２０１９年㊀５月整合营销策划
第３９卷㊀第５期融资租赁行业
基础医学与临床
Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
Ｍａｙ２０１９
Ｖｏｌ.３９㊀Ｎｏ.５
收稿日期:２０１８￣１１￣０５㊀㊀修回日期:２０１９￣０１￣２８
∗
通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｔｏｎｇａｎｌｉ＠ｈｏｔｍａｉｌ.ｃｏｍ
文章编号:１００１￣６３２５(２０１９)０５￣０７５５￣０４
短篇综述㊀
钙信号在醛固酮合成中的作用及其调控机制
王㊀芬ꎬ童安莉∗ꎬ李玉秀
(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室ꎬ北京１００７３０)
摘要：血管紧张素Ⅱ㊁促肾上腺皮质激素和钾是刺激醛固酮分泌的重要生理因素ꎬ这３种物质均可激活肾上腺皮质细胞膜
上电压门控Ｃａ２＋通道ꎬ引起Ｃａ２＋内流ꎬ是生理性刺激醛固酮分泌的共同途径ꎮ在醛固酮瘤中ꎬＡＴＰ１Ａ１㊁ＡＴＰ２Ｂ３㊁ＣＡＣＮＡ１Ｄ和ＫＣＮＪ５突变均会导致细胞内Ｃａ２＋增加ꎮ细胞内钙信号将通过Ｃａ２＋￣ＣａＭ￣ＣａＭＫ途径促进醛固酮合成ꎮ
关键词：钙信号ꎻ醛固酮合成ꎻ醛固酮瘤
中图分类号:Ｒ５８６ ９㊀㊀文献标志码:Ａ
Ｒｏｌｅｏｆｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅａｎｄｉｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ＷＡＮＧＦｅｎꎬＴＯＮＧＡｎ￣ｌｉ∗ꎬＬＩＹｕ￣ｘｉｕ
(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＮａｔｉｏｎａｌＨｅａｌｔｈＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＨｏｓｐｉｔａｌꎬ
ＣＡＭＳ＆ＰＵＭＣꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００７３０ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡꎬａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｃｈｏｒｍｏｎｅａｎｄｐｏｔａｓｓｉｕｍａｒｅｔｈｅｍａｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｉｍｕｌｕｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎ.Ａｌｌｏｆｔｈｅｔｈｒｅｅｋｉｎｄｓｏｆｓｔｉｍｕｌｕｓｃｏｕｌｄａｃｔｉｖａｔｅｖｏｌｔａｇｅ￣ｇａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｉｎａｄｒｅｎａｌｃｏｒｔｉｃａｌｃｅｌｌｓ.Ｃａｌｃｉｕｍｉｎｆｌｕｘｔｈｒｏｕｇｈｖｏｌｔａｇｅ￣ｇａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｉｓｔｈｅｃｏｍｍｏｎｐａｔｈｉｎｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ
ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ.ＣａｌｃｉｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｉｎＡＴＰ１Ａ１ꎬＡＴＰ２Ｂ３ꎬＣＡＣＮＡ１ＤａｎｄＫＣＮＪ５ｍｕｔａｔｅｄａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇａｄｅｎｏｍａｓａｒｅａｌｓｏｅｌｅｖａｔｅｄ.Ｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｍａｙｐｒｏ
ｍｏｔｅａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎｔｈｏｕｇｈＣａ２＋￣ＣａＭ￣ＣａＭＫｐａｔｈｗａｙ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｉｎｇꎻｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅꎻａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇａｄｅｎｏｍａ㊀㊀原发性醛固酮增多症(ｐｒｉｍａｒｙｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎ￣ｉｓｍꎬ简称原醛)是一种由肾上腺皮质分泌醛固酮增多㊁以高血压伴或不伴低钾血症为特点的疾病ꎬ是最
常的继发性高血压[１]ꎮ特发性醛固酮增多症(ｉｄｉｏ￣ｐａｔｈｉｃｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍꎬＩＨＡ)和醛固酮瘤(ａｌｄｏｓｔｅ￣ｒｏｎｅ￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇａｄｅｎｏｍａꎬＡＰＡ)为其最常见的亚型ꎬ较少见的亚型包括原发性肾上腺皮质增生㊁家族性醛固酮增多症(ｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍꎬ简称家族性原醛)㊁分泌醛固酮的肾上腺皮质癌和异位醛固酮分泌瘤[２]ꎮ与原发性高血压患者比较ꎬ原醛患者的心血管并发症更显著㊁病死率更高㊁尿白蛋白排泄
广州的特色美食率增加和新发糖尿病增加[３￣５]ꎬ手术治疗或盐皮质激素受体拮抗剂能降低原醛患者的心血管风险㊁尿白蛋白排泄和新发糖尿病风险[５]ꎮ
在生理或是在原醛病理状态下ꎬ胞内钙信号对
醛固酮合成均非常重要ꎮ在生理情况下ꎬ醛固酮的合成主要受促肾上腺皮质激素(ａｄｒｅｎｏｃｏｒ
ｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉ￣ｃｈｏｒｍｏｎｅꎬＡＣＴＨ)㊁血管紧张素Ⅱ(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡꎬＡＴⅡ)和血钾调节ꎮ这３种因素在调节醛固酮分泌的过程中ꎬ均有钙信号参与ꎮ病理情况下ꎬ在原醛腺瘤的发病机制中ꎬ钙信号的激活是刺激醛固酮合成分泌的关键环节ꎮ
基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９ ３９(５)
１㊀钙信号在生理性醛固酮分泌过程中的作用大学生计算机基础
