案例分享基因检测辅助诊断罕见病——遗传性痉挛性截瘫
临床信息：患者，男性，67岁；身腓骨肌萎缩症？患者母亲两个弟弟都有走路不稳、剪刀脚病史。
检测内容：医学外显子测序。
采用高通量测序技术对4503个常见遗传疾病相关基因进行全外显子区域测序，检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。
检出1个匹配受检者临床表型的疑似致病的基因变异：SPAST基因c.A1216G:p.I406V杂合变
异。
变异基因解读：
注：“.”：无注释；蛋白预测：Revel评分>0.5提示可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS。
OMIM表型简介：
主要临床表现：
眼球震颤（罕见）；尿急，尿失禁，括约肌障碍；下背痛；下肢痉挛，下肢无力，痉挛性步态，反射亢进，锥体征，外侧皮质脊髓束退化，认知减退，记忆障碍，语言表达缺陷，精神发育迟滞（罕见），痴呆（罕见），桥小脑角蛛网膜囊肿（1例报道）；下肢振动感减少；激动，攻击，冷漠，抑郁；其他：发病年龄可变（婴儿期至63岁），发病隐匿，进展性疾病，表型高度可变，遗传早现，遗传异质性。
GeneReviews: /books/NBK1160/。
男烫发西游记第十九回
变异位点一代验证怎么做米酒
先证者：
结果显示该位点为杂合变异（SPAST:NM_014946:exon9:c.A1216G:p.I406V）
遗传咨询建议
1. 疾病外显率与年龄、性别有关，建议结合实际情况随诊受检者及母亲、两个舅舅的临床表型，以进一步明确检出变异临床意义。
2. 受检者检出变异有50％概率遗传给子代，结合随诊行遗传咨询。
3. 建议结合实际情况，考虑对受检者相关亲属进行该变异位点一代验证，以评估患病风险
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一、遗传性痉挛性截瘫
遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。单纯型HSP神经系统受累较为集中，以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫
痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP的致病基因超过70种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。
遗传性痉挛性截瘫主要类型与相应致病基因：
疾病 | 致病基因 |
AD-HSP | ATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A1、KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1 |
AR-HSP | CYP7B1、SPG7、SPG11、ZFYVE26、ERLIN2、SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、KIF1A、FA2H、PNPLA6、C19orf12、GJC2、NT5C2、GBA2、AP4B1、AP5Z1、TECPR2、AP4M1、AP4E1、AP4S1、VPS37A、DDHD2、C12orf65、CYP2U1、TFG、ARL6IP1、ERLIN1、AMPD2、ENTPD1、IBA57、MAG、CAPN1、FARS2、ALDH3A2、ALS2、KIF1C、MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACS |
X连锁HSP | L1CAM、PLP1、SLC16A2 |
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复杂型HSP异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型HSP是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型HSP4型（或SPG4）为代表，介绍相关诊疗常规。
二、病因和流行病学
1. 遗传性痉挛性截瘫4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。HSP4是最常见的常染色体显性HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。
2. HSP总体患病率约在2/100 000～6/100000。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型AD-HSP患病率为1.27/100000。
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三、临床表现
HSP4型通常在青年早期（但1岁至76岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、病理征阳性）。双上
肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会有下肢近端力弱表现。约50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低（一般不会消失），另约1/3的患者有排尿障碍。
随着年龄增长，疾病逐渐进展，约20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。
四、辅助检查
辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4型辅助检查如下：
1. 头MRI
HSP4头MRI可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略变薄、小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头MRI检查更多是为了除外其他引起痉挛性截瘫的脑部疾患。
2. 脊髓MRI
HSP4型脊髓MRI一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变细。脊髓MRI更多是为了除外
其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈髓交界处）、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。
3. 诱发电位检查
双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。
王献之的故事4. 肌电图和神经传导速度
HSP4型的肌电图和神经传导速度一般正常，主要用于与复杂型HSP的检查及与其他疾病相鉴别。
5. 基因检测
HSP4型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。HSP4型致病突变约80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变，一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，
可通过包含所有HSP基因的panel一次性检测，提高检出率。SPAST基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩增技术（MLPA）或定量PCR等方法进行检测。
五、诊断
青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性截瘫。其中HSP4型为最常见类型。基因检测发现SPAST基因致病性缺陷可确诊。
六、鉴别诊断
赵云怎么获得HSP4型的鉴别诊断分为两个层面。首先需与其他造成双下肢截瘫的疾病相鉴别，包括获得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需与遗传性痉挛性截瘫的其他亚型相鉴别。
