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爱的名言警句非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验
技术指导原则（试行）
一、适用范围
本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供技术建议。本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者。
本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human U，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
本指导原则将基于科学研究进展进一步更新。鉴于NASH治疗药物临床研发中关键要素的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。
二、概述
本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考其他相关指导原则。
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（一）定义
非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Dia，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholic fatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。
（二）流行病学
NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。
（三）治疗药物
治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。
治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。
三、临床试验设计
（一）总体考虑
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药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。根据治疗NASH药物靶点不同，制定临床试验方案。
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1.受试者
心理成熟度测试
NASH诊断：尽管肝组织学检查存在有创性、取样和评价误差等局限性，但仍然是目前NASH诊断的“金标准”。在NASH 药物研发中，肝组织病理学是确证性临床试验中受试者诊断及主要终点的评价指标。NAFLD/NASH的组织学评价系统主要包括 Brunt系统、美国NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN）、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（Fatty Liver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）等。
鼓励探索无创标志物作为早期初步筛选NASH受试者的方法，其中包括ALT等血清生化指标和腹部超声、核磁共振成像等影像学指标。
2.终点指标评价
有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点。
（1）临床结局评价公斤英语
对于NASH无肝硬化的患者，临床终点包括进展至肝硬化、出现失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。
对于NASH肝硬化代偿期的患者，临床终点包括出现失代偿事件、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。
（2）肝组织病理学评价
肝组织病理学评价指标包括脂肪性肝炎、纤维化的改善。纪检部工作计划
组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本SOP（Standard Operation Procedure）。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名及以上肝脏病理专家进行双盲读片。肝组织病理学样本SOP可参考相关指导原则，如：《肝纤维化诊断及治疗共识》等。
（3）影像学评价
磁共振质子密度脂肪分数（Magnetic Resonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF）可定量评价肝脏脂肪含量。在培训和良好质控的前提下，可以用MRI-PDFF改变的绝对值或者相对百分比评价以肝脂肪变为治疗靶点的药物。
磁共振弹性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）和瞬时弹性成像（Transient Elastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。其中TE同时联合检测控制衰减参数（Controlled Attenuation Parameter，CAP）可以协助评价肝脂肪变。但是由于受到肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响，在诊断NASH纤维化程度和判断治疗前后疗效方面，仍不能替代组织病理学评价。
（4）血清学评价
无创指标中，与评价糖脂代谢相关的有体重、体质量指数（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。与肝脏炎症/损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有Fibro Test、ELF（Enhanced Liver Fibrosis）、NAFLD纤维化评分（NAFLD Fibrosis Score，NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数 （AST/PLT Ratio Index，APRI）等。
（5）其他
用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型（Model for End-stage Liver Dia，MELD）评分的变化。久雨
3.方法学考虑
既接受传统的临床研发设计，也接受新颖设计，如：适应性设计等，但应在方案中事先说明。如采用新颖设计，建议与药品监督管理部门事先沟通。