韦贤妃㊀㊀醛固酮由肾上腺球状带细胞分泌ꎮ球状带细胞以胆固醇为底物ꎬ经过一系列酶的催化ꎬ最终在醛固酮合成酶(ａｌｓｏｔｅｒｏｎｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＣＹＰ１１Ｂ２)催化下合成醛固酮ꎮ影响球状带细胞分泌醛固酮的主要因素包括ＡＣＴＨ㊁ＡＴⅡ和血钾ꎮＡＴⅡ与血管紧张素Ⅱ１型受体(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ１ꎬＡＴ１Ｒ)结合后ꎬ通过多条信号通路刺激醛固酮的合成ꎬ包括:１)激活磷脂酶Ｃ(ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＣꎬＰＬＣ)ꎬＰＬＣ水解磷脂酰肌醇二磷酸(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ４ꎬ５￣ｂｉｓｐｈｏｓ￣ｐｈａｔｅꎬＰＩＰ２)成三磷酸肌醇(ｉｎｏｓｉｔｏｌ１ꎬ４ꎬ５￣ｔｒｉｐｈｏｓ￣ｐｈａｔｅꎬＩＰ３)和二酰甘油ꎬＩＰ３与内质网上的ＩＰ３受体结合后使内质网钙池释放钙离子(Ｃａ２＋)ꎬ导致细胞内Ｃａ２＋浓度增加ꎬ引起钙调素(ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎꎬＣａＭ)构象和活性的变化ꎬ进一步激活含ＣａＭ结合位点的靶蛋白 Ｃａ２＋/ＣａＭ依赖性蛋白激酶(Ｃａ２＋/ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅ
ｉｎｋｉｎａｓｅꎬＣａＭＫ)ꎬ磷酸化下游底物ꎬ最后使醛固酮合成增加ꎻ另外ꎬ二酰甘油激活蛋白激酶(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣꎬＰＫＣ)ꎬＰＫＣ再激活磷脂酶Ｄ(ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＤꎬＰＬＤ)ꎬ促进醛固酮合成ꎻ２)改变细胞膜电位ꎮ阻断Ｋ＋外漏以及Ｎａ＋/Ｋ＋ＡＴＰ酶ꎬ导致细胞膜去极化ꎬ激活电压门控Ｃａ２＋通道ꎬ引起Ｃａ２＋内流ꎮ血钾对醛固酮分泌的调控途径如下：细胞外高钾能使细胞膜去极化ꎬ激活细胞膜上电压门控Ｃａ２＋通道ꎬ导致细胞外Ｃａ２＋内流ꎬ促进醛固酮合成ꎮＡＣＴＨ刺激醛固酮合成通路如下:ＡＣＴＨ与受体结合后激活蛋白激酶Ａ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡꎬＰＫＡ)ꎬＰＫＡ刺激电压门控Ｃａ２＋通道开放ꎬ导致细胞外Ｃａ２＋内流ꎬ促进醛固酮合成ꎮ由此可见ꎬ虽然上述不同的生理性刺激醛固酮的物质所激活的细胞内信号通路有差异ꎬ但激活电压门控的Ｃａ２＋通道ꎬ引起Ｃａ２＋内流是共同的途径ꎮ因此ꎬ钙信号在醛固酮合成调控中起至关重要的作用[６￣７]ꎮ
２㊀钙信号在病理性醛固酮分泌过程中的作用
㊀㊀病理情况下ꎬ细胞内钙信号激活也是原醛的重要发病机制ꎮ随着２０１１发现第一个醛固酮瘤的致病基因ＫＣＮＪ５以来ꎬ陆续又有４个致病基因发现ꎮ分别是醛固酮瘤的体系致病基因ＡＴＰ１Ａ１㊁ＡＴＰ２Ｂ３和ＣＡＣＮＡ１Ｄꎻ家族性原醛的胚系致病基因ＫＣＮＪ５㊁ＣＡＣＮＡ１Ｄ和ＣＡＣＮＡ１Ｈ[８￣９]ꎮ
ＫＣＮＪ５编码Ｇ蛋白偶联的内向整流Ｋ＋通道４(Ｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｗａｒｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌ４ꎬＧＩＲＫ４)ꎮ静息状态下ꎬＧＩＲＫ４处于开放状态ꎬＫ＋外流ꎬ维持膜电位处于超极化的状态ꎻ当ＫＣＮＪ５发生突变后ꎬＧＩＲＫ４对Ｋ＋的选择性丧失ꎬ对Ｎａ＋通透性增强ꎬＮａ＋内流导致膜去极化ꎬ激活细胞膜上电压门控Ｃａ２＋通道ꎬ导致细胞外Ｃａ２＋内流ꎬ从而激活钙信号ꎬ刺激醛固酮合成[１０￣１１]ꎮ在ＨＡＣ１５细胞中转染突变型ＫＣＮＪ５较转染野生型ＫＣＮＪ５相比ꎬ醛固酮分泌明显增加[１２]ꎮ
