＬ／６Ｊｍｉｃｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒ
ｍａｃｏｌ，２０１４，７４１：２９７－３０３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｈａｒ．２０１４．
０７．０３２．
［５２］ＣＨＥＮＧＪ，ＬＩＵＹ，ＬＩＵＹ，ｅｔａｌ．Ｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄａｌｌｅｖｉａｔｅｓｌｉｐｉｄａｃ ｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＡＭＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｖｉｖｏ
ａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪＦｏｏｄＳｃｉ，２０２０，８５（１１）：３９９８－４００８．
ＤＯＩ：１０．１１１１／１７５０－３８４１．１５４７５．
今年几号放寒假［５３］ＹＡＮＸ，ＲＥＮＸ，ＬＩＵＸ，ｅｔａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙｕｒｓｏｌｉｃａｃｉｄｐｒｅｖｅｎｔｓａｌ ｃｏｈｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｖｉａｇｕｔ－ｌｉｖｅｒａｘｉｓｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ
ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｋｅｙｒｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
ＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍ，２０２１，６９（２５）：７０７４－７０８３．ＤＯＩ：１０．
１０２１／ａｃｓ．ｊａｆｃ．１ｃ０２３６２．
［５４］ＨＯＲＩＢＡＴ，ＫＡＴＳＵＫＡＷＡＭ，ＭＩＴＡＭ，ｅｔａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙｏｂａ ｃｕｎｏｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｍｕｓｃｌｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ，ａｎｄ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａａｎｄｏｂｅｓｉｔｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＴＧＲ５ａｎｄ
ＰＰＡＲγｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２０１５，
４６３（４）：８４６－８５２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂｒｃ．２０１５．０６．０２２．
［５５］ＤＩＮＧＬ，ＹＡＮＧＱ，ＺＨＡＮＧＥ，ｅｔａｌ．ＮｏｔｏｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅＦｔ１ａｃｔｓａｓａＴＧＲ５ａｇｏｎｉｓｔｂｕｔＦＸＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔｔｏａｌｌｅｖｉａｔｅｈｉｇｈｆａｔｄｉｅｔ－ｉｎ
ｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍＳｉｎ
Ｂ，２０２１，１１（６）：１５４１－１５５４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ａｐｓｂ．２０２１．０３．０３８．［５６］ＪＩＡＮＧＬＳ，ＬＩＷ，ＺＨＵＡＮＧＴＸ，ｅｔａｌ．Ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅｒｏａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｈｉｇｈ－ｆａｔｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｍｉｃｅｖｉａ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＧｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｂｉｌｅａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ５ｐａｔｈｗａｙ
［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，２０２１，３７７（３）：４４１－４５１．ＤＯＩ：１０．
１１２４／ｊｐｅｔ．１２０．０００４３５．
［５７］ＨＥＫ，ＨＵＹ，ＭＡＨ，ｅｔａｌ．ＲｈｉｚｏｍａＣｏｐｔｉｄｉｓａｌｋａｌｏｉｄｓａｌｌｅｖｉａｔｅｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｎＢ６ｍｉｃｅｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄ
ｂｉｌｅａｃｉｄｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２０１６，１８６２
（９）：１６９６－１７０９．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｄｉｓ．２０１６．０６．００６．
引证本文：ＺＨＯＵＱ，ＺＨＡＮＧＨ，ＬＩＵＰ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆＴａｋｅｄａ
Ｇｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ－５ｉｎｎｏｎ－ｖｉｒａｌｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ
［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，２０２２，３８（９）：２１７２－２１７６．
周群，张华，刘平，等．胆汁酸Ｇ蛋白偶联受体５在非病毒性肝
病中的作用［Ｊ］．临床肝胆病杂志，２０２２，３８（９）：２１７２－
２１７６．
（本文编辑：林 姣）
６７１２临床肝胆病杂志第３８卷第９期２０２２年９月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３８Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０２２
