D O I： 10.13822/j k i.hxsj.2021007938化学试剂，2021，43( 5)，705 ~709
分子内还原H eck反应合成7-溴-1-茚满酮
牟艽兴，滕大为*
(青岛科技大学化工学院，山东青岛266042)
摘要：研究f标题化合物的合成新方法，即以邻溴苯甲酸为原料，经取代反应、氧化还原反应格氏反应以及分子内还原H e c k反应合成了目标化合物。探讨了分子内还原H e c k反应中反应溶剂反应温度反应时间及催化剂种类等条件对产
率的影响。最终确定了以四氢呋喃为溶剂、PcJ(dPpf)Cl2为催化剂、60 X：反应6 h的最佳反应条件，产率可达83%。
关键词：7-漠-1-郎满酬；2-漠-6-碗-苯甲酸；氧化反应；分子内还原Heck反应
中图分类号：0625.29 文献标识码：A 文章编号：0258-3283( 2021) 05-0705-05
Synthesis of 7-Bromo-l-indanone via an Intramolecular Reductive Heck Reaction M U P e n g-x i n g ,
包子馅做法大全T E N G D a-w e i9(C o l l e g e of Chemistry Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042, China) , Huaxue Shiji,2021 ,43( 5), 705 ~ 709
A b s tr a c t： A new synthetic method of the title compound was studied.The target product was synthesized from 2-bromobenzoic acid by substitution reaction, oxidation-reduction reaction, Grignard reaction and intramolecular reductive Heck reaction.The effects of reaction solvents, temperature, reaction time and kinds of catalysts in intramolecular reductive Heck reaction were investigated.Finally, the optimum reaction conditions were determined with tetrahydrofuran as the solvent, Pd (dppf) Cl2as the catalyst and 60 X：for 6 h,and the yield could reach 83%.
Key words ：7-bromo-l-indanone；2-bromo-6-iodobenzoic acid ； oxidation reaction ； intramolecular reductive Heck reaction
茚酮类化合物广泛存在于天然产物及药物分 子中，具有多种生物活性[15]，如抗肿瘤活性(Euplectin)、抗疟活性。6]、抗骨质疏松活性(Paucifloral) 7•、治疗老年痴呆类药物（Donepezil):8：以及具有抗细菌活性的5,6-二甲氧基-1-茚酮衍 生物，重要的生物活性茚酮化合物如下阁所示。同时，茚酮类结构也是发光材料、功能染料中的重 要结构单元，具有广泛的应用前景w。
抗老年痴呆类R=4-ClPh; 3-OMePh; 3-ClPh; 3-N〇2Ph
抗菌活性
重要的生物活性茚酮化合物
Important biologically indanones
7-溴-1-茚满酮作为茚酮类结构中的一种，用 途广泛，其结构中的五元环往往是合成的重点。目前，构建7-溴-1-茚满酮五元环的方法主要有以下几种：1) 1952年，Fier等[11)1以2-硝基-5-卤代 苯甲醛为原料，经3步反应得到环合底物，然后通 过Friedel-Crafts酰基化得到环合产物，最后通过Sandmeyer反应得到目标化合物（下页图反应路线a);2)2003年，Nguyen等["]以邻卤苯甲酸为原料，通过Friedel-Crafts酰基化和烷基化反应得到目标产物（下页图反应路线b);3) 2006年，Yin 等^：以溴苯与巴豆酰氯为原料，在微波条件下经Friedel-Crafts醜基化和Nazarov环化合成1-弗酮 结构，但产物存在异构体，需要进一步分离（下页 图反应路线c)。目前已报道的方法面临合成步骤长、反应条件苛刻、操作难度大等局限，且通过 傅克反应实现环合副反应较多。因此开发一种高 效的构建茚酮五元环的方法具有重要研究意义。本文以廉价的邻溴苯甲酸为起始原料，经取代反 应、氧化还原、格氏加成反应得到1-( 2-溴-6-碘苯