ＡＴＰ１Ａ１编码细胞膜上Ｎａ＋/Ｋ＋ＡＴＰ酶的ａ１亚单位ꎮＮａ＋/Ｋ＋ＡＴＰ酶在肾上腺球状带中高表达ꎮ该酶每水解１个ＡＴＰ分子可使３个Ｎａ＋排出细胞外和２个Ｋ＋进入细胞内ꎬ使细胞膜超极化ꎮＡＴＰ１Ａ１突变后ＡＴＰ酶活性下降ꎬ减少与Ｎａ＋和Ｋ＋的结合ꎬＫ＋内流减少㊁Ｎａ＋内流增加㊁细胞膜去极化㊁电压门控Ｃａ２＋通道开放㊁Ｃａ２＋内流增加和醛固酮产生增加[１０ꎬ１３]ꎮ
ＡＴＰ２Ｂ３编码细胞膜钙泵(Ｃａ２＋￣ＡＴＰａｓｅꎬｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅｃａｌｃｉｕｍｔｒａｎｓｐｏｒｔＡＴＰａｓｅ３ꎬＰＭＣＡ３)ꎬ参与细胞内Ｃａ２＋的清除ꎬ有利于维持细胞内钙稳态ꎮＡＴＰ２Ｂ３突变后能影响其编码的钙泵与Ｃａ２＋的结合ꎬ造成细胞内Ｃａ２＋清除下降ꎬ胞内Ｃａ２＋水平增高ꎬ使醛固酮产生增加[１４]ꎮ
ＣＡＣＮＡ１Ｄ编码细胞膜上Ｌ型电压门控Ｃａ２＋通道的α１亚单位ꎬ即Ｃａｖ１ ３ꎮ突变后Ｌ型电压门控Ｃａ２＋通道开放ꎬＣａ２＋内流增加ꎬ醛固酮合成增加[１５]ꎮＣＡＣＮＡ１Ｈ编码细胞膜上Ｔ型电压门控Ｃａ２＋通道的α１Ｈ亚单位ꎬ即Ｃａｖ３ ２ꎮ突变后Ｔ型电压门控Ｃａ２＋通道开放ꎬＣａ２＋内流增加ꎬ醛固酮合成增加[１６]ꎮ可见ꎬ在ＫＣＮＪ５与ＡＴＰ１Ａ１突变的情况下ꎬ细胞膜电位去极化ꎬ开放细胞膜上电压依赖性Ｃａ２＋通道ꎬＣａ２＋内流激活下游信号通路ꎬ刺激醛固酮合成ꎮ在ＡＴＰ２Ｂ３㊁ＣＡＣＮＡ１Ｄ和ＣＡＣＮＡ１Ｈ突变的情况下ꎬ细胞内Ｃａ２＋浓度升高ꎬ激活下游信号通路ꎬ刺激醛固酮合成ꎮ钙信号的激活也是这些基因突变导致的原醛合成醛固酮的重要途径ꎮ
文庆鲤６５７
王芬㊀钙信号在醛固酮合成中的作用及其调控机制
３㊀钙信号促进醛固酮的合成
细胞内钙信号主要通过Ｃａ２＋￣ＣａＭ￣ＣａＭＫ途径发挥作用ꎮＡＰＡ中ꎬＣａＭ以ＣａＭ２表达为主ꎬＣａＭＫ亚型中以ＣａＭＫＩ㊁ＣａＭＫⅣ表达为主ꎮ用ＣａＭＫ的抑制剂或ＣａＭ的抑制剂ꎬ均能显著降低高钾及ＡＴⅡ刺激的Ｈ２９５Ｒ细胞的ＣＹＰ１１Ｂ２ｍＲＮＡ的表达[１７]ꎮ
Ｃａ２＋￣ＣａＭ￣ＣａＭＫ可以通过以下几个途径刺激醛固酮的合成:１)增加胆固醇酯水解酶的活性ꎬ使胆固醇去酯化并释放入胞质ꎻ并促进胆固醇至线粒体外膜的转运ꎻ２)增加线粒体氧化代谢及醛固酮合成酶(ＣＹＰ１１Ｂ２)活性所需的辅酶因子的生成ꎻ３)ＣａＭＫ可激活多种转录因子ꎬ如孤儿核受体相关因子１(ＮＵＲＲ１)㊁神经生长因子诱导克隆Ｂ(ＮＧＦＩＢ)和转录激活因子１(ＳＦ１)ꎬ促进活化转录因子(ＡＴＦ)和环腺苷酸反应元件结合蛋白(ＣＲＥＢ)的磷酸化ꎮＮＵＲＲ１和ＮＧＦＩＢ结合ＮＧＦＩＢ反应元件(ＮＢＲＥ￣１)和Ａｄ５元件ꎬ并使之活化ꎮＡＴＦ和ＣＲＥＢ结合ＣＹＰ１１Ｂ２环腺苷酸反应元件即Ａｄ１/ＣＲＥꎮ这些顺式反应元件如ＮＢＲＥ￣１㊁Ａｄ５和Ａｄ１/ＣＲＥ的激活均促进醛固酮的合成[１８]ꎮ
４㊀细胞内钙信号的调控
细胞外Ｃａ２＋浓度约１ｍｍｏｌ/Ｌꎬ内质网的Ｃａ２＋浓度约１００μｍｏｌ/Ｌꎬ而细胞内Ｃａ２＋浓度约１００ｎｍｏｌ/Ｌꎬ线粒体和细胞核内Ｃａ２＋浓度与胞质相当ꎮ维持细胞内极低的Ｃａ２＋浓度ꎬ需要一套精细的机制来调控细胞内钙离子浓度的升高和降低ꎮ通常情况下ꎬ调节细胞内Ｃａ２＋浓度升高的途径有:１)细胞外Ｃａ２＋内流ꎬ即细胞外Ｃａ２＋通过开放的电压依赖性钙通道进入细胞内ꎻ２)胞内钙库(ｃａｌｃｉｕｍｐｏｏｌ)的调节ꎬ在不同的细胞调控机制不完全一致ꎮ如内质网钙库释放的机制有两种：在心肌细胞中为钙触发钙释放ꎬ胞质内Ｃａ２＋浓度升高后ꎬ结合内质网上理阿诺碱受体(ｒｙａｎｏｄｉｎｅꎬＲｙＲ)２的Ｃａ２＋结合位点ꎬ促进内质网释放钙ꎬ形成正反馈ꎮ另一种
