櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵櫵
4.4生物等效性评价
试验制剂和参比制剂中苯磺酸左氨氯地平的AUC last、AUC
inf
及C max经对数转换后进行方差分析和双单侧t检验，结果表明：AUC last和AUC inf在不同周期间及不同制剂间差异无统计学意义（P＞0.05），C max在不同制剂间差异无统计学意义（P＞0.05），但在不同周期间差异有统计学意义（P＜0.05）。其他药物动力学参数V z/F、CL/F、MRT inf和t1/2经方差分析，在不同制剂间和不同周期间差异均无统计学意义（P＞0.05），
MRT
last
在不同制剂间差异无统计学意义（P＞0.05），不同周期间差异有统计学意义（P＜0.05）。T max在不同制剂间差异均无统计学意义。
试验制剂对参比制剂的相对生物利用度F last为（101.3!
15.7）%，F
inf
为（101.2!15.9）%。双单侧t检验计算所得的受试制剂AUC last、AUC inf和C max的90%可信区间分别为94.3% 106.4%、94.2% 106.3%和90.6% 113.3%，把握度均＞0.8。其中C max落在参比制剂C max的75% 133%的范围内，AUC last和
AUC
辣白菜怎么做inf
落在参比制剂AUC的80% 125%的范围内。根据以上结果判定受试制剂和参比制剂具有生物等效性。
4.5安全性评价
该试验全过程对受试者实施医疗监护，观察并记录用药后可能发生的药物不良反应。在整个试验期间未出现与试验相关的严重不良事件，没有受试者因为出现不良事件而退出本研究。5讨论
肺结核菌
本试验建立了HPLC-MS/MS法测定人血浆中苯磺酸左氨氯地平的质量浓度，采用ESI源，以MRM扫描方式进行定量分析。该方法灵敏度高于文献报道的方法［4-6］，LLOQ为*住院医师。研究方向：高血压诊断及治疗。E-mail：sherrytaosha @yahoo．com．cn 0.08192μg·L－1。具有分析时间短、方法选择性好、灵敏度高等优点，能够满足苯磺酸左氨氯地平片的人体相对生物利用度与生物等效性研究的需要。
根据文献报道［4-6］，血浆中氨氯地平可采用乙醚、乙醚-二氯甲烷、乙酸乙酯等提取，我们改用叔丁基甲醚进行提取，毒性小，容易吹干，提取完全。在内标的选择中，考察了多潘立酮、替硝唑、卡马西平，但三者在选择的色谱、质谱条件下保留时间相差较远，或响应均不稳定，且有基质效应，均不是理想的内标物。最后，本实验选择克拉霉素作为内标，具有和待测物一致的质谱响应与色谱行为，能较好地校正样品预处理过程中的误差，并避免由于色谱分离和质谱响应对测定的影响，使测定结果更为准确。
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（收稿日期：2012-07-24）
·临床用药·
复方氢溴酸右美沙芬糖浆对合并原发性高血压的普通上呼吸道感染患者晨间血压水平的影响
陶沙*（广州市荔湾区妇幼保健院内科，广州510375）
中图分类号R974+．2文献标志码B文章编号1672－2124（2013）03－0251－04
摘要目的：探讨复方氢溴酸右美沙芬糖浆对合并原发性高血压的普通上呼吸道感染患者晨间血压水平的影响。方法：入选133例普通上呼吸道感染患者，分为血压正常组（64例）和高血压组（69例），2组患者均服用复方氢溴酸右美沙芬糖浆，服药方法及剂量均相同，治疗1周；服用复方氢溴酸右美沙芬糖浆治疗期间，高血压组患者继续维持原降压治疗方案。比较2组患者服药前后清晨8—12时右上肢血压水平。结果：治疗后2组患者的晨间平均收缩压、舒张压、心率水平无明显升高趋势，治疗前后血压、心率水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后男性晨间平均血压水平均较女性高，但2组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；分别比较2组不同性别患者治疗前后晨间平均血压、心率水平，2组治疗后晨间平均收缩压、舒张压、心率无明显升高
趋势，2组治疗前后平均血压、心率水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：复方氢溴酸右美沙芬糖浆在普通上呼吸道感染的治疗中，对血压正常及合并原发性高血压患者晨间血压水平无明显升高作用。
关键词复方氢溴酸右美沙芬糖浆；普通上呼吸道感染；晨间血压
Effect of Compound Dextromethorphan Hydrobromide Syrup on Morning Blood Pressure in Patients with Common Upper Respiratory Tract Infection Associated with Esntial Hypertension
TAO Sha*（Dept．of Internal Medicine，Guangzhou Liwan District Maternal and Child Health Care Hospital，Guangzhou510375，China）