收稿日期：2020-10-丨5；网络首发日期：202丨-03-10
作者简介：牟芄兴（丨994-)，男，山东烟台人，硕士生，主要研
究方向为精细化学品设计与合成。
通讯作者：滕大为，E-mail :dteng@ .qust.edu.(.11
引用本文：牟艽兴，滕大为.分子内还原H eck反应合成7-
漠-1-萌满酮[J].化学试剂，2021,43(5) :705-709
。
基）-2-丙烯-1-酮，运用还原Heck反应中Br、I的活性差异[13“7]，实现了分子内C—C键的偶联，得 到目标化合物（下图反应路线d)。
o2n交流电英文
C H O [(C H3C H0)]3A1
c h2o h
P C I,
c h2ci
a、b、c、d分别为Fier等、Nguyen等、Y in等、本文的合成路线
茚酮骨架的合成方法
Synthesis of indanone skeleton
1 实验部分
l.i主要仪器与试剂
500 MHz型核磁共振仪（德国布鲁克公司）；ZF-20C型暗箱式紫外分析仪（上海市宝山顾村电 光仪器厂）；TE412-L型电子天平（赛多利斯科学仪器（北京）有限公司）；EYELAN-1100型旋转蒸 发仪（东京理化器械株式会社）；DF-101S型热式 恒温磁力搅拌器（河南巩义英峪予华仪器厂）。(8. 20 mmol)邻溴苯甲酸（1)、40 mL /V，y V-二甲基 甲酰胺，搅拌下缓慢加人4. 16 g( 16.4 mmol)碘、5.28 g(16_ 4 mmol)二乙酸碗苯、91. 9 mg(0.409 mmol)乙酸钯，升温至110 t回流状态反应过夜。TLC监测反应完全，冷却至室温，加入100 mL水，体系加人焦亚硫酸钠至溶液呈现明亮的黄色。加 人100 m L乙酸乙酯，分液。有机相进一步用
3 mol/L盐酸（100 mLx4)洗去iV，/V-二甲基甲酰 胺，有机相用3 mol/L氢氧化钠水溶液（50 mLx 2)调至pH I I，水相用盐酸调至pH 2，乙酸乙酯萃 取（100 mLx3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩 得 1.97 g白色固体，产率 76%[18] ,m.p. 158 ~ 159. 5 T；0'HNMI^DMSO-<i6,500 MHz) ,3:7. 87 (d,l H,7=5.5Hz) ；7.69 (d, 1H,7 = 7.5 Hz)；
7.08 (t, 1H, 7 = 12 Hz)0,3CNMR (CDCl” 125 MHz ) ,S-.172. 1, 142. 5, 137. 1, 134. 2, 130. 2, 124.8,100.4。I I U K B r h i^c n r S l707.55 (C=
0)。ESI-MS，m/2:326.851 8[M+ H]+。
1.2.2 2-溴-6-碘苯甲醇（3)的合成
在干燥的100 m L三口烧瓶中加人1_97 g (6.04 mmol)化合物2和15 mL无水四氢呋喃，通 人氩气保护，冰浴条件下缓慢滴加12 mL(l md/L)硼烷二甲硫醚溶液，滴毕，升温至60 t反应6 h，取样TLC监测反应完全，停止加热，冷却至0 t；状态，向体系中滴加水，产生气泡剧烈，滴毕。乙酸乙酯萃取（50 mLx2)，无水Na2S04干燥，浓缩，柱层析得丨.90 g白色固体，产率93%,m.p. 102.5-103.5 °C^ 'HNMR(DMSO-rf6,500 MHz), 5：7.89( d, 1H,7 = 6.5 Hz) ；7.66( d, 1H,y= 8.5 Hz) ； 6.93 (t, 1H, 7 = 6.0 Hz) ； 4. 74 (s, 2H)0 13CNMR (CDC1,,125 MHz ) ,d：153. 2, 136. 6, 131.2, 130.6, 123.2, 98. 1，55.0。IR (KBr)，cm—':3 363_ 18(—OH)。ESI-MS，m/z:312. 872 4 [M+H]+。