是三磷酸肌醇(ｉｎｏｓｉｔｏｌ１ꎬ４ꎬ５￣ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＩＰ３)受体系统介导ꎮ如在肾上腺皮质细胞中ꎬＡＴⅡ促进细胞内磷脂酶Ｃ(ｐｈｏｓｐｈｏ￣ｌｉｐａｓｅＣꎬＰＬＣ)活化产生ＩＰ３ꎬＩＰ３与内质网上的ＩＰ３受体结合后引起内质网钙池内Ｃａ２＋释放到细胞质ꎮ调节胞内Ｃａ２＋降低的途径有：细胞膜钙泵(Ｃａ２＋￣ＡＴＰ酶ꎬＰＭＣＡ)和Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换蛋白(Ｎａ＋/Ｃａ２＋ｅｘ￣ｃｈａｎｇｅｒꎬＮＣＸ)将Ｃａ２＋排出细胞ꎻ内质网钙泵(Ｃａ２＋￣ＡＴＰ酶ꎬｓａｒｃｏ/ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍＣａ２＋￣ＡＴＰ酶ꎬＳＥＲＣＡ)将胞质内的Ｃａ２＋泵入内质网ꎻ线粒体单向转运体(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｃａｌｃｉｕｍｕｎｉｐｏｒｔｅｒꎬＭＣＵ)将Ｃａ２＋运送到线粒体[１９￣２０]ꎮ
在肾上腺皮质细胞中ꎬＬ型钙通道和Ｔ型钙通道是细胞外Ｃａ２＋流入细胞内的重要通道ꎮ家族性原醛ＩＶ和Ｖ型是由于编码Ｔ型钙通道(ＣＡＣＮＡ１Ｈ)和Ｌ型钙通道(ＣＡＣＮＡ１Ｄ)基因突变ꎬ导致细胞内Ｃａ２＋增加ꎮ既往研究发现用Ｌ型钙通道阻滞剂能阻断Ｃａ２＋内流ꎬ减少醛固酮合成[２１]ꎮ在降低细胞内Ｃａ２＋的途径中ꎬＳＥＲＣＡ㊁ＰＭＣＡ㊁ＮＣＸ和ＭＣＵ均发挥了重要的作用ꎮＳＥＲＣＡ有３种亚型ꎮＡＰＡ与附近的正常肾上腺球状带相比ꎬ有更高的ＳＥＲＣＡ３表达[２２]ꎬ但ＳＥＲＣＡ３的功能并不清楚ꎮＰＭＣＡ有４个亚型ꎬ有报道人肾上腺组织以ＰＭＣＡ４表达为主[２３]ꎮ
５㊀问题与展望
人体内钙信号调控机制复杂ꎬ不同组织钙信号的调节有差异ꎬ不同细胞内Ｃａ２＋￣ＣａＭ￣ＣａＭＫ途径也有差异ꎮ目前并不清楚是Ｔ型钙通道还是Ｌ型钙通道对醛固酮的分泌占主要的作用ꎬ也不清楚细胞内Ｃａ２＋浓度有哪些亚型的酶调控ꎬＣａＭＫ激活与醛固酮分泌之间的信号通路也不是十分清楚ꎬ钙信号激活后是否还有其他的信号通路参与醛固酮的合成也有待进一步探索ꎮ但是细胞内Ｃａ２＋浓度的升高在醛固酮合成过程中有重要作用ꎮ抑制细胞内Ｃａ２＋的浓度能抑制醛固酮的合成[２４￣２５]ꎬ提示抑制细胞内钙信号有望成为原醛的重要治疗手段之一ꎮ
参考文献:
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７５７
基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９ ３９(５)
ｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ:ｃａｓｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬ
ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ａｎｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｏｃｉｅｔｙｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ１０１:
１８８９￣１９１６.