ABSTRACT OBJECTIVE：To investigate the effect of compound dextromethorphan hydrobromide syrup on morning blood pressure in patients with common upper respiratory infection associated with esntial hypertension．METHODS：A total of133patients with common upper respiratory infection associated with esntial hypertension included in this study were grouped into esntial hypertension group（69patients）and normal blood pressure group（64patients）．Both of the two groups received dextromethorphan hydrobromide syrup for1week in the same dosage＆administration．Moreover the esntial hypertension group was maintained concurrently with antihypertensive therapy as before．The mean levels of morning blood pressure（8：00-12：00AM）of right upper extremity before and after drug administration were compared between the two groups．RESULTS：After treatment with compound dextromethorphan hydrobromide syrup for
1week，the mean levels of morning blood pressure（systolic pressure and diastolic pressure）and heart rate of 133patients showed insignificant increa，showing no statistically significant differences as compared with baline （P＞0.05）．The mean levels of morning blood pressure in males were higher than in females both before and after treatment，however，no statistically significant differences were noted between the two groups（P＞0.05）．Comparison among patients of different x of the two groups showed no significant increa in mean levels of morning blood pressure（systolic pressure and diastolic pressure）and heart rate in the two groups，and there were no statistically significant differences between the two groups before and after treatment（P＞0.05）．CONCLUSION：Treatment of common upper respiratory infection with compound dextromethorphan hydrobromide syrup showed insignificant impact on the increa of the morning blood pressure level in patients with normal blood pressure or esntial hypertension．KEY WORDS Compound Dextromethorphan Hydrobromide Syrup；Common upper respiratory tract infection；Morning blood pressure
高血压是导致心血管疾病最为重要的危险因素，血压变异增大带来的心血管风险日益受到关注，较典型的是晨起血压升高，即晨峰血压，晨峰血压升高幅度过大，则心血管风险增加［1］。右美沙芬是国际上使用最广的非依赖性镇咳药，复方氢溴酸右美沙芬糖浆是含有右美沙芬成分的镇咳祛痰类复方
制剂，其包括2种成分，即氢溴酸右美沙芬、愈创木酚甘油醚。本研究为探讨复方氢溴酸右美沙芬糖浆在合并原发性高血压的普通上呼吸道感染的治疗中对患者晨间血压水平的影响，为该药在合并原发性高血压的普通上呼吸道感染的治疗安全性方面提供临床依据。
1资料与方法
1.1一般资料
资料来源于2011年1月—2012年1月在我院内科门诊诊治的普通上呼吸道感染伴咳嗽的患者共133例（男性62例，女性71例；血压正常者64例，患有原发性高血压者69例）。本研究经广州市荔湾区妇幼保健院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。文化的含义
1.2方法
1.2.1诊断标准：（1）普通上呼吸道感染的诊断标准：依据《普通上呼吸道感染规范诊治的专家共识》［1］。（2）原发性高血压诊断标准：依据《中国高血压防治指南2010》［2］。
1.2.2入选标准：（1）年龄20 65岁，性别不限；（2）符合普通上呼吸道感染诊断标准；（3）高血压组符合原发性高血压诊断标准，目前正规口服抗高血压药，且血压（收缩压/舒张压）控制达标（＜140/90mmHg，1mmHg=0.133kpa）。