1.2.3 2-溴-6-碘苯甲醛（4)的合成
在干燥的100 m L单口烧瓶中加人1.90 g (6. 07 mmol)化合物3和4.5 m L四氢味喃，加人
薄层层析硅胶板、柱层析用硅胶（200 ~ 300 目，青岛海洋化工厂）；如未经注明，使用的溶剂均为分析纯，且未做进一步纯化和干燥处理。
1.2 实验方法
1.2.1 2-溴-6-碘苯甲酸（2)的合成
在干燥的100 m L单口烧瓶中加人1.6 g 18 m L二甲基亚砜，搅拌下加入2. 00g ( 7. 28 m m〇l)2-碘酰基苯甲酸（I B X)，室温搅拌，过夜。T L C监测反应完全，向反应体系中滴加50m L水，乙酸乙酯萃取（50m L x2)，无水Mg2S04干燥，浓 缩，柱层析得1.81 g淡黄色固体，产率96%,m.p. 78~79t。'H N M R(D M S O-心500M H z )
，5:
10.01(s,l H)；7.94(d,l H,7=7. 9 Hz)；7.64(d, 1H, 7 = 7.9 Hz) ； 7.00 (t,1H, /= 7.9 Hz)0 13CNMR (CDC13,125 MHz ) ,S：189.6, 148.7, 138. 3, 136. 9, 129. 6, 125. 6,99. 6。IR(KBr)，j/，cm_1:l 701.42(C=O)o ESI-MS，爪/z:310. 856 8 [M+ H].。
1.2.4 l-(2-溴-6-碘苯基）-2-丙烯-1-酮（6)的合成
在干燥的丨00 mL三口瓶中加入1.81 g化合 物4与20 mL无水四氢呋喃，通人氩气保护，冰浴 条件下缓慢滴加8 mL(1mol/L)乙烯基溴化镁四 氢呋喃溶液，滴毕，反应1h取样TLC监测，反应 完全。向体系中滴加饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯 萃取（50 mLx2)，浓缩得2.03 g油状物。加人4. 5 m L四氢呋喃、18 m L二甲基亚砜，搅拌下加 人2.00 g IBX氧化剂，室温搅拌，过夜。TLC监测 反应完全，向体系中加人50 m L水，乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)，无水Mg2S04干燥，浓缩，柱层析得 1_ 87 g黄色油状物。'HNMR (DMSO乂，500 MHz) ,5：7.79(d,1H,7 = 7.95 Hz) ；7.57(d, 1H, / = 8.0 Hz) ；6.96 (t, 1H,y= 8.0 Hz) ；6.57 (m, 1H J= 7. 15 Hz) ；6. 18(d,1H,7= 10.6 Hz)；5.98 (d,1H,y = 14.6 Hz)。13CNMR (CDCl”125 MHz), 5：196.3, 144.5, 138.2, 135.4, 134.3, 132.4, 131. 5, 119. 0, 99. 60IR (KBr)，j/,cm’1:.
1 663.50(C=0)。ESI-MS，m/z:336. 87
2 4 [M+
H]+〇
1.2.5 7-溴-1-茚满酮（7)的合成
在干燥的100 mL单口瓶中加人1.87 g(5. 55 mmol)化合物 6、50 mL 四氢呋喃、4.50 g(44. 40 mmol)三乙胺、1.02 g(22. 20 mmol)甲酸、203 mg 10% Pd(dPPf)Cl2，通入氩气保护，升温至60 T，反应6 h，TLC监测反应完全，冷却至室温，饱和食 盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析得 0.97 g 白色固体，产率 83%,m.p.l02~103.5 1。'HNMR(CDC1,, 500 MHz) ,5： 7.53 (d, 1H, 7 = 7. 10 Hz) ;7. 44 〜7.38( m，2H) ;3. 11 (t，2H，_/= 5.75 Hz);2. 75(t，2H，_/=6. 20 H z)。13CNMR (CDC1,,125 MHz ) ,S：203. 7, 157. 8, 134. 9, 134.0, 132.2，125.7，119.4，36.9，25.2。IR (KBr)，r，cm-1: 1701.27 (C=0)o ESI-MS，m/z: 210. 9756[ M+ H]+。2结果与讨论