[３]ＨｕｎｄｅｍｅｒＧＬꎬＣｕｒｈａｎＧＣꎬＹｏｚａｍｐＮꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉｏ￣
ｍｅｔａｂｏｌｉｃｏｕｔｃｏｍｅｓａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｍｅｄｉｃａｌｌｙｔｒｅａｔｅｄｐｒｉ￣
ｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ:ａｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ[Ｊ].
ＬａｎｃｅｔＤｉａｂｅｔｅｓＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１８ꎬ６:５１￣５９. [４]ＳｅｃｈｉＬＡꎬＮｏｖｅｌｌｏＭꎬＬａｐｅｎｎａＲꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｒｅｎａｌ
ｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ[Ｊ].ＪＡ￣
ＭＡꎬ２００６ꎬ２９５:２６３８￣２６４５.剃胡子
[５]ＷｕＶＣꎬＣｈｕｅｈＳＪꎬＣｈｅｎＬꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｋｏｆｎｅｗ￣ｏｎｓｅｔｄｉａ￣
ｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｉｎｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ:ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ
ｓｔｕｄｙｏｖｅｒ５ｙｅａｒｓ[Ｊ].ＪＨｙｐｅｒｔｅｎｓꎬ２０１７ꎬ３５:
１６９８￣１７０８.
[６]ＥｌＧＮꎬＢｏｕｒｄｅａｕＩꎬＬａｃｒｏｉｘＡ.ＲｏｌｅｏｆＡＣＴＨａｎｄｏｔｈｅｒ
ｈｏｒｍｏｎｅｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎ
ｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ(Ｌａｕｓａｎｎｅ)ꎬ
２０１６ꎬ７:７２.
[７]ＢｏｌｌａｇＷＢ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｅｃｒｅ￣
ｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｏｍｐｒＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１４ꎬ４:１０１７￣１０５５. [８]ＡｚｉｚａｎＥＡꎬＢｒｏｗｎＭＪ.Ｎｏｖｅｌｇｅｎｅｔｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆａｄ￣
ｒｅｎａｌａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉ￣
ａｂｅｔｅｓＯｂｅｓꎬ２０１６ꎬ２３:２０９￣２１７.
[９]ＫｉｔａｍｏｔｏＴꎬＳｕｅｍａｔｓｕＳꎬＹａｍａｚａｋｉＹꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ
ｓｔｅｒｏｉｄｏｇｅｎｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ￣ｐｒｏｄｕｃｉｎｇａｄｅ￣
水浒传招安ｎｏｍａｓｗｉｔｈＡＴＰａｓｅｏｒＣＡＣＮＡ１Ｄｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｊ
ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ１０１:４９４￣５０３. [１０]ＢａｎｄｕｌｉｋＳ.Ｏｆｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｐｕｍｐｓ:ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｗａｙｓｔｏｂｏｏｓｔｔｈｅａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ(Ｏｘｆ)ꎬ２０１７ꎬ
２２０:３３２￣３６０.