1.2.3排除标准：（1）对复方氢溴酸右美沙芬糖浆药物成分过敏者；（2）有严重器质性疾病者；（3）妊娠及哺乳期妇女；（4）30d内有使用过受试药物或从事驾驶、精密机械或仪器操作及高空作业者；（5）目前血压控制不达标者；（6）有原发性高血压病史，但目前未服用任何抗高血压药者；（7）继发性高血压者；（8）目前正在服用抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂者。1.2.4药物来源：复方氢溴酸右美沙芬糖浆，100mL/瓶，每
100mL含氢溴酸右美沙芬0.3g、愈创木酚甘油醚2.0g，湖北凤凰白云山药业有限公司生产，产品批准文号：国药准字H20066647。
1.2.5治疗方法：（1）本研究患者均服用复方氢溴酸右美沙芬糖浆，服用方法为：1次10mL，1日3次；（2）服用本药治疗期间，合并原发性高血压的患者继续维持原抗高血压治疗方案服药；（3）本研究所有患者均未给予抗菌药物以抗感染治疗。
1.2.6观察指标：服用复方氢溴酸右美沙芬糖浆1周（用药方法同前），分别测量患者服药前、服药后第7d的上午8—12时、空腹状态下的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）水平（均为北京时间）。
1.2.7血压测量方法：（1）测量仪器：均采用汞柱式血压计。（2）测压环境：患者0.5h前禁烟、禁咖啡、排空膀胱，安静状态下在有靠背的椅子休息至少5min，取坐位，测量右上肢血压。（3）测量方
法：以柯氏音第1音和第5音确定收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平，连续测量2次，每次间隔1 2min，若2次测量结果差别较大（＞5mmHg），应再次测量。（4）测量血压时间：每次测量血压均为晨起后上午8—12时，每间隔1h测量1次，即分别测量服药前、服药后上午8、9、10、11、12时血压。（5）测量人员：测量血压均为同一名护士。
1.2.8HR、心律测量方法：（1）测量环境：患者0.5h前禁烟、禁咖啡、排空膀胱，安静状态下在有靠背的椅子休息至少5min，取坐位。（2）测量方法：听诊至少1min，正确记录患者HR、心律。
1.3数据处理及统计学方法
统计分析采用SPSS13.0统计软件处理，正态分布数据以均数ʃ标准差（珋xʃs）表示，计数资料用百分比表示，计量资料的2组间比较、组内自身前后比较分别采用t检验和配对的t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.12组患者一般情况比较
患者平均年龄为（41.4ʃ1.2）岁，2组患者基线资料、年龄水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压组治疗前晨间平均SBP、DBP、HR水平较血压正常组高，差异有统计学意义（P＜0.0
5），见表1。
表12组患者一般情况比较（珔xʃs）
Tab1General data of two groups（珔xʃs）
组别病例数年龄/岁SBP/mmHg DBP/mmHg HR/（次/min）
血压正常组6440.4ʃ1.2116.0ʃ8.464.6ʃ9.966.7ʃ7.4
高血压组6942.3ʃ1.2126.1ʃ11.4a69.1ʃ8.7a69.3ʃ10.2注：高血压组与血压正常组比较，a P＜0.05霍金时间简史
note：esntial hypertension group vs．normal blood pressure group：a P＜0.05
2.2治疗前后患者血压水平比较
茶瓶
2.2.1133例患者血压水平在治疗前后的差异性比较：与治疗前比较，入选的133例患者在治疗1周后晨间平均SBP、DBP、HR无明显升高及增快趋势，各项指标差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。
表2133例患者治疗前后平均血压、心率水平比较（珔xʃs）Tab2Mean levels of morning blood pressure and heart rate in133cas before and after treatment（珔xʃs）
时间SBP/mmHg DBP/mmHg HR/（次/min）
治疗前121.7ʃ11.366.0ʃ8.167.9ʃ8.5
治疗后121.9ʃ11.1a66.6ʃ8.0a67.5ʃ9.0a 注：治疗后与治疗前比较，a P＞0.05
note：vs．before treatment：a P＞0.05
2.2.2治疗前后不同性别患者组间血压水平差异性比较：按性别分组，分别比较治疗前后不同性别患者间血压、HR水平，结果显示，治疗前后男性组晨间平均SBP、DBP、HR水平均较女性组高，但2组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。分别比较不同性别组治疗前后血压、HR水平，男性组在治疗1周后晨间平均SBP、DBP、HR无明显升高趋势，治疗前后血压、HR水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；女性组在治疗1周后SBP、DBP、HR无明显升高趋势，治疗前后晨间平均血压、HR水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。
表3治疗前后不同性别患者平均血压、心率水平比较（珔xʃs）Tab3Mean levels of morning blood pressure and heart rate in patients of different x before and after treatment（珔xʃs）项目
治疗前治疗后
男性女性男性女性