2.1 氧化反应条件优化
化合物4的合成为苄醇的氧化反应[19]，常用 的氧化剂有二氧化锰、琼斯试剂、莎瑞特试剂及格 林试剂等，但这些试剂大多要现做现用，且制备过 程危险。本实验采用相对安全高效的2-碘酰基 苯甲酸作为氧化剂，对比其他试剂，对氧化反应条 件进行了研究，结果如表I所示。
表1氧化剂种类对化合物4产率的影响T a b.l Effect of oxidant species on yield of compound 4
氧化剂种类产率/%氧化剂种类产率/%
二氧化锰48重铬酸吡啶锱盐84
氯铬酸吡啶锚盐762-碘酰基苯甲酸96由表i可知，采用二氧化锰作为氧化剂时，氧 化能力较弱，反应不完全导致产率偏低。采用氯 铬酸吡啶锱盐、重铬酸吡啶锡盐氧化时，产率有所提高，但试剂制备繁琐，且需现配现用。采用 2-碘酰基苯甲酸试剂作为氧化剂时，产率可达96%。因此将2-碘酰基苯甲酸作为最佳氧化试剂。
2.2 还原型Heck反应条件的优化
还原型Heck反应是不饱和卤代烃与烯烃在Heck反应条件下生成烯烃加成产物的偶联反应，其反应通式如下：
R'-X +
H R4
R2R3
M催化剂
配体.碱，溶剂，加热
R l R*
R2R3关于还原型Heck反应，目前远没有被充分研究[2°]。本文以此为基础，探讨了还原型Heck 反应的条件对合成目标化合物产率的影响。
2.2.1 反应条件的选择
以化合物6为底物在P d类催化剂和还原剂存在的碱性条件下进行分子内还原型H e c k反 应，探讨了此步反应中反应溶剂、反应温度、催化 剂种类和反应时间对反应产率的影响。
由表2可以得出，随着反应温度的升高，产率 明显上升。此后继续升高温度，产率有所下降。其中一个原因为温度过高催化剂与产物反应过度 导致脱溴产物生成，产率下降。反应温度较低时原料转化率低。综合以上因素，最终选定四氢呋喃为溶剂、反应温度60 ^为最佳反应温度，产率 可达83%。
Pd(OAc)2
P d (P P h 3)4
Pd(dppf)C l2
图1催化剂种类及用量对产率的影响
F ig.l Effect of the kinds of catalysts and do on yield
2.2.3 反应时间选择
在确定了最佳溶剂与最佳催化剂后，对该反 应的反应时间进行了考察，结果见图2。研究表 明，反应时间至6 h ，目标化合物产率最高，为
llh
图2
海底两万里手抄报图片反应时间对产率的影响
Fig.2 Effect of reaction time on yield
83%；继续延长反应时间，产率有所下降。研究发 现，时间过长也会导致脱溴产物生成。3
结论
以廉价的邻溴苯甲酸为原料，通过一系列反 应简便高效的得到7-溴-1-茚满酮，在探讨了还原 型Heck 反应中溶剂、温度、催化剂种类及时间等 条件对产率的影响后，利用7-溴-丨-茚满酮结构中
Br 、〖的活性差异，高效的合成了目标化合物。避
免了 Friedel -Crafts 酰基化或烷基化反应中副反应 多、操作复杂等问题。参考文献：
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表 2
溶剂与反应温度对产率的影响
T a b.2
学生家长Effect of the solvents and temperature on yield
序号
溶剂T /X
产率/%
1乙腈50562乙腈
80753/v,yv -二甲基甲酰胺50544/v ，/v -二甲基甲酰胺
80685甲苯50536甲苯80727甲苯110568四氢呋喃40639
四氢呋喃
60
83
2.2.2
催化剂的筛选
Heck 反应的催化循环是围绕P d 中心而开展
的。催化过程中首先是零价钯与卤代烃氧化加 成，钯插人到碳-卤键中而被氧化为P d ( n )，在还 原
剂的存在下，进行还原消除得到P d (0)实现催 化循环。为此考察了催化剂种类及用量对反应产 率的影响，结果如图1所示。由图可知，
Pd (PPh ,)4作为催化剂产率会偏低，其余两种催
化剂对产率都有所提高，最终选用p(l ( dppf ) Cl 2 作为该反应的催化剂，用量为10%。
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