[１１]ＭｕｒａｋａｍｉＭꎬＹｏｓｈｉｍｏｔｏＴꎬＮａｋａｂａｙａｓｈｉＫꎬｅｔａｌ.Ｍｏ￣ｌｅｃｕｌａｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅＫＣＮＪ５ｍｕｔａｔｅｄａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ￣
ｐｒｏｄｕｃｉｎｇａｄｅｎｏｍａｓ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ
２４:５３１￣５４１.
[１２]ＫｕｐｐｕｓａｍｙＭꎬＣａｒｏｃｃｉａＢꎬＳｔｉｎｄｌＪꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌＫＣ￣ＮＪ５￣ｉｎｓＴ１４９ｓｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｃｌｏｓｅｔｏꎬｂｕｔｏｕｔｓｉｄｅꎬｔｈｅ
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２０１４ꎬ９９:Ｅ１７６５￣１７７３.
[１３]ＡｚｉｚａｎＥＡꎬＰｏｕｌｓｅｎＨꎬＴｕｌｕｃＰꎬｅｔａｌ.ＳｏｍａｔｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＡＴＰ１Ａ１ａｎｄＣＡＣＮＡ１Ｄｕｎｄｅｒｌｉｅａｃｏｍｍｏｎｓｕｂｔｙｐｅｏｆ
ａｄｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ[Ｊ].ＮａｔＧｅｎｅｔꎬ２０１３ꎬ４５:
１０５５￣１０６０.[１４]ＴａｕｂｅｒＰꎬＡｉｃｈｉｎｇｅｒＢꎬＣｈｒｉｓｔＣꎬｅｔａｌ.Ｃｅｌｌｕｌａｒｐａｔｈｏ￣ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆａｎａｄｒｅｎａｌａｄｅｎｏｍａ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｕｔａｎｔｏｆｔｈｅ
ｐｌａｓｍａｍｅｍｂｒａｎｅＣａ(２＋)￣ＡＴＰａｓｅＡＴＰ２Ｂ３[Ｊ].Ｅｎｄｏ￣
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ１５７:２４８９￣２４９９.
[１５]Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ￣ＲｏｓａＦＬꎬＢｏｕｌｋｒｏｕｎＳꎬＺｅｎｎａｒｏＭＣ.Ｓｏｍａｔｉｃａｎｄｉｎｈｅｒｉｔｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ[Ｊ].Ｊ
ＭｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１７ꎬ５９:Ｒ４７￣Ｒ６３.
[１６]ＤａｎｉｉｌＧꎬＦｅｒｎａｎｄｅｓ￣ＲｏｓａＦＬꎬＣｈｅｍｉｎＪꎬｅｔａｌ.
ＣＡＣＮＡ１Ｈｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｏｒｍｓｏｆ
ｐｒｉｍａｒｙａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１６ꎬ１３:
２２５￣２３６.
[１７]ＣｏｎｄｏｎＪＣꎬＰｅｚｚｉＶꎬＤｒｕｍｍｏｎｄＢＭꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅＩｒｅｇｕｌａｔｅｓａｄｒｅｎａｌｃｅｌｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｌ￣
ｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬ２００２ꎬ１４３:
３６５１￣３６５７.
[１８]ＳｕｚｕｋｉＤꎬＳａｉｔｏ￣ＨａｋｏｄａＡꎬＩｔｏＲꎬｅｔａｌ.ＳｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＲＸＲａｇｏｎｉｓｔＰＡ０２４ｏｎａｄｒｅｎａｌＣＹＰ１１Ｂ２ｅｘ￣
ｐｒｅｓｓｉｏｎꎬａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ[Ｊ].
ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２:ｅ０１８１０５５.ｄｏｉ:１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.
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