SBP/mmHg122.5ʃ10.8a118.6ʃ12.8121.5ʃ12.8ab119.3ʃ10.5b DBP/mmHg67.4ʃ8.2a65.6ʃ9.967.7ʃ6.6ab66.0ʃ8.1b HR/（次/min）70.4ʃ7.2a65.9ʃ8.370.6ʃ7.0ab65.7ʃ7.9b 注：与女性比较，a P＞0.05；与治疗前比较，b P＞0.05
note：vs．female：a P＞0.05；vs．before treatment：a P＞0.05
2.2.3治疗前后不同血压组间血压水平差异性比较：依据是否合并原发性高血压，分为血压正常组和高血压组，分别比较治疗前后不同血压组间血压、心率水平。结果显示，治疗前高血压组的晨间平均SBP、DBP、HR水平均高于血压正常组，治疗后这种差异性依然存在，治疗后高血压组的晨间平均SBP、DBP、HR水平均高于血压正常组，治疗前后不同血压组间血压、HR水平差异有统计学意义（P＜0.05）。分别比较不同血压组治疗前后血压水平，血压正常组在治疗1周后晨间平均SBP、DBP、HR无明显升高趋势，治疗前后血压、HR水平差异无统计学意义（P＞0.05）；高血压组在治疗1周后晨间平均SBP、DBP、HR无明显升高趋势，治疗前后晨间平均血压、HR 水平差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
表4治疗前后2组患者平均血压水平比较（珔xʃs，mmHg）Tab4Mean levels of blood pressure in two groups before and after treatment（珔xʃs，mmHg）
项目
治疗前治疗后
血压正常组高血压组血压正常组高血压组SBP/mmHg116.0ʃ8.4126.1ʃ11.4a117.1ʃ5.9b126.3ʃ10.5ab DBP/mmHg64.6ʃ9.969.1ʃ8.7a64.4ʃ6.8b69.7ʃ6.0ab HR/（次/min）64.3ʃ6.170.9ʃ10.3a64.4ʃ5.2b70.7ʃ10.4ab 注：与血压正常组比较，a P＜0.05；与治疗前比较，b P＞0.05
note：vs．normal blood pressure group：a P＜0.05；vs．before treatment：a P＞0.05
3讨论
高血压是导致心血管疾病最为重要的危险因素。据研究
报道，在未经治疗的原发性高血压患者，清晨时段SBP平均升高14mmHg（－4 35mmHg），甚至可上升80mmHg。这种清晨醒后血压急剧上升的现象，即短时间内（2 3h内）从相对较低水平迅速上升，甚至达到一日之内最高水平的现象被称为血压晨峰（morning blood pressure surge，MBPS）［3］。流行病学调查和临床研究显示，心、脑血管疾病的发生存在着明显的昼夜节律性变化。心肌梗死、不稳定性心绞痛、心源性猝死、脑卒中极易发生在清晨和上午，与一日中其他时间相比，心脏病发作的危险度高40%，心脏猝死的危险度高29%，脑卒中的危险度高49%［4-7］。荟萃分析表明［
8］，血压晨峰值与心血管事件的预后呈显著、独立相关。已有研究证实，血压晨峰程度加剧与心脑血管疾病高发密切相关，并且独立于24h血压水平。目前有许多研究旨在探讨血压晨峰的形成机制，其可能的机制包括：（1）时间中枢的调控；（2）交感神经系统激活［9］；（3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活［10］；（4）血浆糖皮质激素及其他神经内分泌因素的改变；（5）血液流变学的改变［11］。除此之外，老年原发性高血压患者人群更易出现明显的血压晨峰现象还与下列机制相关：自主神经活性失调、颈动脉压力感受器的敏感性下降、动脉粥样硬化等［12，13］。
本研究选择了133例普通上呼吸道感染患者，其中血压正常者64例，合并原发性高血压者69例，而对所有入选的患者以相同剂量和服药方法给予复方氢溴酸右美沙芬糖浆治疗1周，观察治疗前后晨间血压水平。结果显示，与治疗前血压水平比较，高血压组和血压正常组患者治疗后晨间平均血压水平均无明显升高（P＞0.05）。治疗前及治疗后不同性别患者间血压水平存在差异，男性晨间平均血压水平较女性高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑这种血压水平的性别差异可能与男性合并心血管危险因素较多有关。明显的血压晨峰与心脑血管疾病的发生密切相关，并且独立于24h平均血压，控制血压晨峰程度已成为抗高血压治疗的新目标。目前已有许多有关抗高血压药的研究都旨在探讨如何有效控制血压晨峰，最大程度降低其对靶器官的损害。而关于非抗高血压药对晨峰血压影响的分析研究相对较少。阿司匹林有助于预防血栓形成，可能有助于降低血压晨峰。α1肾上腺素能受体阻断剂，不仅可以控制血压晨峰的程度，还可以减低左心室重量指数、减少尿微量白蛋白［14］。本研究
中所用药物复方氢溴酸右美沙芬糖浆在普通上呼吸道感染的治疗中对血压正常及合并原发性高血压患者晨间血压水平无明显升高作用，无明显增加因血压波动而导致心血管事件发生的风险，考虑是否与该药无激活交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用有关，其具体机制还需进一步、大样本量研究证实。因本研究入选的原发性高血压患者目前正在规律口服常规抗高血压药，且血压水平已控制达标，而复方氢溴酸右美沙芬糖浆是否与患者服用的抗高血压药有协同降压作用，还需进一步研究。由于血压晨峰受到多种因素影响，本研究作为一个小样本量的临床试验，其结果还有待于大样本量的研究进一步证实。参考文献
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